CC BY
42Оригинальные исследования
УДК: 616.517-078:616.341
Коморбидность псориаза и глютеновой энтеропатии
Яссер Халед Абдель Карим Масадех
Gomorbidity of psoriasis and gluten enteropathy
Yasser Khaled Abdel Karim Masadeh
Государственное учреждение «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», кафедра кожных и венерических болезней
Ключевые слова: псориаз, целиакия, антиглиадиновые антитела, антитела к эндомизию
Целиакия - глютен-чувствительная энтеропа-тия (ГЭП), возникает вследствие активации как клеточного, так и гуморального иммун-твета в ответ на присутствие глютенов (про-ламины и глютенины) пшеницы, ржи и ячменя и (редко) овса у генетически предрасположенных лиц[5,6,9];.
Клиническая картина ГЭП многообразна. От явных форм, протекающих с тяжёлым синдромом ма-льабсорбции, до латентных форм, вообще не имеющих гастроэнтерологических проявлений[11,12].
Типичная форма как правило начинается в детском возрасте. Провоцирующим фактором служит введение в питание ребёнка глиадинсодержащих продуктов, или перенесенные инфекционные заболевания (кишечная инфекция, острая респираторная вирусная инфекция) [13].
У взрослых глютеновая энтеропатия протекает чаще всего с атипичными проявлениями. Среди клинических вариантов следует выделять истинную целиакию и синдром целиакии, который может развиться при самых разнообразных заболеваниях кишечника (аномалии развития, инфекции, продолжительный прием антибиотиков и др.).Важно учитывать различия между классическим течением (типичная), субклинической формой (атипичное или моносимптоматическое течение), бессимптом-
ным течением и потенциальной/латентной целиа-кией[13].
Учитывая многообразие клинических форм и проявлений глютеновой энтеропатии, выделяют следующие формы глютеновой энтеропатии[14,15]:
1. Классическая (Classic) - характеризующаяся синдромом мальабсорбции.
2. Атипичная (Atypical) - характеризующаяся экстраинтенстинальными проявлениями (железодефицитная анемия, остеопороз, бесплодие, снижение веса и роста, дерматиты, алопеция и др.).
3. Безмолвная (Silent) - не имеющая клинических проявлений, однако, при проведении гистологического исследования слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у таких больных выявлена атрофия ворсинок.
4. Латентная (Latent) - без клинических проявлений и атрофии ворсинок. В биоптатах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у таких больных определяется повышенное содержание интраэ-пителиальных лимфоцитов.
5. Рефрактерная (Refractory) - с типичной клинической манифестацией, но не поддающаяся
1295006, Россия, Симферополь, Крым, бульвар Ленина 5/7, e-mail [email protected]
лечебному воздействию безглютеновой диеты.
Генетическая предрасположенность ГЭП предполагается в связи с высокой конкордантностью между монозиготными близнецами до 70% и ассоциацией с определенным типом II человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA). HLA-DQ2 выявляется почти у 95% пациентов с целиакией, в то время, как остальные пациенты имеют HLA-DQ8. Экспрессия этих HLA-DQ2 или HLA-DQ8 молекул является необходимым, но не достаточным условием развития заболевания[2,7].
Результаты исследования братьев и сестер (риск рецидива целиакии составляет 10%) и идентичных близнецов подтверждает, что гены HLA являются необходимыми для развития болезни, но не единственными генами, которые необходимы для того, чтобы болезнь могла проявиться. Установлено, что HLA гены определяют примерно 1/3 генетической вариантности заболевания[2,9].
Антитела к глиадину (АГА) в течении длительного времени (с 50-х годов прошлого века) оставались основным методом иммунологической диагностики целиакии. Глиадин не является аутоантигеном, однако иммунная реакция против глиадина запускает каскад иммунных реакций, в результате которого развивается аутоиммунное заболевание и появляются аутоантитела[1,4].
Антиглиадиновые антитела класса ^ чувствительны, но неспецифичны, и их можно рассматривать как показатель, отражающий воспаление в желудочно-кишечном тракте. Антитела класса IgA отмечаются у 30-40% больных с целиакией[3,8].
В отличие от АГА, высоко специфичными являются эндомизиальные антитела (ЭМА), вырабатываемые непосредственно к эндомизию. С ЭМА связана тканевая трансглутаминаза (ТТГ) - аутоантиген, распознаваемый ЭМА. Этот энзим может играть главную роль в патогенезе целиакии путем деами-дирования глиадина, приводящего к выраженному пролиферативному ответу глиадин-специфических Т-клеток, которые вовлекаются в воспаление слизистой и дальнейшей активации В-клеток у пациентов, имеющих НЬА^2 или ^8 [3,28,29,30].
Распространенность псориаза среди дерматологической патологии занимает одно из ведущих мест от 3% до 10-12% и число больных особенно с тяжелыми, трудно поддающимися терапии, приводящими к инвалидизации с каждым годом увеличивается [17,18]. Генетическая предрасположенность к псориазу в настоящее время не вызывает сомнений, однако вопрос о типе наследования продолжает до сих пор оставаться предметом спора ученых. Современной точкой зрения является следующая: псориаз относится к группе сложных или комплексных заболеваний, и наследуемость его является муль-тифакториальной [25; 26]. Для проявления болезни необходимо взаимодействие многих генов как друг с другом, так и с окружающей средой. При семейном анализе и генотипировании больных псориазом стало очевидно, что разные фенотипы болезни име-
ют разные локусы, сцепленные с болезнью [26].
В настоящее время псориаз рассматривается как хроническое мультифакторное заболевание, имеющее аутоиммунный компонент и развивающееся вследствие неадекватной активации клеточного звена иммунитета, вызывающей воспалительный процесс с цитокиновым профилем Т-хелперов 1 типа [27], содержащие гамма-интерферон в цитоплазме, который стимулирует миграцию макрофагов в очаг воспаления [19-24].
Встречаемость целиакии у больных псориазом изучалась единичными исследователями [16,17], однако если учитывать, что целиакия является генетически предрасположенным заболеванием, как и псориаз, вероятность коморбидности этих состояний велика. Влияние глютеновой энтеропатии на тяжесть течения псориаза по изучению данных литературы не проводилось.
В связи с этим целью работы явилось изучение частоты встречаемости ГЭП у больных псориазом и установление ее влияния на степень тяжести течения псориаза.
Материал и методы
Клиническая часть работы выполнена на базе стационара КРУ «Клинический кожно-венероло-гический диспансер», г. Симферополь и учебно-научно-лечебном комплексе «Университетская Клиника». Лабораторные и иммуногистохимические исследования проводились в лаборатории ЦНИЛ ГУ «Крымского государственного медицинского университета имени С.И. Георгиевского» г. Симферополя.
В стандартный протокол клинического обследования пациентов включали углублённое изучение жалоб, анамнеза жизни (наследственность, профессиональные вредности, перенесённые заболевания, вредные привычки) и заболевания, общее состояние и дерматологический статус.
Всем больным был проведен скрининг для выявления глютеновой энтеропатии -определение антиглиадиновых антител (АГА) класса иммуноглобулинов А и G. Исследование концентрации АГА IgA и АГА ^ проводилось в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием тест систем «1ММСО Diagnostis» (США). Положительная реакция для АГА IgA и АГА ^ установлена при уровне выше 40,0 ед/мл.
Также определяли уровень антител к эндомизию (Апй-ЕМА, ЭМА) класса IgA у больных псориазом с положительным титром АГА.
Результаты исследования
Определение уровня антиглиадиновых антител в сыворотке крови проведено 128 пациентам с псориазом, в прогрессирующей стадии с различной степенью тяжести, легкой, средней и тяжелой, с индексом PASI от 3 до 27 баллов. Титр антител АГА IgA
Табл. 1
Анализ уровня антиглиадиновых антител у больных псориазом, ассоциированных с позитивным титром АГА до лечения (М±т).
Группа АГ.А. ^А, АГА ДО, Контроль, (ед/мл)
(ед/мл) (ед/мл) АГА ^ (ед/мл) АГА ДО, (ед/мл)
1 группа 84,75±9,02* 142,05±12,11* 8,23±4,50 11,22±7,32
2 группа 121,12±17,14*/** 167,21±16,15*/**
Табл. 2
Концентрация ЭМА 1дА у больных с псориазом, ассоциированных с позитивным титром АГА в зависимости от тяжести псориаза (п,%).
Степень тяжести течения псориаза 1:20-1:40 1:80 1:160 1:320
п % п % п % п %
Средняя степень тяжести (п=14) 14 38,9 0 0 0 0 0 0
Тяжелая степень тяжести (п=22) 0 0 8 22,2 7 19,4 7 19,4
и АГА ^ в пределах референтных значений от 0 до 40 ед/мл отмечался у 92 больных. У 36 больных (28,1%) уровень концентрации АГА ^А и АГА ^ в сыворотке крови больных псориазом определялся в пределах от 41 до 187 ед/мл - АГА ^А и от 52 до 235 ед/мл - АГА Учитывая клиническую характеристику были выделены больные по степени тяжести псориаза с повышенным титром АГА. В группе больных со средней тяжестью заболевания (п=14) уровень АГА IgA отмечался в пределах от 41 до 103, что составило в среднем 84,75±9,02 ед/мл. Уровень АГА ^ колебался в пределах от 52 до 202 и в среднем составил 142,05±12,11 ед/мл.
В группе больных псориазом с тяжелой степенью тяжести (п=22) уровень АГА ^А колебался в пределах 67 до 207 ед/мл, в среднем 121,12±17,14 ед/мл. Уровень АГА ^ отмечался от 76 до 235 ед/мл, в среднем составило 167,21±16,15 ед/мл.
Следует отметить, что все показатели были достоверно повышены относительно контрольных значений (Р<0,01) и между группами (Р<0,05) (табл.1).
Примечание: * - достоверность отличия значений групп от контроля (Р<0,01); ** - достоверность отличия между группами (стадиями) (Р<0,05).
Таким образом, частота выявления АГА двух классов иммуноглобулинов имеет значение в диагностике ГЭП. Анализируя полученные данные можно отметить, что значительное повышение уровня АГА свидетельствует о развитии аутоиммунного процесса, отражающего нарастающий деструктивный процесс в слизистой оболочке, который приводит к выраженному иммунному ответу.
Однако диагностическая роль АГА ограничена, поскольку они не являются строго специфичными для целиакии, так как могут присутствовать в низкой концентрации в контроле, и не всегда выявляются при ГЭП [6].
Учитывая цель исследования всем 36 больным псориазом, ассоциированных с позитивным титром
АГА был проведен более специфичный скрининг для выявления глютеновой энтеропатии - определение антител к эндомизию (Апй-ЕМА, ЭМА) класса ^А. Результат считали отрицательным, если титр антител был меньше 1:20, и положительным - в титре 1:40 и более [7].
Установлено, что у 92 (71,9%) пациентов отмечалась отрицательный титр антител. У 14 (10,9%) пациентов отмечалась минимальная позитивная реакция с титром 1:20 до 1:40. У 22 (17,2%) больных псориазом концентрация ЭМА колебалась от 1:80 до выраженных значений (1:320) (табл.2).
Анализ значений таблицы показал, что концентрация ЭМА IgА у больных с псориазом, ассоциированных с позитивным титром АГА титр от 1:20 до 1:40 отмечался у больных со средней степенью тяжести псориаза и составил 38,9%. Более высокий титр наблюдался у больных с тяжелой степенью тяжести. Причем титр 1:80 был у 22,2% пациентов, титр 1:160 - у 19,4% и самый высокий титр 1:320 у 7 пациентов (19,4%).
У таких больных в анамнезе отмечали патологию желудочно-кишечного тракта: нестабильность стула и склонность к запорам, метеоризм. Все больные отмечали хроническую усталость, слабость, утомляемость, раздражительность, депрессии, периодические боли в костях. Клиническая картина у больных с позитивными титрами антител к эндо-мизию характеризовалась наличием индекса PASI >10 баллов, распространенностью псориатических высыпаний, внесезонным типом обострений и тор-пидностью к проводимой терапии.
Таким образом, у больных псориазом, ассоциированных с позитивным титром АГА наблюдалась различная тенденция к выработке антител к соединительнотканным структурам в зависимости от выраженности степени тяжести течения заболевания. Следует отметить, что у больных с позитивным АГА и низким позитивным титром к ЭМА, расцениваемый как отрицательный показатель для постанов-
ки ГЭП, можно предположить, что у этих 14 больных псориазом имеет место непереносимость глютена. В остальных случаях высокий титр ЭМА свидетельствует о наличии атипичной ГЭП, так как в анамнезе клинические проявления типичной целиакии отсутствовали. Комбинация проведенных тестов повышает специфичность и чувствительность серологического исследования, так как тест на антитела к глиадину более чувствителен, тесты на антитела к эндомизиуму - более специфичны. Поэтому возможен следующий алгоритм серологического исследования при подозрении на целиакию: при выявлении антител к глиадину подтвердить результат исследованием антител к эндомизию.
Выводы
1. Из 128 обследуемых больных псориазом в прогрессирующей стадии у 36 (28,1%) пациентов определены диагностически значимые позитивные уровни АГА. Из них у 22 пациентов (17,2%) с тяжелой степенью тяжести определен позитивный титр ЭМА IgА, что свидетельствует о наличии у этих больных псориаза, ассоциированного с глютенчув-ствительной энтеропатией (атипическая форма) и являться одним из факторов, поддерживающих системный воспалительный ответ и клинические симптомы псориаза.
2. Больным псориазом с тяжелым и средне-тяжелым течением с индексом PASI>10, постоянно рецидивирующим и внесезонным типом заболевания, трудно поддающимся различным видам терапии в диагностический алгоритм должны быть включены серологические методы исследования для выявления глютенчувствительной энтеропатии: при позитивных реакциях АГА ^А и АГА ^ необходимо подтвердить результат исследованием антител к ЭМА IgА с целью последующей коррекцией патогенетически обоснованной терапии.
8. Abenavoli, L. Cutaneous manifestations in celiac disease / LAbenavoli, I.Proietti, L.Leggio etal.// WorldJ Gastroenterol.- 2006,-Vol 12.-P. 843852.
9. Admou B. Atypical celiac disease: from recognizing to managing /BAdmou, L.Essaadouni, K.Krati [et al.] //Gastroenterol. Res. Pract.-2012. -№63. - P.71-87.
10. Birkenfeld S. Coeliac disease associated with psoriasis / S.Birkenfeld, J.Dreiher, D.Weitzaman [et al.] //. Br J Dermatol. -2009.- № 161.-P.1331-1334.
11. Bourgey, M. HLA related genetic risk for coeliac disease. / M. Bourgey, G.Calcagno, N. Tinto et al. //Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 1054-1059.
12. Catassi, C. Celiac disease diagnosis: simple rules are better than complicated algorithms /C.Catassi, A. Fasano // Am. J. Med. - 2010. -Vol 123. - P. 691-693.
13. Collin, P. Should adults be screened for celiac disease? What are the benefits and harms of screening? / P. Collin // Gastroenterology. - 2005. -Vol. 128, 4 Suppl. 1. - P.104-108.
14. Celiac disease: Prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment / N. Gujral, H. J. Freeman, B.R. Thomson // World. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18. - P. 6036- 6059.
15. Lionetti E. New clues in celiac disease epidemiology, pathogenesis, > manifestations, and treatment / E.Lionetti, C.Catassi // Int. Rev. Immunol. -2011. - № 30(4). - P.219-321.
16. Michaelsson, G. Psoriasis patients with antibodies to gliadin can be improved by a gluten-free diet / G.Michaelsson, B.Gerden, E.Hagforsen et all// Br. J. Dermatol.- 2000.-Vol 142.- P. 44-51.
17. Yates VM, Watkinson G, Kelman A. Further evidence for an association between psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis. Br J Dermatol 1982106:323-30.
Литература
1. Донцова О.В. Целиакия и дерматологические проявления: патологические процессы кожи — ключ к диагнозу «глютенчувствительная энтеропатия»/ О.В. Донцова // Consilium medicum Ukraina. — 2013.— Т. 7, №6- С.3-5
2. Каганова Н. Л. Генетические аспекты псориаза / Н. Л. Каганова, Н. В. Фриго, А. А. Кубанов, Л. Ф. Знаменская // Вестник дерматологии. — 2009. — No. 4. — С. 20-26.
3. Лапин С.В. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний/С.В. Лапин, АА. Тотолян/. Издательство «Человек», СПб- 2010, 272с.
4. Мальков, П.Г. Целиакия: современные представления о патогенезе и классификация (обзор) / П.Г. Мальков, Л.В. Москвина, Н.В. Данилова // Успехи современного естествознания. — 2008. — № 8. — С. 27-31.
5. Орешко Л.С. Частота и клинические особенности кожной патологии при целиакии / Л.С. Орешко, И.О. Смирнова, О.Н. Смирнова и др.// Актуальные проблемы дерматовенерологии. Контроль и профилактика инфекций, передаваемых половым путем: материалы 40-ой науч.-практич. конф. дерматовенерологов и врачей смежных специальностей Санкт-Петербурга. — СПб., 2005. — С. 31—32.
6. Орешко Л.С. Клинические формы глютеновой энтеропатии / Л.С. Орешко, И.И. Матвеева, ЮА. Фоминых // Гастроэнтерология. — 2002. — № 2—3. — С. 93-98.
7. Парфенов, А.И. Целиакия. Эволюция представлений ораспростра-ненности, клинических проявлений и значимости этиотропной терапии / А.И. Парфенов. — М.: Анахарсис, 2007. — 378 с.
Коморбидность псориаза и глютеновой энтеропатии
Яссер Халед Абдель Карим Масадех
Из 128 обследуемых больных псориазом в прогрессирующей стадии у 36 (28,1%) пациентов определены диагностически значимые позитивные уровни АГА. Из них у 22 пациентов (17,2%) с тяжелой степенью тяжести определен позитивный титр ЭМА IgА, что свидетельствует о наличии у этих больных псориаза, ассоциированного с глютенчувствительной энтеропатией (атипическая форма) и являться одним из факторов, поддерживающих системный воспалительный ответ и клинические симптомы псориаза. Больным псориазом с тяжелым и средне-тяжелым течением с индексом PASI>10, постоянно рецидивирующим и внесезонным типом заболевания, трудно поддающимся различным видам терапии в диагностический алгоритм должны быть включены серологические методы исследования для выявления глютенчувствительной энтеропатии: при позитивных реакциях АГА ^А и АГА IgG необходимо подтвердить результат исследованием антител к ЭМА IgА с целью последующей коррекцией патогенетически обоснованной терапии.
Ключевые слова: псориаз, целиакия, антиглиадиновые антитела, антитела к эндомизию
Comorbidity of psoriasis and gluten enteropathy
Yasser Khaled Abdel Karim Masadeh
It was determined diagnostically positive levels of anti-gliadin antibodies (AGA) in 36 (28,1%) patients from 128 examined patients with psoriasis in the progressing stage. From them in 22 patients (17,2%) with severe degree of disease positive titer of en-domysial antibodies (EMA) IgA was determined, that testifies about psoriasis in these patients, associated with gluten enteropathy (atypical type) and it is one of factors supporting a systemic inflammatory answer and clinical symptoms of psoriasis. Serologic methods of research must be included the different types of therapy for revealing of gluten enteropathy: at the positive reactions AGA IgA and AGA IgG it is necessary to confirm a result by research of antibodies to EMA IgA with the purpose of the following correction of the pathogenetically grounded therapy for patients with psoriasis of severe and middle-severe flow with index PASI>10, constantly relapsing and unseasoned type of disease, which is very difficult to treat.
Key word: psoriasis, celiac disease, anti-gliadin antibodies, endomysial antibodies.
