CC BY
76
37. Zou J., Cai P. S., Xiong C. M., Ruan J. L. Neuroprotective effect of peptides extracted from walnut (Juglans Sigilata Dode) proteins on Ap25-35-induced memory im- 42. pairment in mice. J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2016;36(1):21-30. https://doi.org/10.1007/s11596-016-1536-4
38. Li Q., Deng A. J., Li L., Wu L. Q., Ji M. [et al.]. Azacy-clo-indoles and phenolics from the flowers of Juglans regia. J. Nat. Prod. 2017;80(8):2189-2198. 43. https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.6b00887
39. Zhang X. B., Zou C. L., Duan Y. X., Wu F., Li G. Activity guided isolation and modification of juglone from Jug-lans regia as potent cytotoxic agent against lung cancer 44. cell lines. BMC Complement. Altern. Med. 2015;15:396. https://doi.org/10.1186/s12906-015-0920-0
40. Lee Y. J., Cui J., Lee J., Han A. R., Lee E. B. [et al..]. Cy-totoxic compounds from Juglans sinensis Dode display anti-proliferative activity by inducing apoptosis in human 45. cancer cells. Molecules. 2016;21(1):120. https://doi.org/10.3390/molecules21010120
41. Hou Y. Q., Yao Y., Bao Y. L., Song Z. B., Yang C. [et al.]. Juglanthraquinone C induces intracellular ROS increase and apoptosis by activating the Akt/Foxo signal pathway in
Сведения об авторах:
Дайронас Жанна Владимировна, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармакогнозии, ботаники и технологии фитопрепаратов; тел.: 89187479369; e-mail: [email protected]
Верниковский Владислав Владиславович, кандидат биологических наук, доцент кафедры фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии; тел.: 89187478961; e-mail: [email protected]
HCC cells. Oxid. Med. Cell. Longev. 2016;2016:4941623. https://doi.org/10.1155/2016/4941623 Wen Z. M., Jie J., Zhang Y., Liu H., Peng L. P. A self-assembled polyjuglanin nanoparticle loaded with doxorubicin and anti-Kras siRNA for attenuating multidrug resistance in human lung cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017;493(4):1430-1437. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.09.132 Pavan V., Ribaudo G., Zorzan M., Redaelli M., Pezzani R. [et al.]. Antiproliferative activity of Juglone derivatives on rat glioma. Nat. Prod. Res. 2017;31(6):632-638. https://doi.org/10.1080/14786419.2016.1214830 Lou L. L., Cheng Z. Y., Guo R., Yao G. D., Song S. J. Alkaloids from Juglans Mandshurica maxim induce distinctive cell death in hepatocellular carcinoma cells. Nat. Prod. Res. 2017;15:1-4.
https://doi.org/10.1080/14786419.2017.1413571 Cheng Z. Y., Yao G. D., Guo R., Huang X. X., Song S. J. Phenylpropanoids from Juglans mandshurica exhibit cy-totoxicities on liver cancer cell lines through apoptosis induction. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017;27(3):597-601. https://doi.org/10.1016Zj.bmcl.2016.12.005
© Коллектив авторов, 2019 УДК 616.6
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14178 ISSN - 2073-8137
коморбидность почечной и кардиальнои патологии
Т. В. Зуева, Т. В. Жданова, С. Е. Уразлина
Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург, Российская Федерация
comorbidity of renal and cardiac pathology
Zueva T. V., Zhdanova T. V., Uraslina S. E.
Ural State Medical University, Ekaterinburg, Russian Federation
Сердечно-сосудистые заболевания являются основными причинами заболеваемости и смертности у пациентов с острыми и хроническими болезнями почек (ХБП). Численность пациентов с ХБП и сердечно-сосудистыми заболеваниями продолжает увеличиваться. Термин кардиоренальный синдром используется для определения различных клинических условий, при которых дисфункции сердца и почек возникают одновременно. В патогенезе кардиоренального синдрома играют роль тесная связь между сердцем и почками, общие традиционные и нетрадиционные факторы риска. Современные биомаркеры позволяют оценить сердечнососудистый риск у пациентов с нарушением функции почек. Представленный обзор дает представление о патофизиологии и диагностике кардиоренального синдрома.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, сердечно-сосудистые заболевания, кардиоренальный синдром, биомаркеры
Cardiovascular diseases are the main causes of morbidity and mortality in patients with acute and chronic kidney disease (CKD). The number of patients with CKD and cardiovascular disease continues to increase. The term car-diorenal syndrome is used to define various clinical conditions in which heart and kidney dysfunctions occur simultaneously. In the pathogenesis of cardiorenal syndrome, a close relationship between the heart and kidneys, common traditional and non-traditional risk factors play a role. Modern biomarkers allow assessing the cardiovascular risk in patients with impaired renal function. The presented review gives an idea of the pathophysiology and diagnosis of cardiorenal syndrome.
Keywords: chronic kidney disease, cardiovascular diseases, cardiorenal syndrome, biomarkers
Для цитирования: Зуева Т. В., Жданова Т. В., Уразлина С. Е. КОМОРБИДНОСТЬ ПОЧЕЧНОЙ И КАРДИАЛЬ-НОЙ ПАТОЛОГИИ. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2019;14(4):711-717. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14178
For citation: Zueva T. V., Zhdanova T. V., Uraslina S. E. COMORBIDITY OF RENAL AND CARDIAC PATHOLOGY. Medical News of North Caucasus. 2019;14(4):711-717. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14178 (In Russ.)
АГ - артериальная гипертензия
ГЛЖС - гипертрофия левого желудочка сердца
ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ-1, -2, -6, -8, -18 - интерлейкин-1, -2, -6, -8, -18
КРС - кардиоренальный синдром
ЛПНП - липопротеины низкой плотности
НУП - натрийуретический пептид
ОКС - острый коронарный синдром
ОПП - острое почечное повреждение
ОСН - острая сердечная недостаточность
ПТГ - паратиреоидный гормон
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
СД - сахарный диабет
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
СНС - симпатическая нервная система
СРБ - с-реактивный белок
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ФНО-а (TNF-а) - фактор некроза опухоли альфа
ХБП - хроническая болезнь почек
ХПН - хроническая почечная недостаточность
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ADM - адреномедуллин
ADMA - диметиларгинин
AGE - конечный продукт гликозилирования
AVP - аргинин вазопрессина
Частота встречаемости сочетанного поражения почек и сердца очень велика. Почечная дисфункция определяет высокую кардиаль-ную заболеваемость и смертность даже при начальном снижении функции почек. Кардиальная патология на 64 % выше у больных с нарушенной почечной функцией, чем у здоровых [1]. Именно сердечная патология определяет значимый риск при хронической болезни почек (ХБП). Кардиаль-ные осложнения развиваются чаще, чем терминальная хроническая почечная недостаточность (ХПН) [2, 3, 4]. По результатам NHANES II Study, у пациентов с ХБП распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) увеличивается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). По мере усугубления ХБП развивается гипертрофия левого желудочка сердца (ГЛЖС), систолическая и/или диастолическая дисфункции, атеросклероз, кальцификация сосудов [5, 6, 7]. При терминальной ХБП в 40 % случаев выявляются признаки сердечной недостаточности, изменения левого желудочка сердца - в 85 % случаев [5]. У этой категории больных часто встречается ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензии (АГ) [4, 8, 9]. По данным исследования ARIC, у больных со 2 стадией ХБП новые кардиальные осложнения составляют 4,8 %, а при 3-4 стадиях ХБП их частота возрастает почти вдвое [10]. Большое количество исследований доказали связь между снижением СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 и увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых событий [1]. Более половины случаев смертей у больных с терминальной ХПН кардиальные [11]. Кардиальная летальность при ХБП в 20-50 раз выше, чем общепопуляционная [2, 3]. Также у пациентов, получающих лечение гемодиализом, сердечно-сосудистые осложнения являются ведущей причиной смертности [12].
BNP - мозговой и предсердный натрийуретичес-
кий пептид СК-МВ - креатинкиназа МВ CNP - натрийуретический пептид C-типа
cTns - сердечные тропонины
CT-proET-1 - с-терминальный-про-эндотелин-1 FGF-23 - фактор роста фибробластов-23 GDF-15 - дифференцирующий фактор роста 15 HbAlc - гликированный гемоглобин h-FABP - сердечный белок, связывающий жирные кислоты
hs-CRP - высокочувствительный с-реактивный белок ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии 1 типа IL-1 - интерлейкин-1
IL-6 - интерлейкин-6
KIM-1 - молекула почечного повреждения 1 MMP - матриксная металлопротеиназа
MR-proADM - проадреномедуллин
NGAL - липокаин, ассоциированный с нейтрофиль-
ной желатиназой NT-proBNP - мозговой натрийуретический пептид OPG - остеопротегерин
P-BNP - натрийуретический пептид В-типа PTX3 - пентраксин-3
ST-2 - стимулирующий фактор роста, экпрессируе-
мый геном 2
TIMP-1 - тканевой ингибитор металлопротеиназы
С другой стороны, кардиальная дисфункция оказывает влияние на формирование и прогрессирова-ние ХБП [13, 14]. Распространенность почечной патологии у кардиальных больных составляет 10-13 %, достигая 20 % в группах высокого риска. В последние годы увеличение числа больных с ХБП происходит за счет роста доли больных с АГ и сахарным диабетом (СД) [2, 3]. Снижение функции почек усугубляет кар-диальную патологию, увеличивает частоту осложнений [13, 15]. Наличие ХБП у кардиальных больных ухудшает прогноз, повышая риск смерти от сердечных причин в 10-20 раз [15]. Высокая частота рецидивов острого коронарного синдрома (ОКС), инсульта, геморрагических осложнений, острой сердечной недостаточности (ОСН), фибрилляции предсердий и желудочков ассоциируется с почечной дисфункцией [13]. Наличие факторов кардиального риска увеличивает в 3,7 раза вероятность развития ХБП 1-2 стадии, а у трети больных с инфарктом миокарда выявляют ХБП 3-5 стадий [16]. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) часто встречающаяся ХБП определяет особенности клинического течения, тяжесть, высокую частоту повторных госпитализаций, неблагоприятное течение и прогноз [17]. После перенесённого инфаркта миокарда у больных с ХБП двухгодичная летальность составляет 50 %. Таким образом, при нарастании почечной дисфункции увеличиваются частота, тяжесть течения кардиальной патологии и сердечно-сосудистая летальность [15].
Термин кардиоренальных взаимоотношений впервые предложен в 2008 г. в Венеции на конференции ADQI. В этом же году были представлены российские рекомендации по оценке функции почек и сердечно-сосудистого риска [18]. В 2014 году российскими врачебными сообществами разработаны совместные рекомендации кардио-нефропротектив-ной стратегии [11].
Кардиоренальный синдром (КРС) - это синдром активации общих механизмов патогенеза поврежде-
ния сердца и почек. Для КРС характерна двунаправ-ленность, когда нарушение функции одного из органов вызвано острым или хроническим повреждением другого [13]. Выделяют пять типов КРС:
Тип 1 - острые нарушения функции сердца, способствующие повреждению или дисфункции почек (ОПП).
Тип 2 - ХСН, способствующая нарушению функции или повреждению почек (ХБП).
Тип 3 - ОПП, которое ведет к острому кардиально-му повреждению и/или нарушению функции сердца (ОСН, аритмия).
Тип 4 - ХБП, приводящая к усугублению функции сердца, формированию гипертрофии левого желудочка сердца (ГЛЖС), увеличению кардиального риска.
Тип 5 - системные заболевания (сепсис, СД), приводящие к одновременному нарушению функции сердца и почек.
Сами по себе подтипы КРС не указывают на основной патологический механизм, но представляют собой первичные дисфункции органов. Патофизиологические механизмы развития КРС сложны. Одной из первых была предложена гемодинамическая модель КРС в 1990 году Guyton. Согласно этой модели почки регулируют процессы экскреции и реабсорб-ции Na+ и таким образом контролируют внепочечную жидкость, а сердце контролирует гемодинамику [19]. Основными составляющими такой модели КРС являются ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), эндотелий-зависимые факторы, натрийуре-тические пептиды и калликреин-кининовая система [9]. Нарушение механизмов регуляции в одной системе ведет к нарушению регуляции в другой системе. Эти нарушения определяют развитие того или иного типа КРС [9, 19].
В развитии любого из типов КРС есть два важных аспекта: первый - это последовательность вовлечения органов и второй - двунаправленность действия, ведущая к порочному кругу. Данные расстройства ограничены временными рамками (хронические или острые) [20]. Развитие КРС связано с действием патологических факторов, отрицательно воздействующих на функцию миокарда и почек. В развитии этого синдрома участвуют генетические, метаболические, гемодинамические, нейрогуморальные факторы, нарушения минерального и липидного обменов [21, 22]. Предрасполагают к КРС: АГ, метаболический синдром, дислипидемия, анемия, СД, ИБС, реноваскулярные и паренхиматозные заболевания почек [23, 24, 25].
КРС включает следующие патогенетические механизмы: 1) нарушение функции сердца как насоса (уменьшение сердечного выброса, увеличение венозного давления); 2) оксидативный стресс, патологическое повреждение эндотелия, иммунный ответ, воспаление, апоптоз; 3) нейроэндокринную активацию (РААС, симпатическая нервная система - СНС, вазопрессин); 4) нарушение водного, электролитного баланса, накопление уремических токсинов [19]. При развитии дисфункции почек или сердца происходит активация РААС и СНС, развиваются эндо-телиальная дисфункция и хроническое системное воспаление. Эти патофизиологические механизмы действуют одновременно и последовательно, образуя порочный круг, приводящий к ускоренному фиброзу и дисфункции сердца и почек: ремоделирова-ние миокарда, сосудистой стенки и почечной ткани [26, 27, 28, 29, 30].
У 27-40 % больных с ОКС и ОСН наблюдается развитие КРС 1 типа. Прогностическими факторами,
приводящими к нарушению функции почек и развитию КРС 1 типа при острой декомпенсации хСн, являются: пожилой возраст, наличие в анамнезе СД, ИБС, АГ, тахикардии, отека легких, анемии, а также использование высоких доз диуретиков или их комбинации [20, 31]. Риск развития ОПП повышается при наличии таких факторов, как шок, сепсис, травмы, ожоги, кардиохирургические вмешательства, применение рентгенконтрастных препаратов, отравления [32]. ОПП возникает в результате снижения сердечного выброса и перфузии почек, приводящего к компенсаторному уменьшению афферентного сопротивления артериол и увеличению эфферентного тонуса артериол. Запускаются патологические реакции: секреция вазоконстрикторов (ангиотензин II), гормональная активация, развитие оксидативного стресса, активация медиаторов воспаления, что способствует сначала компенсаторному снижению кровотока, а потом повреждению почечных канальцев и усугублению функции почек. Формирование гломерулосклероза и компенсаторная гиперфункция оставшейся почечной ткани характеризуют завершение описанных процессов [33, 34, 35].
До 63 % больных с декомпенсированной ХСН имеют КРС 2 типа. Хорошо известно, что снижение функции сердца приводит к снижению перфузии тканей и, следовательно, отрицательно сказывается на почечной перфузии, способствуя почечному повреждению. К механизмам развития почечной дисфункции при ССЗ относят: снижение сердечного выброса, длительную гипоперфузию почек, активацию СНС и РААС, венозный застой, нарушение водно-солевого равновесия, активацию вазоконстрикторов (адреналин, ангиотензин и эндотелин), сдвиг баланса ан-гиогенных и антиангиогенных факторов в сторону увеличения последних, активацию нейрогормонов (предсердный натрийуретический пептид, фактор некроза опухоли - ФнО-а, уменьшение гломеруляр-ных и перитубулярных капилляров, воспаление, отечный синдром. Перечисленные механизмы прогресси-рования ХСН приводят к ишемии, некрозу, апоптозу, склерозу и фиброзу почечной ткани и, следовательно, к прогрессирующей ХПН [24, 33, 36].
КРС 3 типа встречается в 9-35 % случаев [37]. До конца не понятой остается патофизиология, лежащая в основе взаимосвязи между повреждением почек и кардиальной дисфункцией при КРС 3 типа. ОПП может влиять на сердце посредством нескольких механизмов, которые можно разделить на две категории: прямого воздействия на сердце и косвенного влияния на сердце через функцию удаленных органов [36, 24]. Механизмы прямого действия, вызывающие повреждение сердца: врожденные и адаптивные механизмы иммунной системы; воспаление; цитокины и хемокины (TNF-a, ^-1, ^-6, 1САМ-1), оксидативный стресс; апоптоз кардиальных и почечных клеток, нейтрофильная инфильтрация; активация СНС и РААС (активация норадреналина, нарушение гомеостаз кальция в миокарде, потребления кислорода). Косвенные механизмы: перегрузка жидкостью (гипертензия, отек легких, дисфункция миокарда); электролитные нарушения (гиперкалиемия, гипер-фосфатемия, гипофосфатемия, гипермагниемия); ацидемия (изменения структуры и функций белка); уремическая интоксикация (ишемия миокарда, перикардит). Все эти процессы оказывают отрицательное влияние на функцию сердца. Ухудшается коронарная вазореактивность, происходит ремоделирование желудочков, фиброз, нарушается сердечный ритм [18, 26, 36, 38].
КРС 4 типа характеризуется разнообразными поражениями: АГ, ИБС, ГЛЖС, систолической и диа-столической дисфункцией миокарда, ХСН, поражением клапанного аппарата сердца, нарушениями сердечного ритма, внезапной смертью. Наблюдается ускоренное развитие атеросклероза, кальцифика-ция сосудов [39]. Механизм кардиальных поражений при КРС 4 типа сложный, недостаточно изученный и включает характерные для ХБП факторы: уремические токсины и активацию маркеров воспаления, гипергидратацию, электролитные нарушения, активацию тканевых нейрогормонов, эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса, протеинурию, гиперурикемию, анемию, гипергомоцистеинемию, минерально-костные и нутритивные нарушения, нерациональную медикаментозную терапию, процедуры диализа [13, 15, 17, 39, 40].
Эпидемиология КРС 5 типа неизвестна. Нарушения функции почек и сердца при 5 типе КРС являются результатом различных заболеваний. Состояний, приводящих к одновременному патологическому повреждению сердца и почек, большое число. Это системные, инфекционные болезни, опухоли, осложнения лекарственной терапии, амилоидоз, сахарный диабет и др. Наиболее частой причиной развития КРС 5 типа является сепсис. Патогенетические механизмы КРС 5 сложны и требуют дальнейшего изучения [15, 39]. Так, в некоторых экспериментальных исследованиях показана роль липополисахарида стенки грамотрицательных бактерий в патофизиологии дисфункции сердца и почек при сепсисе. Предполагается роль провоспалительных цитокинов, митохондри-альной дисфункции и гибели клеток, вегетативной дисрегуляции в развитии кардиальной дисфункции. Эндотоксин, ФНО-а и другие провоспалительные ци-токины активируют действие интерцеллюлярных адгезивных молекул и эндотелиальных лейкоцитарных адгезивных молекул, которые вызывают миграцию нейтрофилов в клеточную паренхиму. Нейтрофилы вызывают апоптоз клеток через высвобождение кислородных радикалов с последующим перекисным окислением липидов клеточных мембран. Кроме того, происходят нарушения почечного кровотока, клубоч-ковой фильтрации и канальцевой функции почек. Таким образом, клеточные и молекулярные изменения в сердце и почках при сепсисе связаны с генерализованным воспалением и активацией свертывающей и фибринолитической системы [39].
Диагностика КРС на ранних стадиях очень важна, так как это определяет своевременное лечение, предупреждает развитие осложнений и снижает летальность. Поскольку клиника кардиоренальных дисфункций появляется на поздних стадиях, решающее значение приобретает исследование биомаркеров клеточного повреждения почек и сердца. Биомаркер должен быть высокочувствительным и специфичным, выявляться рано, определять время, тяжесть повреждения, прогнозировать течение заболевания [13, 21, 22, 39]. Диагностика биологических маркеров помогает определить патофизиологический риск и стадию КРС, исход и эффективность лечения [2б, 41]. К распространенным маркерам дисфункции почек относят СКФ, креатинин плазмы/мочи и альбуминурию [21, 39, 42]. В настоящее время активно ведется поиск новых биомаркеров, которые должны соответствовать современным требованиям и иметь высокое прогностическое и диагностическое значение [39].
Биомаркеры миокардиальной ишемии и некроза: миелопероксидаза, тропонин Т и I, креатинкиназа МВ (СК-МВ), миоглобин, сердечный белок, связываю-
щий жирные кислоты (h-FABP). Маркеры кардиова-скулярного ремоделирования: мозговой и предсерд-ный натрийуретический пептид (НУП), матриксная металлопротеиназа. Маркеры повреждения почек: креатинин, микроальбуминурия, ИЛ-18, молекула почечного повреждения (1 KIM-1), цистатин С, липока-ин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой (NGAL). Маркеры провоспалительной реакции: мие-лопериоксидаза, СРБ, ФНО-а, стимулирующий фактор роста, экпрессирующий геном 2 (ST-2). Маркеры биомеханического повреждения: мозговой и пред-сердный НУП, галектин-3, (ST-2). Маркеры метаболического риска (гипрегликемия, СРБ, ЛПНП, окисленные ЛПНП, HbA1c) [13, 21, 29, 43].
Патофизиологическая классификация рено-кардиальных маркеров
1. Нейрогормоны
Натрийуретические пептиды: В-типа (P-BNP), мозговой (NT-proBNP), C-типа (CNP) и другие родственные пептиды. Эти маркеры зарекомендовали себя как идеальные в оценке кардиального повреждения. НУП является золотым стандартом биомаркеров в диагностике и определении прогноза сердечной недостаточности. Он обнаруживается при ОСН или декомпенсации ХСН [31, 34, 43, 44, 45]. С-терминальный-про-эндотелин-1 (CT-proET-1) увеличивается при ХБП и может рассматриваться как потенциально полезный биомаркер повреждения почек. Аргинин вазопрессина (AVP) и копептин ассоциируются с дисфункцией сердца и почек. Маркеры кардиального повреждения: адреномедуллин (ADM) и проадреномедуллин (MR-proADM). Есть данные, что МР-proADM, в отличие от НУП, прогнозирует кар-диальную смертность [13, 43].
2. Метаболические гормоны/пептиды
Гормоны гипоталамо-гипофизарной области часто сопутствуют ХБП и ССЗ: трийодтиронин, адре-нокортикотропный гормон, кортизол. Несмотря на то что гипоадипонектинемия является обычным явлением при ХБП, последние исследования показали, что не низкие, а высокие концентрации адипонектина прогнозируют смерть. Низкое содержание лептина, часто наблюдаемое при ХБП, может играть ключевую роль в патогенезе кахексии, белково-энергетиче-ского истощения, хронического воспаления, инсули-норезистентности, сердечно-сосудистых и костных осложнений. Лептин за счет про-фиброзного и про-гипертензивного действия может способствовать прогрессированию ХБП [13, 43].
3. Маркеры повреждения миокарда
Сердечные тропонины (cTns), сердечный протеин,
связывающий жирные кислоты (h-FABP). Эти маркеры зависят от функции почек и могут быть использованы у больных с ХБП. cTns является общепризнанным маркером некроза миокарда. Высокий уровень cTns имеет прогностическое значение для КРС 4 типа и увеличивает смертность при ХБП [13, 39, 43, 46].
4. Маркеры окислительного стресса
Малоновый диальдегид, 8-гидрокси-2'-дезо-
ксигуанозин, ЛПНП. Эти биологические маркеры оцениваются при ССЗ и ХБП, поскольку окислительный стресс является посредником в патофизиологии обоих заболеваний. Хотя нет определенных данных в отношении мочевой кислоты, ее уровень способствует развитию и прогрессированию ХБП и также связан с ССЗ. Активным фактором, участвующим в патофизиологии ССЗ у пациентов с ХБП, является конечный продукт гликозилирования (AGE). Диметиларгинин (ADMA) является медиатором и показателем окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции и
атеросклероза. Он накапливается при ХБП и является сильным предиктором ССЗ и прогрессирования ХБП. У пациентов на гемодиализе плазменный ADMA является сильным и независимым предиктором общей смертности [13, 43].
5. Матричные маркеры
Матриксная металлопротеиназа (MMP) и тканевой ингибитор металлопротеиназы (TIMP-1) связаны с дисфункцией сердца и почек. Однако их роль в патофизиологии ХБП сложна. Галектин-3 связан с высоким риском заболеваемости и смертности у пациентов с сердечной недостаточностью. С ним связывают и механизмы тубулоинтерстициального фиброза и прогрессирования ХБП. Белок ST-2 отражает фиброз, ремоделирование сердца и тесно коррелирует с исходами сердечной недостаточности. Высокие концентрации ST-2 связывают с ухудшением функции почек у пациентов с ССЗ [13, 43].
6. Маркеры воспаления
Высокочувствительный СРБ (hs-CRP), цитокины и интерлейкины (ИЛ)-1, -2, -6, -8, -18, ФНО-а. hs-CRP и ИЛ-6 это воспалительные биомаркеры, которые коррелируют с известными ССЗ и являются прогностическими факторами воспаления и окислительного стресса, повышающими риск кардиальной дисфункции у пациентов с ХБП. Пентраксин-3 (PTX3) - мощный воспалительный маркер. Повышение его концентрации у пациентов с хБп рассматривается как предиктор развития и прогрессирования атеросклероза. Определение дифференцирующего фактора роста 15 (GDF-15) позволяет прогнозировать исходы и осложнения ХБП, риск их развития и смертность от ССЗ [13, 43].
7. Почечные маркеры
Цистатин С, сердечный белок, связывающий жирные кислоты (h-FABP), липокаин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой (NGAL), молекула почечного повреждения (1 KIM-1). Это полезные ранние биомаркеры поражения почек при ССЗ, а также кардиальной дисфункции при контрастной нефропатии. Считается, что они определяют сроки начала лечения и его эффективность. NGAL на ранних этапах ОПП опережает повышение креатинина [13, 21, 43, 46, 47, 48]. Цистатин С отражает клубоч-
Литература/References
1. Корж А. Н. Кардиоренальный синдром: клиническое значение, критерии диагностики, принципы терапии. Восточноевропейский журнал внутренней и семейной медицины. 2016;6:36-42. [Korzh A. N. Cardiorenal syndrome: clinical significance, diagnostic criteria and principles of tratment. Vostochnoyevropeysky zhurnal vnu-trenney i semeinoy meditsiny. - Eastern-European journal of internal and family medicine. 2016;6:36-42. (In Russ.)]. https://doi:10.15407/internalmed 2016.02.036
2. Зуева Т. В., Жданова Т. В., Назаров А. В. Некоторые аспекты состояния сердечно-сосудистой системы у больных с хронической болезнью почек. Уральский медицинский журнал. 2011;6(84):59-65. [Zuyeva T. V., Zhdanova T. V., Nazarov A. V. Some aspects of the cardiovascular system in patients with chronic renal disease. Uralsky meditsinsky zhurnal. - Ural medical journal. 2011;6(84):59-65. (In Russ.)].
3. Камышникова Л. А., Ефремова О. А., Пивовар Р. С. Особенности кардиоренальных взаимоотношении у больных с хронической болезнью почек. Современное состояние проблемы. Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. 2017;5(254):13-21. [Kamyshnikova L. A., Yefre-mova O. A., Pivovar R. S. Features of cardiorenal relationships at patients with the chronic disease of kidney. The current state of the problem. Nauchnye vedomosti. Seri-ya Meditsina. Farmatsiya. - Scientific statements. Series Medicine. Pharmacy. 2017;5(254):13-21. (In Russ.)].
ковые нарушения, а KIM-1, ИЛ-18 и NGAL - показатели преимущественно тубулярных повреждений [21]. У больных с ОКС неблагоприятным фактором, свидетельствующим о нарушении фильтрационной функции почек, является увеличение цистатина С. Этот биомаркер снижает эластичность мембран и способствует развитию атеросклероза. У пожилых людей высокий уровень цистатина С связывают с риском развития ХБП и ССЗ [49]. KIM-1 - белок мочи, обнаруживающийся после токсического или ишемического канальцевого повреждения. KIM-1 это высокочувствительный и важный биомаркер ранних стадий ОПП [50].
8. Маркеры минеральных и костных гормональных нарушений
Витамин D, паратиреоидный гормон (ПТГ). Роль этих маркеров, а также кальция и фосфора в развитии ССЗ при ХБП определена. Однако связь между ними при ССЗ у пациентов с ХБП является сложной и требует дальнейшего изучения. Высокие уровни остеопротегерина (OPG) связаны с аортальной жесткостью и высоким уровнем сывороточного тропони-на Т. Низкий уровень фетуина-А в крови пациентов с ХБП, особенно в терминальной стадии, связывают с развитием кальцификации сосудов. Уровень фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) выше у пациентов с ХБП и на гемодиализе, чем в общей популяции. Данный биомаркер способствует прогрессированию почечной дисфункции, а также развитию ГЛЖС и ХСН [13, 43]. Клиническая роль установленных биомаркеров, каждый из которых отражает различные патофизиологические процессы развития и прогрес-сирования кардиальной и ренальной дисфункции, определена частично и требует дальнейшего изучения [34].
Заключение. Таким образом, концепция кардиоренальных взаимосвязей создает основу для дальнейшего изучения взаимного влияния, ранней диагностики, профилактики и торможения прогрессирования почечной и кардиальной дисфункций, что позволит снизить риск развития и смертность от ССЗ и ХБП.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
4. Rodrigo E., Fernandez-Fresnedo G., Barreda P., Ferrer-Costa C., M de Francisco Á. L. [et al.]. Clinical-genetic approach to assessing cardiovascular risk in patients with CKD. Clinical Kidney Journal. 2017;10(5):672-678. https:// doi:10.1093/ckj/sfx039
5. Руденка Т. Е., Кутырина И. М. Ренокардиальные взаимодействия: возможности терапевтических вмешательств. Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. 2012;Спецвыпуск:57-80. [Rudenka T. E., Kutyrina I. M. Renocardial interactions: possibilities of therapeutic interventions. Effektivnaya farmakoterapiya. Urologiya i Nefrologiya. - Effective Pharmacotherapy. Urology and Nephrology. 2012;Special issue:57-80. (In Russ.)].
6. Gluba-Brzózka A., Michalska-Kasiczak M., Franczyk B., Nocun M., Toth P. [et al.]. Markers of increased atherosclerotic risk in patients with chronic kidney disease: a preliminary study. Lipids in Health and Disease. 2016;15:22. https://doi:10.1186/s12944-016-0191-x
7. Wanner C., Amann K., Shoji T. The heart and vascular system in dialysis. Lancet. 2016;388(10041):276-84. https://doi:10.1016/S0140-6736(16)30508-6
8. Корж А. Н. Кардиоренальный синдром у больных хронической болезнью почек и ишемической болезнью сердца. Почки. 2015;1(11):45-51. [Korzh A. N. Cardiore-nal syndrome in patients with chronic kidney disease and coronary heart disease. Pochki. - Kidneys. 2015;1(11):45-51. (In Russ.)].
9. Андриевская Т. Г., Алексеева Н. Ю. Хроническая болезнь почек у пациентов с артериальной гипертензией. Сибирский медицинский журнал. 2010;4:24-26. [Andri-yevskaya T. G., Alekseyeva N. Yu. Chronic kidney disease in patients with hypertension. Sibirsky meditsinsky zhur-nal. - Siberian medical journal. 2010;4:24-26. (In Russ.)].
10. Есаян А. М. Хроническая болезнь почек: факторы риска, раннее выявление, принципы антигипертензивной терапии. Медицинский совет. 2017;12:18-25. [Esa-yan A. M. Chronic renal disease: risk factors, early detection, principles of antihypertensive therapy. Meditsinsky sovet. - Medical advice. 2017;12:18-25. (In Russ.)].
11. Моисеев B. C., Мухин Н. А., Смирнов А. В. Сердечнососудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. Национальные клинические рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2014;8(112):7-37. [Moiseyev B. C., Mukhin N. A., Smirnov A. V. Cardiovascular risk and chronic kidney disease: cardio-nephroprotection strategies. National clinical guidelines. Rossysky kardiologichesky zhurnal. - Russian journal of cardiology. 2014;8(112):7-37. (In Russ.)].
12. Мелентьева А. А., Барышева О. Ю., Тихова Г. П. Факторы влияния на выживаемость пациентов с хронической болезнью почек на гемодиализе. Ученые записки Петрозаводского государственного университета. 2015;6:60-66. [Melentyeva A. A., Barysheva O. Yu., Tik-hova G. P. Survival rate impact factors in patients treated by hemodialysis for the chronic kidney disease. Uchenye zapiski Petrozavodskogo gosudarstvennogo universite-ta. - Scientific notes of Petrozavodsk State University. 2015;6:60-66. (In Russ.)].
13. Мельник А. А. Кардиоренальный синдром: диагностика и лечение. Почки. 2017;6(1):2-12. [Melnik A. A. Cardio-renal syndrome: diagnosis and treatment. Pochki. - Kidneys. 2017;6(1):2-12. (In Russ.)]. https://doi:10.15407/internalmed2016.02.036
14. Gao H., Liu S. Role of uremic toxin indoxyl sulfate in the progression of cardiovascular disease. Life Sci. 2017;15(185):23-29. https://doi:10.1016/j.lfs.2017.07.027
15. Цибулькин Н. А., Новожилова А. А., Хакимова Д. М. Кар-диоренальный синдром: патогенез, клиническая картина. Казанский медицинский журнал. 2016;97(2):274-277. [Tsibulkin N. A., Novozhilova A. A., Khakimova D. M. Cardiorenal syndrome: pathogenesis, clinical picture. Kazansky meditsinsky zhurnal. - Kazan medical journal. 2016;97(2):274-277. (In Russ.)].
16. Collins A. J., Vassalotti J. A., Wang C., Li S., Gilbertson D. T. [et al.]. Who should be targeted for CKD screening? Impact of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease. American Journal of Kidney Diseases. 2009;53(3):71-77. https://doi:10.1053/j.ajkd.2008.07.057
17. Ефремова Е. В., Шутов А. М. Клинические особенности, качество жизни и прогноз больных с хроническим кардиоренальным синдромом. Нефрология. 2015;19(2):63-67. [Efremova Ye. V., Shutov A. M. Clinical characteristics, quality of life and prognosis of patients with chronic cardiorenal syndrome. Nefrologiya. - Nephrology. 2015;19(2):63-67. (In Russ.)].
18. Ronco C., McCullough P., Anker S. D., Anand I., Aspromonte N. [et al.]. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative. European Heart Journal. 2010;31:703-711.
Кобалава Ж. Д., Виллевальде С. В., Ефремовце-ва М. А., Моисеев В. С. Кардиоренальные взаимоотношения: современные представления. Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика. 2010;9(4):4-11. [Kobala-va Zh. D., Villevalde S. V., Yefremovtseva M. A., Moise-yev V. S. Cardiorenal interrelation: modern view. Kardiova-skulyarnaya terapiya i profilaktika. - Cardiovascular therapy and prevention. 2010;9(4):4-11. (In Russ.)].
19. Anand I. S. Cardiorenal Syndrome: A Cardiologist's Perspective of Pathophysiology. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2013;8(10):1800-1807.
20. Визир В. А., Березин А. Е. Кардиоренальный синдром. Артериальная гипертензия. 2011;2(16):100-109. [Vizir V. A., Berezin A. E. Cardiorenal syndrome. Arterialnaya gipertenziya. - Hypertension. 2011;2(16):100-109. (In Russ.)].
21. Милованова Л. Ю., Милованов Ю. С., Козловская Л. В., Мухин Н. А. Новые маркеры кардиоренальных взаимосвязей при хронической болезни почек. Терапевтический архив. 2013;6:17-24. [Milovanova L. Yu.,
Milovanov Yu. S., Kozlovskaya L. V., Mukhin N. A. New markers of cardio-renal lincks in chronic kidney disease. Terapevtichesky arkhiv. - Therapeutic archive. 2013;6:17-24. (In Russ.)].
22. Daveport A., Anker S. D., Mebazaa A., Palazzuoli A., Vescovo G. [et al.]. ADQI 7: the clinical management of cardio-renal syndromes: workgroup statements from the 7 th ADQI consensus conference. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2077-2089.
23. Ronco C., Ronco F., McCullough P.A. A Call to Action to Develop Integrated Curricula in Cardiorenal Medicine. Rev. Cardiovasc. Med. 2017;18(3):93-99.
24. Soni S., Fahuan Y., Ronco C., Cruz D. N. Cardiorenal syndrome: biomarkers linking kidney damage with heart failure. Biomarkers in Medicine. 2009;3(5):549-560.
25. Бова А. А. Кардиоренальный синдром: современное состояние проблем. Медицинские новости. 2013;6:27-33. [Bova A. A. Cardiorenal syndrome: the current state of the problem. Meditsinskiye novosti. - Medical news. 2013;6:27-33. (In Russ.)].
26. Веснина Ж. В., Арсеньева Ю. А. Кардиоренальный синдром: современные взгляды на проблему взаимосвязи заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы. Клиническая медицина. 2012;7:8-13. [Vesnina Zh. V., Arsenyeva Yu. A. Cardiorenal syndrome: currents views of relationships between renal and cardiovascular diseases. Klinicheskaya meditsina. - Clinical medicine. 2012;7:8-13. (In Russ.)].
27. Rofe M. T., Goryainov P., Barashi R., Ben-Shoshan J., Keren G., Entin-Meer M. Cardiac Hypertrophy and Cardiac Cell Death in Chronic Kidney Disease. Israel Medical Association Journal. 2015;17(12):744-749.
28. Ter Maaten J. M., Damman K., Verhaar Damman M. C., Verhaar K. Connecting heart failure with preserved ejection fraction and renal dysfunction: the role of endothe-lial dysfunction and inflammation. European Journal of Heart Failure. 2016;18(6):588-598. https://doi:10.1002/ejhf.497
29. Zhang J., Bottiglieri T., McCullough P. А. The Central Role of Endothelial Dysfunction in Cardiorenal Syndrome. Cardiorenal Medicine. 2017; 7(2):104-117.
30. Ronco C., Ronco F., McCullough P. A. Call to Action to Develop Integrated Curricula in Cardiorenal Medicine. Reviews in cardiovascular medicine. 2017;18(3):93-99.
31. Шевченко Ю. Л., Стойко Ю. М., Замятин М. Н. Причины возникновения и особенности течения острого панкреатита после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения. Анналы хирургии. 2012;3:26-30. [Shevchenko Yu. L., Stoyko Yu. M., Zamya-tin M. N. Causes occurrence and features of course of acute pancreatitis in patients after cardiac surgeries under cardiopulmonary bypass. Annaly khirurgii. - The annals of surgery. 2012;3:26-30. (In Russ.)].
32. Мельникова Ю. С., Макарова Т. П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней. Казанский медицинский журнал. 2015;9(4):659-665. [Melnikova Yu. S., Makarova T. P. Endothelial dysfunction as the key link of chronic diseases pathogenesis. Kazansky meditsinsky zhurnal. - Kazan medical journal. 2015;9(4):659-665. (In Russ.)].
33. Aspromonte N., Gulizia M. M., Clerico A., Di Tano G., Emdin M. [et al.]. ANMCO/ELAS/SIBioC Consensus Document: biomarkers in heart failure. European Heart Journal. 2017;19(Suppl D):102-112.
34. Ronco C., Cicoira M., McCullough P. A. Cardiorenal syndrome type 1: pathophysiological crosstalk leading to combined heart and kidney dysfunction in the setting of acutely decompensated heart failure. Journal of the American College of Cardiology. 2012;60(12):1031-1042. https://doi.org/10.1016/jjacc.2012.01.077
35. McCullough P. A., Kellum J. A., Haase M., Müller C., Damman K. [et al.]. Pathophysiology of the cardiorenal syndromes: executive summary from the eleventh consensus conference of the acute dialysis quality initiative (adqi). Contributions to Nephrology. 2013;182:82-98.
36. Руденко Т. Е., Кутырина И. М., Швецов М. Ю. Терапевтические стратегии лечения кардиоренального синдрома. Лечащий врач. 2012;1:71. [Rudenko T. E., Kutyri-na I. M., Shvetsov M. Yu. Therapeutic strategies for the treatment of cardiorenal syndrome. Lechashchy vrach. -Doctor. 2012;1:71. (In Russ.)].
37. Clementi A., Virzi G. M., Brocca A., Ronco C. The Role of Endotoxin in the Setting of Cardiorenal Syndrome Type 5. Cardiorenal Med. 2017;7:276-283.
38. Сальников А. С., Сорокина Н. Н., Рукавишников М. Ю., Офицеров В. И. Белок, связывающий жирные кислоты, - серологический маркер поражений миокарда. Сибирский научный медицинский журнал. 2012;32(1):86-91. [Salnikov A. S., Sorokina N. N., Rukavishnikov M. Yu., Ofitserov V. I. The protein that binds fatty acids is a se-rological marker of myocardial lesions. Sibirsky nauchny meditsinsky zhurnal. - The Siberian scientific medical journal. 2012;32(1):86-91. (In Russ.)].
39. Тукешева Б. Ш. Анализ диагностической значимости критериев кардиоренального синдрома у больных ише-мической болезнью сердца. Вестник Казахского национального медицинского университета. 2013;1:67-69. [Tukesheva B. Sh. Analysis of diagnostic meaningfulnes of criteria of cardiorenal syndrome for patients ischemic heart disease IHD. Vestnik Kazakhskogo natsionalnogo meditsinskogo universiteta. - Bulletin of Kazakh National Medical University. 2013;1:67-69. (In Russ.)].
40. Дзяк Г. В. Кардиоренальный синдром: патофизиология, верификация, подходы к лечению. Почки. 2012;1:9-18. [Dzyak G. V. Cardiorenal syndrome: pathophysiology, verification, treatment. Pochki. - Kidneys. 2012;1:9-18. (In Russ.)].
41. Фергюсон М. А., Вайкар С. С. Установленные и вновь предлагаемые маркеры функции почек. Клиническая лабораторная диагностика. 2013;11:3-11. [Fergyu-son M. A., Vaykar S. S. The established and reintroduced markers of kidney functions. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. - Clinical laboratory diagnostics. 2013;11:3-11. (In Russ.)].
42. Shinichiro N., Shinichiro N., Yoshitaka I., Takaharuaha-ta Y., Shunichi M. Renocardiovascular Biomarkers: from the Perspective of Managing Chronic. Kidney Disease and Cardiovascular Disease. - Front Cardiovasc. Med. 2017;4:10.
43. Алиева А. М. Натрийуретические пептиды: использование в современной кардиологии. Атмосфера. Новости кардиологии. 2017;1:26-31. [Aliyeva A. M. Natriuretic peptides: use in modern cardiology. Atmosfera. Novosti kardiologii. - Atmosphere. News of Cardiology. 2017;1:26-31. (In Russ.)].
44. Лискова Ю. В., Столбова М. В., Стадников М. В. Ней-роэндокринные маркеры хронической сердечной недостаточности: значение для диагностики и прогнозирования. Современные проблемы науки и образования. 2015;5:319. [Liskova Yu. V., Stolbova M. V., Stadni-kov M. V. Neuroendocrine markers of chronic heart failure: significance for diagnosis and prognosis. Sovremen-nye problemy nauki i obrazovaniya. - Modern problems of science and education. 2015;5:319. (In Russ.)].
45. Brouwers F. P., de Boer R. A., van der Harst P., Voors A. A., Gansevoort R. T. [et al.]. Incidence and epidemiology of new onset heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in a community based cohort: 11year follow up of PREVEND. European Heart Journal. 2013;34:1424-1431.
46. Алексеев А. В., Гильманов А. Ж., Гатиятуллина Р. С., Ракипов И. Г. Современные биомаркеры острого повреждения почек. Практическая медицина. 2014;3(79):22-27. [Alekseyev A. V., Gilmanov A. Zh., Ga-tiyatullina R. S., Rakipov I. G. Recent biomarkers of acute renal injury. Prakticheskaya meditsina. - Practical medicine. 2014;3(79):22-27. (In Russ.)].
47. Уразаева Л. И., Максудова А. Н. Биомаркеры повреждения почек: обзор литературы. Практическая медицина. 2014;1(80):125-130. [Urazayeva L. I., Maksudo-va A. N. Biomarkers of early renal injury: review of literature. Prakticheskaya meditsina. - The practice of medicine. 2014;1(80):125-130. (In Russ.)].
48. Искакова А. С. Цистатин C как маркер нарушения фильтрационной функции почек при кардиоренальном синдроме. Вестник Казахского национального медицинского университета. 2013;4(1):318-320. [Iskako-va A. S. Cystatin C is marker of renal filtration function impairment in cardiorenal syndrome. Vestnik Kazakhskogo natsionalnogo meditsinskogo universiteta. - Bulletin of Kazakh National Medical University. 2013;4(1):318-320. (In Russ.)].
49. Кобалава Ж. Д., Виллевальде С. В., Ефремовце-ва М. А., Моисеев В. С. Биомаркеры острого повреждения почек: современные представления и перспективы. Терапевтический архив. 2014;6:88-93. [Kobala-va Zh. D., Villevalde S. V., Yefremovtseva M. A., Moise-yev V. S. Biomarkers of acute kidney injury: current views and prospect. Terapevtichesky arkhiv. - Therapeutic archive. 2014;6:88-93. (In Russ.)].
Сведения об авторах:
Зуева Татьяна Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней; тел.: 89122661554; e-mail: [email protected]
Жданова Татьяна Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой; тел.: 89222095975; e-mail: [email protected]
Уразлина Светлана Евгеньевна, ассистент; тел.: 89068150151; e-mail: [email protected]
