CC BY
76
УДК: 616.33-006.6-08-059
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЖЕЛУДКА С.Г. Афанасьев1, С.А. Тузиков1, И.М. Давыдов12
Томский НИИ онкологии, г Томск1 ГБУЗ «Камчатский краевой онкологический диспансер», г Петропавловск-Камчатский2
В последние годы в мире наблюдается устойчивая тенденция к снижению заболеваемости раком желудка (РЖ), особенно низкие показатели регистрируются среди белого населения США. Однако в Юго-Восточной Азии и странах бывшего СНГ рак желудка остается одним из наиболее распространенных новообразований [5, 16]. В России в структуре онкологической заболеваемости РЖ переместился на 4-е место [9, 10]. При этом эффективность ранней диагностики по-прежнему низка, РЖ I стадии выявляется менее чем у 10 % больных, тогда как местнораспространенный процесс - практически в половине случаев, что негативно сказывается на результатах лечения. Показатели летальности в течение года с момента установления диагноза за период с 2002 по 2012 г. не претерпели существенных изменений - 55,3 и 49,8 % соответственно [8, 12, 14, 15].
Внедрение современных хирургических технологий с расширенной перигастральной лимфодиссекцией привело к определенному улучшению отдаленных результатов лечения больных с резектабельным РЖ. При этом 5-летняя выживаемость больных РЖ без учета стадии достигает 56,3-65,1 %. Однако у пациентов с местнораспро-страненным РЖ, особенно при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (РЛУ), эти показатели снижаются до 24-36 % [1, 6, 19, 20]. Таким образом, операции при местнора-спространенных новообразованиях следует считать условно-радикальными. Очевидна необходимость разработки дополнительных терапевтических методов воздействия [11, 13]. К сожалению, в нашей стране лучевая терапия при комбинированном лечении РЖ не нашла широкого применения, чаще всего к лучевым методам лечения прибегают при поражении кардиального отдела желудка, имеется опыт использования интраоперационного электронного облучения [4, 7].
Теоретическая целесообразность комбинированного с неоадъювантной химиотерапией (НАХТ) лечения не вызывает сомнений. Ее преимуществами являются возможность уменьшения размера опухоли и повышение резектабельности, снижение биологической активности опухолевых клеток и риска интраоперационной диссеминации, возможность оценки эффекта лечения in vivo, лучшая переносимость по сравнению с послеоперационной химиотерапией [11, 13]. Однако на практике
неоадъювантная терапия применяется редко, что во многом связано с устоявшейся точкой зрения о высокой резистентности рака желудка к цитоста-тической терапии и значительной токсичностью последней, что может негативно сказаться на репа-ративных процессах в послеоперационном периоде [17]. Однако ряд современных химиопрепаратов, таких как оксалиплатин, иринотекан, капецитабин, имеет умеренную и хорошо контролируемую токсичность, в клинических исследованиях доказана их эффективность и удовлетворительная переносимость при лечении метастатического РЖ [3], что позволяет включить их в схему комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка [18, 21].
Цель исследования - оценить эффективность неоадъювантной полихимиотерапии при комбинированном лечении больных с местнораспростра-ненным раком желудка.
Материал и методы
В исследование были включены 62 пациента с морфологически подтвержденным диагнозом «рак желудка», которые получили лечение в Томском НИИ онкологии в 2009-2012 гг. Из них 41 (66,1 %) мужчина и 10 (33,9 %) женщин, средний возраст составил 57,4 года. Всем больным до начала лечения, помимо стандартного комплексного обследования, выполнялась компьютерная томография органов брюшной полости с контрастированием. В большинстве случаев процесс был верифицирован как аденокарцинома умеренной или низкой степени дифференцировки - в 52 (83,8 %) наблюдениях, недифференцированный или перстневиднокле-точный рак желудка диагностирован у 10 (16,1 %) больных. Завершающим этапом диагностики являлась диагностическая лапароскопия, пациенты включались в исследование при исключении признаков перитонеальной диссеминации опухолевого процесса. По результатам обследования во всех случаях распространенность опухоли была оценена как Т34КхМ0, окончательное распределение по стадиям будет представлено ниже, с учетом данных морфологического исследования операционного материала.
Больные были разделены на 2 группы:
1. В основной группе (п=29) проводилось комбинированное лечение: 2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX (оксалиплатин,
С.Г. Афанасьев, С.А. Тузиков, И.М. Давыдов
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЖЕЛУДКА
лейковорин, 5-фторурацил). Перерыв между курсами - 2 нед. Радикальная операция выполнялась через 3 нед после завершения 2-го курса и оценки эффективности проведенной химиотерапии по критериям ВОЗ.
2. В контрольную группу (п=33) включены пациенты, получившие радикальное хирургическое лечение.
Кроме того, изучались частота и степень тяжести побочных реакций НАХТ, частота послеоперационных осложнений, уровень отдаленной (двухлетней) выживаемости, которая анализировалась без учета послеоперационной летальности. Исследование проходило с разрешения локального этического комитета Томского НИИ онкологии.
Полученные данные обрабатывались с использованием стандартных пакетов программ статистического анализа Statistica 7.0.
Результаты и обсуждение
Все пациенты основной группы завершили запланированный курс лечения в полном объёме и в установленные сроки. При проведении НАХТ побочные реакции наблюдались у 9 (31,0 %) больных, превалировали эметогенные осложнения тошноты 1-11 ст. (20,6 %), которые не требовали перерыва курса НАХТ и купировались стандартной терапией сопровождения. Серьезных гематологических осложнений не наблюдалось, у 7 (24,1 %) больных отмечалась лейкопения I ст., у 3 (10,3 %) - анемия I ст, которая была связана с проявлениями основного заболевания. Таким образом, проводимые курсы НАХТ по схеме FOLFOX отличались удовлетворительной переносимостью и низким уровнем токсичности.
На хирургическом этапе лечения больных основной группы все операции выполнены в запланированные сроки. Резектабельность составила 100 %, операции носили радикальный характер у 93,1 % больных. У 1 (3,5 %) больной после га-стрэктомии при гистологическом исследовании обнаружены клетки опухоли по проксимальной границе резекции - операция R1, у 1 (3,5 %) пациента при интраоперационной ревизии выявлен недиагностированный метастаз в правой доле печени, была выполнена субтотальная резекция желудка - операция Я2. В контрольной группе все операции соответствовали критерию R0. Объем операций в обеих группах оказался одинаковым, более чем у половины больных выполнена га-стрэктомия, количество удаленных лимфатических узлов было одинаковым.
Послеоперационные осложнения возникли у 9 больных в каждой из групп - 31,0 и 27,3 % соответственно (р>0,05). В большинстве случаев они проявлялись реактивным плевритом слева, в основном после комбинированных операций. В
контрольной группе чаще встречались осложнения гнойно-воспалительного характера, что в 3 (9,1 %) случаях потребовало выполнения релапаротомии. В основной группе повторных операций не выполнялось. У 24,2 % больных на 2-5-е сут после операции отмечался подъем уровня амилазы крови, однако это не сопровождалось клинической манифестацией послеоперационного панкреатита и купировалось назначением ингибиторов протеаз и октреотида по разработанной в клинике методике [2]. Послеоперационная летальность составила 3,5 и 3,0 % (p>0,05), в каждой группе от соматических осложнений умерло по одному пациенту. Таким образом, проведение 2 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX не оказывало негативного влияния на течение периоперационного периода.
Стратификация больных по стадиям осуществлялась с учетом данных гистологического исследования операционного материала. При этом у 10 (34,5 %) больных основной группы зафиксировано уменьшение стадии до pT0-2N0M0 (феномен «down-staging»), тогда как по результатам предоперационной диагностики опухоль во всех случаях была расценена как местнораспространенный рак желудка. При оценке непосредственной эффективности НАХТ и лечебного патоморфоза (ЛП) установлено, что полная морфологически подтвержденная регрессия опухоли (ЛП IV ст.) зарегистрирована в 3 (10,3 %) наблюдениях, частичная регрессия - в 18 (62,1 %), стабилизация процесса - в 7 (24,1 %), прогрессирование заболевания - в 1 (3,4 %) наблюдении.
За время мониторинга (24 мес и более после завершения лечения) в основной группе прогрес-сирование опухолевого процесса зарегистрировано у 5 больных, через 6-15 мес. Неблагоприятными факторами прогноза оказались метастатическое поражение печени, операция R2 (1 больной); операция R1 (1 больная); переход процесса на пищевод (2 больных); распространенность процесса T4a-bN2-3 (4 больных). В контрольной группе гематогенные метастазы через 1 год после операции развились у 6 больных, через 2 года - у 3 пациентов. При анализе отдаленных результатов лечения в сравниваемых группах выявлены значимые различия в показателях 2-летней выживаемости - 82,1 и 68,8 % соответственно (p<0,05).
Заключение
Неоадъювантная химиотерапия по схеме FOL-FOX при местнораспространенном раке желудка характеризуется хорошей переносимостью, не утяжеляет течение послеоперационного периода, значимо улучшает отдаленные результаты лечения.
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2015. Приложение № 2
11
МАТЕРИАЛЫ CЕМИНАРА. «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ОНКОЛОГИИ»
ЛИТЕРАТУРА
1. Афанасьев С.Г., Августинович А.В., Тузиков С.А., Пак А.В., Волков М.Ю., Савельев И.Н., ФроловаИ.Г. Результаты комбинированных операций при местно распространенном раке желудка // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2013. № 2. С. 12-15.
2. Афанасьев С.Г., Авдеев С.В., Августинович А.В., Пак А.В. Возможности медикаментозной профилактики послеоперационного панкреатита при хирургическом лечении рака желудка // Сибирский онкологический журнал. 2011. № 5. С. 24-28.
3. Волков Н.М. Лекарственная терапия метастатического рака желудка // Практическая онкология. 2009. Т. 10, № 1 (37). С. 41-48.
4. Завьялов А.А., Мусабаева Л.И., Лисин В.А., Чойнзонов Е.Л., НовиковВ.А., Коломиец Л.А., Тузиков СА., Афанасьев С.Г., Дубский С.В., Анисеня И.И., Тюкалов Ю.И., Миллер С.В., Добродеев А.Ю., Чивчиш Л.Н., Нечитайло М.Н., Жеравин А.А. Пятнадцатилетний опыт применения интраоперационной лучевой терапии // Сибирский онкологический журнал. 2004. № 2-3. С. 75-84.
5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. М., 2013. 232 с.
6. Онкология. Национальное руководство / Под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 1072 с.
7. Партс С.А., Тузиков С.А., Лесков С.В., Кузьмина Е.С., Афанасьев С.Г., Волков М.Ю. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных кардиальным раком желудка с использованием предоперационной лучевой терапии // Сибирский онкологический журнал. 2011. № 2. С. 67-71.
8. Писарева Л.Ф., Одинцова И.Н., Ананина О.А., Волков М.Ю., Афанасьев С.Г., Давыдов И.М. Рак желудка в Томской области: эпидемиологические аспекты // Сибирский онкологический журнал. 2013. № 6. С. 40-43.
9. ПисареваЛ.Ф., ЧойнзоновЕ.Л., Бояркина А.П., ОдинцоваИ.Н., Гольдин И.Н., Мартынова Н.А., Тахауов Р.М. Особенности онкологической заболеваемости населения Томской области (1990-2001 гг.) // Бюллетень сибирской медицины. 2003. Т. 2, № 4. С. 86-95.
10. Писарева Л.Ф., Чойнзонов Е.Л., Турина Л.И., Одинцова И.Н., Шойхет Я.Н., Лазарев А.Ф., Юдин С.В., Косых Н.Э. Онкоэпидемиологические исследования в регионе Сибири и Дальнего Востока // Дальневосточный медицинский журнал. 2005. № 1. С. 51-55.
11. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Евдокимов Л.В., Неборак Ю.Т. Комбинированное лечение больных раком желудка (пролонгированная
неоадъювантная химиолучевая терапия + гастрэктомия D2): непосредственные результаты 2 фазы клинического исследования // Онкохирургия. 2012. Т. 4, № 3. С. 10-16.
12. Тахауов Р.М., Чойнзонов Е.Л., Писарева Л.Ф., Карпов А.Б., ОдинцоваИ.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения Томской области // Здравоохранение Российской Федерации. 2003. № 2. С. 30-32.
13. ТрякинА.А. Лечение местно-распространенного рака желудка: роль химиотерапии // Практическая онкология. 2009. Т. 10, № 1 (37). С. 36-40.
14. Чойнзонов Е.Л., Жуйкова Л.Д., Коломиец С.А., Тюкалов Ю.И. Популяционный раковый регистр Томской области: возможности и перспективы // Врач и информационные технологии. 2012. № 3. С. 16-24.
15. ЧойнзоновЕ.Л., ПисареваЛ.Ф., ОдинцоваИ.Н., Ананина О.А., Бояркина А.П. Состояние онкологической службы в Сибири и на Дальнем Востоке // Здравоохранение Российской Федерации. 2014. Т. 58, № 3. С. 10-14.
16. Crew K.D., Neugut A.I. Epidemiology of gastric cancer // World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 12 (3). P. 354-362.
17. Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P., Thompson J.N., Van de Velde C.J., Nicolson M., Scarffe J.H., Lofts F.J., Falk S.J., Iveson T.J., Smith D.B., Langley R.E., VermaM., Weeden S., Chua Y.J. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355 (1). P. 11-20.
18. Ge L, Wang H.J., Yin D, Lei C, Zhu J.F., CaiX.H., Zhang G.Q. Effectiveness of 5-furouracil-based neoadjuvant chemotherapy in locally-advanced gastric/gastroesophageal cancer: A meta-analysis // World J. Gastroenterol. 2012. Vol. 18 (48). P. 7384-7393. doi: 10.3748/wjg. v18.i48.7384.
19. Sano T., Sasako M., Yamamoto S., Nashimoto A., Kurita A., Hi-ratsukaM., Tsujinaka T., Kinoshita T., Arai K., Yamamura Y., OkajimaK. Gastric cancer surgery: morbidity and mortality results from a prospective randomized controlled trial comparing D2 and extended para-aortic lymphadenectomy - Japan Clinical Oncology Group study 9501 // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22 (14). P. 2767-2773.
20. Songun I., Putter H., Kranenbarg E.M., Sasako M., van de Velde C.J. Surgical treatment of gastric cancer 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11 (5). P. 439-449. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70070-X.
21. Wu A.W., Ji J.F. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer: With or without radiation // World J. Gastrointest. Surg. 2012. Vol. 4 (2). P. 27-31. doi: 10.4240/wjgs.v4.i2.27.
