CC BY
46
УДК 616.24 003.4
КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ
Н. Е. Кузьмина, И. П. Каримова ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
Ключевые слова: муковисцидоз, дети, ультразвуковое исследование, эластография
QUANTITATIVE EVALUATION OF HEPATIC FIBROSIS IN CHILDREN WITH MUCOVISCIDOSIS
N. E. Kuzmina, I. P. Karimova SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia
Keywords: mucoviscidosis, fibrosis, children, ultrasonography, elastography
Актуальность. Муковисцидоз (МВ), или ки-стозный фиброз (cystic fibrosis), — одно из наиболее частых моногенных наследственных заболеваний с полиорганной патологией, резко сокращающее продолжительность и качество жизни пациентов без адекватного комплексного лечения в течение всей жизни. В клинической картине МВ доминируют бронхолегочные изменения, определяя течение и прогноз заболевания более чем у 90 % больных. Однако поражение системы пищеварения, прежде всего поджелудочной железы и печени, существенно влияет как на состояние больных, так и на качество их жизни [1].
В последние 10-15 лет в связи с увеличением продолжительности жизни больных МВ возросла и частота осложнений со стороны гепатоби-лиарной системы, которая, по данным разных авторов, составляет от 20 до 80 % [2-4]. По данным зарубежных авторов, осложнения со стороны гепатобилиарной системы становятся второй (после легочных осложнений) причиной смерти больных МВ [5]. В России 5-10 % больных МВ погибают от поражения печени. Поздние проявления МВ (холестатический гепатит, портальную гипертензию, цирроз печени), нередко обусловливающие летальный исход заболевания, регистрируют все чаще. Признаки фиброза печени той или иной степени встречаются практически у всех больных МВ, а у 5-10 % пациентов развивается билиарный цирроз печени с синдромом портальной гипертензии, требующий хирурги-
ческого лечения [2]. Наиболее выраженные изменения печени и желчного пузыря свойственны детям с умеренной легочной симптоматикой и преимущественно кишечной формой заболевания. Цирроз очень редко встречается у детей младшего возраста, пик приходится на подростковый возраст. На ранних же стадиях поражение печени остается бессимптомным.
Поражение печени при МВ относится к генетически детерминированным холангиопатиям. Белок CFTR локализуется в апикальной части эпителиальных клеток, выстилающих внутри и внепеченочные желчные протоки, и желчный пузырь, и функционирует как канал ионов хлора. В связи с недостаточностью этого канала печеночные секреты обезвоживаются, становятся вязкими и плохо растворимыми. Вследствие этого развивается гепатоцеллюлярный и канали-кулярный холестаз, который приводит к целой серии нежелательных реакций: задержке гепато-токсичных желчных кислот, продукции медиаторов воспаления, цитокинов и свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран, избыточному поступлению желчи в кровь и ткани наряду с уменьшением ее количества или отсутствием в кишечнике. Важно отметить, что при МВ функция гепатоцита длительно не страдает, и клинические признаки печеночной недостаточности у больных МВ развиваются крайне редко [6].
Таким образом, поражение гепатобилиарной системы является прямым следствием основно-
го дефекта при МВ. Фиброз является наиболее стереотипной реакцией печени на повреждение, связан с дисбалансом между процессами синтеза и деградации компонентов состава экстрацел-люлярного коллагенового матрикса (ЭКМ).
Основной продуцент ЭКМ — звездчатые клетки (ЗК), которые в результате хронического повреждения печеночной ткани активируются и/или дифференцируются в миофибробластопо-добные клетки, приобретая фиброгенные свойства, и мигрируют из пространств Диссе в место поражения, секретируя при этом большое количество ЭКМ и регулируя деградацию молекул ЭКМ. Активация ЗК в фиброгенные миофибро-бласты происходит под воздействием медиаторов воспаления. Вместе с тем цитокины, секре-тируемые активированными ЗК, в свою очередь способны поддерживать их активность. Таким образом, возникает ситуация, когда клетки воспаления и клетки, ответственные за фиброгенез, стимулируют друг друга.
В результате расширения пространств Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, развивается синдром портальной гипертензии и включаются функциональные порто-кавальные шунты. При прогрессировании вышеописанных изменений формируется цирроз [7, 8].
Поражение печени носит мозаичный характер, и все функции органа длительно остаются сохранными. По данным авторов, частота выраженного поражения печени при МВ варьирует от 27 до 35 % без выявления новых случаев цирроза старше 18-летнего возраста. Среди всей когорты наблюдаемых больных к 10 годам жизни у 5-10 % пациентов развивается мульти-лобулярный цирроз печени (ЦП) с синдромом портальной гипертензии у большинства из них. ЦП в общем списке причин смертности при МВ стоит на втором месте после бронхолегочных осложнений и составляет около 2,5 % [9]. Биопсия печени, несомненно, являет собой золотой стандарт в диагностике фиброза. Однако, несмотря на высокую информативность морфологического метода диагностики поражения печени при МВ, проведение с диагностической целью биопсии печени всем больным не может счи-
таться оправданным. Она показана в том случае, если имеются сомнения в диагнозе или для подтверждения данных о ЦП перед проведением трансплантации печени. В условиях практической педиатрии ПБП рекомендуется выполнять только в том случае, если иные неинвазивные методы исследования не позволяют установить точный диагноз. В связи с этим в настоящее время наметилась тенденция к сужению показаний к ПБП при ХБП у детей, а если она и проводится, то, как правило, однократно — с целью первичной диагностики заболевания.
В настоящее время ультразвуковой метод занимает одно из лидирующих мест в диагностике заболеваний печени. Классическая ультразвуковая картина цирроза имеет свои характерные признаки, но часто проявления цирроза могут быть не столь явными. Поэтому при исследовании печени у детей важно опираться не только на привычное сканирование в В-режиме, но и применять в практике дополнительные технологии визуализации для ранней диагностики фиброза, когда признаки изменения паренхимы печени практически не видимы оператору.
Простота, дешевизна, информативность эластометрии на любой стадии фиброза, возможность проследить за динамикой процесса, удобство применения как скрининг-метода для пациентов из групп риска, проведение в амбулаторных условиях — основные преимущества данной методики перед биопсией печени [10].
Цели исследования. Изучить возможности эластометрии в педиатрической практике и определить степень фиброза печени у детей, страдающих МВ, в зависимости от длительности и активности процесса.
Материалы и методы. Проводилась комплексная ультразвуковая оценка состояния паренхимы печени и кровотока по сосудам портальной системы в обычном В-режиме.
Наряду со стандартным клинико-лаборатор-ным обследованием для установления степени фиброза использован новый неинвазивный инструментальный метод — эластометрия печени на аппарате Aixplorer® компании SuperSonic Imagine S.A. Aix-en-Provence, Франция. Оценка фиброза проводилась по шкале METAVIR. Измерения жесткости проводят:
• в разных сегментах правой и левой доли печени;
• в зоне, свободной от сосудов;
• на глубине 4-6 см от капсулы.
После установки датчика выполняется 5 достоверных замеров, по результатам которых вычисляется средняя величина эластичности печени. Полученный результат выражается в ки-лопаскалях (кПа), что позволяет определить стадию фиброза печени (по шкале МЕТЛУЖ). Aixplorer — ультразвуковая система нового поколения, внедряющая в медицинскую практику технологию МиКГШЛУЕ — многоволнового сканирования.
Первая ультразвуковая волна обеспечивает отличную визуализацию. Вторая сдвиговая волна ShearWave демонстрирует локальную жесткость ткани и позволяет измерять ее в кило-паскалях. Aixplorer создает в режиме реального времени количественную карту с цветовым кодированием, которая демонстрирует жесткость ткани на визуализируемом участке. Большое количество исследований на сегодняшний момент показывает прямую корреляцию жесткости печени и степени фиброза.
Результаты и обсуждение. Проведено обследование 28 детей в возрасте от 3 до 17 лет. Диагноз был установлен на основании клинико-ла-бораторного обследования с анализом данных анамнеза, ДНК-диагностики с определением ге-
нотипа и положительного потового теста. Из них 18 девочек и 10 мальчиков. Легочной формой МВ страдает 2 человека (7 %), смешенная форма у 26 человек (93 %). Одна половина пациентов из исследуемой группы имела среднетяжелое (14 человек — 50 %), другая — тяжелое течение МВ (14 человек — 50 %). Анализ показал, что преобладающее большинство обследованных детей, а именно 23 человека (83 %), имеют генетическую мутацию DELF 508 в гомозиготном (6 человек) и гетерозиготном (17 человек) состоянии; 4 детей (14 %) имеют другой генетический диагноз; и у 1 ребенка (3 %) генетический анализ не проводился.
При обычном ультразвуковом исследовании брюшной полости гепатомегалия выявлена у 27 человек, что составило 96 % детей. По литературным данным, гепатомегалия выявляется в 80 % случаев. Обследование выявило неоднородность паренхимы печени, часто сочетающуюся с подчеркнутым рисунком сосудов и желчных протоков, изменения паренхимы по типу стеато-за. Вторичные изменения желчного пузыря в виде уменьшения размеров имели место у 7 человек (25 %), спленомегалия — у 12 человек (43 %). По нашим данным, около 25 % наблюдаемых больных МВ имеют гипоплазированный или полностью склерозированный желчный пузырь, спленомегалия отмечается у 72 % детей (рис. 1), что совпадает с литературными данными [9, 10].
120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%
96%
43%
25%
Гепатомегалия
Спленомегалия
Изменения желчного пузыря
Рисунок 1. Изменения органов брюшной полости, выявленные у пациентов при обычном ультразвуковом исследовании
Комплексная ультразвуковая оценка состояния паренхимы печени и кровотока по сосудам портальной системы позволяет уточнить выраженность фиброза в ткани печени и выявить
начальные признаки портальной гипертензии. Доплерографические параметры можно использовать как дополнительные критерии определения тяжести течения МВ [11]. Перестройка парен-
химы печени приводит к перестройке сосудистой сети. Следовательно, прогрессирующий фиброз приводит к изменению диаметра сосудов печени и селезенки, изменению их скоростных характеристик. Признаки портальной гипертензии не выявлены ни у одного из обследованных пациентов. Но при этом у 4 детей выявлено начальное расширение воротной вены, а у 8 детей — и селезеночной вены (относительно возрастной нормы), что составило 14 % и 28 % соответственно. Увеличение индекса резистентности печеночной артерии отмечено у 19 человек — 69 % детей. ПИ (пульсативный индекс) селезеночной артерии увеличен у 22 человек — 79 %. У 15 детей (54 %) отмечается увеличение объемной скорости кровотока селезеночной вены. Увеличение пульса-тивного индекса говорит о перераспределении кровотока. Увеличение сосудистой резистентности обусловлено не только механическими последствиями нарушения печеночной архитек-
тоники, но также имеет и динамический компонент вследствие активного сокращения миофи-бробластов, активированных звездчатых клеток и гладкомышечных клеток внутрипеченочных сосудов [12]. Таким образом, у ряда пациентов при отсутствии явных признаков портальной гипертензии выявлены изменения ряда показателей портального кровотока. При комплексном анализе данных (учитывая размеры печени и селезенки, диаметр воротной и селезеночной вены, показатели объемной скорости кровотока воротной и селезеночной вены, резистентные характеристики и пульсативный индекс в совокупности) можно говорить о компенсированной портальной гипертензии либо ее начальных проявлениях у 7 детей — 25 % обследованных.
Эластометрия печени, проводимая в комплексной оценке, показала, что у 71 % детей, страдающих МВ, выявлены изменения плотности печени той или иной степени (рис. 2).
Рисунок 2. Структура выявленных эластометрией изменений плотности паренхимы печени по степени фиброза
По данным проведения эластометрии, признаки фиброза отсутствуют ^0) у 8 детей — 29 %. Из них лишь один ребенок в возрасте 15 лет, страдающий легочной формой. 7 детей страдают смешанной формой, но их возраст от 3 до 6 лет. Эта группа ранней диагностики, дети получают терапию препаратами урсодезоксихолевой кислоты. Фиброз первой степени ^1) — у 10 детей (36 %), фиброз второй степени ^2) — у 6 детей (21 %), фиброз третьей степени ^3) — у 4 детей (14 %). Цирроз ^4) не выявлен ни у одного ребенка. Но в группе фиброза третьей степени показатели жесткости печени ближе к значениям, характерным для фиброза четвертой степени,
что значительно увеличивает риск фактически цирротических изменений и требует более пристального и регулярного контроля показателей.
Выводы. В настоящее время ультразвуковая диагностика, состоящая из эхографии (метода визуального изучения органов и тканей) и допле-рографии (метода оценки движения жидкостей и тканей in vivo), обогатилась третьей технологией — эластометрией — методом качественного и количественного анализа механических свойств тканей с помощью модуля (показателя) упругости Юнга. Диффузные изменения паренхимы печени, дифференциация которых затруднена при использовании традиционной ульт-
развуковой диагностики, могут быть выявлены благодаря оценке жесткости тканей.
Большинство пациентов, страдающих МВ, имеют фиброзные изменения печени разной степени выраженности. Учитывая увеличение продолжительности жизни этих пациентов, прогрессирующие изменения гепатобилиарной системы в целом и паренхимы печени в частности требуют регулярного динамического контроля.
Ультразвуковая сдвиговая эластометрия является новым методом получения информации о состоянии жесткости паренхимы печени больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, имеет особые преимущества, являясь эффективным методом дифференциации тканей благодаря относительно малой стоимости исследования и высокой чувствительности в оценке упругости тканей.
С клинической точки зрения обнаружение и стадирование фиброза печени методом СВЭ имеет важное значение, так как позволяет оценить степень повреждения печени, избежать нецелесообразных биопсий и оценить динамику ХДЗП, обозначить прогноз на трансплантацию печени.
Литература
1. Кондратьева Е. И., Шерман В. Д., Капранов Н. И., Каширская Н. Ю. Актуальные вопросы диагностики муковисцидоза // Практика педиатра. — 2015. — С. 20-27.
2. Капустина Т. Ю., Каширская Н. Ю., Капранов Н. И. Состояние гепатобилиарной системы у детей, больных муковисцидозом //Пульмонология (приложение). — 2006. — С. 22-24.
3. Bush A. Cystic fibrosis in the 21st century // Basel. Karger. — 2006. — Vol. 34. — P. 251-261.
4. Colombo C. Liver disease in cystic fibrosis
// Curr. Opin. Pulm. Med. — 2007. — Vol. 13. -P. 529-536.
5. Efrati O., Barak A. Liver cirrhosis and portal hypertension in cysticfibrosis //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 15. — P. 1073-1078.
6. Муковисцидоз / под ред. Н. И. Капранова, Н. Ю. Каширской. — Москва: Медпрактика, 2014. — С. 183-184.
7. Павлов Ч. С. и др. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2005. — Т. XV, № 2. — С. 13-20.
8. ШульпековаЮ. О. Уровень трансформирующего фактора роста-1Ь (TGF-1b) в сыворотке крови и показатели клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом С (ХГС) // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Гепатология сегодня: материалы шестой рос. конф. — 2003. — Т. XI, № 1. — Прил. № 12. — С. 14.
9. Муковисцидоз / под ред. Н. И. Капранова, Н. Ю. Каширской. — Москва: Медпрактика, 2014. — С. 325-345.
10. Горячева Л. Г., Котив М. Я., Ефремова Н. А. Эластография в детской практике // Журнал инфектологии. — 2009. — Т. 1, № 2/3. — С. 64-68.
11. Дворяковский К. В., Симонова О. И, Дво-ряковская Г. М. Новые возможности ультразвуковых исследований органов брюшной полости при муковисцидозе у детей // Рос. педиатрический журн. — 2008. — № 4. — С. 33-37.
12. КамаловЮ. Р., СандриковЮ. А. Руководство по абдоминальной ультразвуковой диагностике при заболеваниях печени. — Москва : Изд-во Миклош, 2008. — С. 66-67.
