CC BY
14
DOI: 10.21870/0131-3878-2023-32-1-93-107 УДК 617.57-005.93-07:073.916
Количественная лимфосцинтиграфия с 99тТс-технефитом у больных с постмастэктомической лимфедемой верхней конечности
Сигов М.А., Давыдов Г.А., Пасов В.В., Спиченкова О.Н., Давыдова Е.В., Жигульский А.В., Иванов С.А.
МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск
Исследованы возможности количественной оценки лимфосцинтиграфии (ЛСГ) у 56 пациенток с лимфедемой верхней конечности, развившейся в различные сроки после мастэктомии с лим-фодиссекцией подмышечных лимфатических узлов, выполненной по поводу рака молочной железы. ЛСГ выполняли на системах ОФЭКТ/КТ после внутрикожного введения 99тТс-фитата (99mTc-технефит). Скорость выведения 99тТс-технефита из места инъекции в отёчной конечности статистически незначимо превышала аналогичные показатели для здоровой конечности при всех стадиях лимфедемы (процент выведения на 6-8%, скорость выведения на 4-9%). Эти данные указывают на невысокую информативность клиренса 99тТс-технефита для дифференциальной диагностики стадии лимфатического отёка. Наиболее значимые в этом отношении результаты были получены при использовании индекса относительного накопления (ИОН, QAI). Было показано, что во всех отделах отёчной конечности (предплечье, плечо и рука в целом) отмечается значимое различие между показателями ИОН для I, II и III стадии лимфедемы. Однако значительная вариабельность показателей ИОН затрудняет индивидуальную интерпретацию ЛСГ. Полученные данные свидетельствуют о неидентичности клинического и функционального ста-дирования лимфедемы, а также подтверждают мнение о возможности наличия в отёчной конечности областей с разной стадией нарушения дренажа лимфы. Количественная оценка ЛСГ с использованием показателя ИОН может быть особенно полезной при выборе метода лечения, оценке его эффективности и динамическом наблюдении.
Ключевые слова: лимфедема верхних конечностей, рак молочной железы, постмастэкто-мический синдром, радионуклидная диагностика, лимфосцинтиграфия, наноколлоидные радиофармпрепараты, 99тТс-технефит, 99тТс-фитат, количественная оценка лимфодина-мики, индекс асимметрии.
Введение
Среди женского населения мира рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частым онкологическим заболеванием. В России смертность женского населения от РМЖ в структуре злокачественных новообразований находится на первом месте (17%), а в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями составляет 21,1% [1]. Наиболее частым осложнением после радикального хирургического и комбинированного лечения РМЖ является лимфедема верхней конечности. При этом лимфатический отёк может возникнуть как через недели, так и через многие годы после лечения РМЖ [2]. Основными факторами риска возникновения лимфедемы считаются подмышечная лимфодиссекция и облучение подмышечной области. Лимфаде-нэктомия с пересечением лимфатических коллекторов, а также лучевой фиброз окружающих их тканей ограничивают развитие коллатеральных лимфатических сосудов и способствуют возникновению лимфедемы [3, 4]. Несмотря на наличие различных модифицированных методик мастэкто-мий, частота лимфедемы верхней конечности на оперированной стороне составляет по данным различных авторов от 10 до 30% у пациентов, подвергшихся оперативному лечению [5].
Сигов М.А.* - м.н.с., Давыдов Г.А. - зав. отд., к.м.н.; Пасов В.В. - в.н.с., д.м.н.; Спиченкова О.Н. - вед. инженер; Давыдова Е.В. - м.н.с.; Жигульский А.В. - клинич. ординатор; Иванов С.А. - директор, чл.-корр. РАН, д.м.н., проф. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
•Контакты: 249035, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, 4. Тел.: +7(484) 399-30-11; e-mail: [email protected].
Инъекция меченного трейсера с последующим мониторингом используется для изучения лимфатической системы с 1950 г. (Walker L.A.) [6]. В настоящее время лимфосцинтиграфия (ЛСГ) считается «золотым стандартом» для оценки функционального статуса периферической лимфатической системы. Этот неинвазивный метод позволяет визуализировать лимфатические сосуды и лимфатические узлы, а также количественно оценить состояние лимфодинамики. Лимфосцинтиграфия практически не имеет противопоказаний и осложнений, отличается простотой и доступностью, а также может быть выполнена повторно с целью динамического наблюдения за эффективностью лечения. Однако важным ограничением является отсутствие стандартизации метода.
На данный момент существует несколько классификаций степени выраженности лимфос-таза по клиническим критериям, учитывающим различные показатели: длину окружности и объём конечности, состояние кожи и подкожных тканей [5]. Однако они не могут в полной мере отразить состояние лимфатической системы поражённой конечности, поскольку не включают оценку непосредственно лимфодинамики. Протокол ЛСГ в разных диагностических центрах существенно отличается, причём различия касаются практически всех сторон исследования: выбора радиофармпрепарата (РФП), типа и места инъекции, использования динамического и статического исследований и времени их получения [4, 6-8]. Отсутствие общепринятой классификации затрудняет выбор тактики лечения и оценку её эффективности.
Спектр РФП для выполнения ЛСГ довольно разнообразен: от низкодисперсных до крупнодисперсных коллоидных препаратов. Наиболее предпочтительными считаются РФП с размерами коллоидных частиц в диапазоне 50-80 нм. В последние годы в зарубежной и отечественной литературе появились сообщения об успешном использовании крупнодисперсного коллоидного фитата (99mTc-фитат) для проведения ЛСГ при лимфедеме верхних [9, 10] и нижних [11] конечностей. Отечественным аналогом зарубежного "^^фитата является "^^технефит (производитель ООО «Диамед», Москва). Данный препарат отличается большей доступностью по сравнению с относительно дорогостоящими импортными наноколлоидными РФП.
Несмотря на то, что ЛСГ считается ведущим диагностическим тестом в оценке лимфодинамики, количественные критерии оценки не вполне разработаны и порой противоречивы. При стадировании лимфостаза, основанном на данных ЛСГ, в качестве количественных показателей наиболее часто используются клиренс РФП из места инъекции [12] и показатели асимметрии включения РФП в отёчную конечность (предплечье и плечо) по сравнению с непоражённой стороной - индекс относительного накопления (ИОН), в зарубежной литературе - quantitative asymmetry index (QAI) [13]. Значение клиренса РФП из места инъекции для стадирования лимфедемы по данным различных авторов неоднозначны. Так, по данным Stanton et al. [14] обнаружено, что скорость дренажа из места инъекции коллоидного РФП в отёчной конечности не уступает таковой из контралатеральной непоражённой руки, в отличие от традиционной концепции замедленного лимфатического дренажа из поражённой конечности. Однако, по данным Weissleder H. проведение ЛСГ пациентам с первичной и вторичной лимфедемой с использованием подкожного введения человеческого сывороточного альбумина, меченного 9^Тс, диагноз лимфатического отёка был установлен в 70,1% случаев, если использовали одну качественную интерпретацию, в то время, как количественные параметры клиренса выявили нарушенную лимфатическую функцию у всех обследованных пациентов [15]. В последних публикациях отмечается значение индекса асимметрии (QAI) для использования в прогнозировании ответа на лучевую терапию у пациентов с лимфедемой верхних конечностей после лечения РМЖ [16]. По данным Kim et al. (2020) индекс
асимметрии (ОА!) предплечья руки был значимо выше в группе с лимфедемой умеренной стадии по сравнению с группой лёгкой стадии [16]. Количественная интерпретация, дополняющая качественную, повышает точность сцинтиграфической диагностики. Количественные методы особенно полезны при динамическом наблюдении за состоянием лимфатического дренажа для оценки эффективности хирургического или консервативного лечения, когда имеется необходимость в длительном мониторинге состояния лимфодинамики. Другие количественные методы представлены вычислениями процентного вымывания трейсера в разные моменты времени (обычно 30 и 120 мин) или величиной доли инъецированной активности, транспортируемой в референтную область, обычно в лимфоузел, через определённый промежуток времени [17].
Целью исследования явилось изучение возможностей количественной ЛСГ с использованием отечественного наноколлоидного РФП 99тТс-технефит в диагностике вторичных лимфатических отёков у больных, перенесших операцию по поводу РМЖ с подмышечной лимфодиссекцией.
Материалы и методы
Нами обследовано 57 пациенток в возрасте от 51 до 79 лет (медиана - 63 года) после радикальной мастэктомии с подмышечной лимфодиссекцией, выполненной по поводу РМЖ, у 56 из которых развился лимфатический отёк верхней конечности. Время возникновения отёка после мастэктомии варьировалось в широких пределах (от 0 мес. до 17,5 лет) и составило в среднем 37+36 мес., медиана - 36 мес. (от 2 мес. до 9 лет). Продолжительность лимфедемы отмечалась в среднем 38+55 мес. (М+БР), медиана - 8 мес. (табл. 1). Время обследования после мастэкто-мии варьировало в широких пределах (от 7 дней до 19 лет) и составило в среднем 60+57 мес. (М+БР), медиана - 42 мес.
Таблица 1
Распределение больных по времени возникновения лимфедемы после мастэктомии и по продолжительности лимфатического отёка
Временной интервал (месяцы) Количество больных с лимфедемой Примечание
по времени после мастэктомии по длительности отёка
0-3 6 8
4-6 3 4
7-11 3 4
12-24 4 16
25-36 5 4
37-48 7 6
49-60 8 5
61-120 12 6 за 5 лет
>120 8 3 за 9 лет
Всего больных 56 56
Наиболее часто пациентки обследовались в течение первого года после мастэктомии (21,4%), половина из которых обследована в первые три месяца (рис. 1).
Среди обследованных женщин были пациенты, имеющие в анамнезе: ранее проведённое лимфовенозное шунтирование (4 женщины); перенесшие рожистое воспаление мягких тканей исследуемой конечности (3 женщины). У одной пациентки имелось сочетание лимфовенозного шунтирования и рожистого воспаления.
Рис. 1. Процентное распределение сроков обследования больных с лимфедемой верхних конечностей после радикальной мастэктомии.
Для оценки степени выраженности лимфостаза мы использовали трёхстадийную шкалу для клинической классификации лимфедемы конечности, изложенную в Консенсусном документе Международного общества лимфологов [18]. Данный документ предусматривает следующее стадиро-вание лимфедемы. Стадия 0 относится к латентному или субклиническому состоянию, когда отёк не очевиден, несмотря на нарушенный транспорт лимфы, небольшие изменения в составе лимфы и наличие субъективных симптомов. Стадия I соответствует ранней отёчности, которая с возвышением конечности уменьшается. При стадии II одного только поднятия конечности недостаточно для уменьшения лимфедемы и при надавливании на кожу остаётся ямка, с развитием подкожного жира и фиброза «питтинг» исчезает. Стадия III соответствует лимфостатическому элефантиазу (слоновости) и трофическим изменениям кожи. При этом отмечается, что в одной конечности может наблюдаться более одной стадии, что отражает различия в территориях лимфооттока. По стадии лимфатического отёка в соответствии с документом [18] распределение больных было следующим: стадия 0 - 1, стадия 1 - 11, стадия II - 32, стадия III - 13 женщин.
Исследования выполняли на гибридных системах ОФЭКТ/КТ BrightView XCT («Филипс Медикал Системс (Кливленд), Инк», США) и Discovery 670 NM/CT (General Electric Healthcare). Изображение было получено с применением низкоэнергетического коллиматора высокого разрешения (LEHR) с настройкой на энергетический пик 140 кэВ при ширине окна 20%. Пациенткам вводился внутрикожно 99mTc-технефит (производство ООО «Диамед», Москва) активностью 100-185 МБк в объёме 0,4-0,5 мл во второй межпальцевой промежуток обеих кистей.
После введения РФП выполнялась динамическая регистрация миграции препарата из мест инъекции на протяжении обоих конечностей, скорость записи 30 с/кадр в течение 15 мин. Затем производились статические снимки областей интереса по 2 мин/кадр (рис. 2), а также непосредственно мест инъекции (измерение 1).
До начала второго этапа сканирования пациенты выполняли физическую нагрузку в виде активных движений верхними конечностями в течение 25-30 мин. После физической нагрузки пациент укладывался в прежнюю позицию с контролем расстояния до поверхности детекторов. Производилось сканирование мест инъекции (измерение 2), а также повторные статические сцинтиграммы областей интереса конечностей (рис. 3).
Рис. 2. Статические сцинтиграммы первого этапа с зонами интереса.
Рис. 3. Статические сцинтиграммы второго этапа.
На третьем этапе через 1,5-2 ч от момента введения препарата получали отсроченные статические изображения из зон интереса и места инъекции (измерение 3). На всех трёх этапах исследования сохранялась одинаковая укладка пациента и производился контроль расстояния от конечности до поверхности детектора (рис. 4).
Рис. 4. Статические сцинтиграммы третьего этапа с зонами интереса.
При необходимости врачом-радиологом принималось решение о проведении ОФЭКТ/КТ-исследования. Параметры выполнения ОФЭКТ-сканирования: матрица 128x128, угол поворота -6°, время на кадр - 20 сек; с применением низкодозного КТ для коррекции поглощения и локализации (рис. 5).
Исследование было одобрено Этическим комитетом МРНЦ им. А.Ф. Цыба (протокол № 183 от 25 ноября 2016 г.) и все пациенты дали информированное письменное согласие на включение в исследование.
При оценке качественных характеристик ЛСГ отмечено, что наилучшая визуализация лим-фоколлекторов достигается на первых двух этапах исследования, что позволяет оценить их локализацию и проходимость.
Качественным проявлением кожного рефлюкса на сцинтиграммах было возникновение повышенного тканевого фона, который, как правило, наиболее чётко наблюдался на втором, после физической нагрузки, и третьем этапах. На первом этапе интенсивность выхода препарата через стенку капилляра в окружающие ткани достаточно низкая, и его визуализация затруднена наличием лимфоколлекторов, заполненных РФП. В единичных случаях на первом этапе чётко визуализировался повышенный кожный фон при наличии у пациентки высокой степени лимфостаза. Однако наиболее чётко и качественно определение повышенного тканевого фона наблюдалось на третьем этапе исследования, после исчезновения избыточной активности лимфоколлекторов. Именно на третьей «отсроченной» фазе исследования визуально определялась максимальная асимметрия накопления РФП, и это соответствует данным литературы [9, 13]. Функционирующие лимфатические узлы накапливали РФП во всех этапах исследования, но наиболее интенсивное включение препарата наблюдалось на третьем этапе. Весьма чётко они начинали визуализироваться уже на втором этапе. Результаты качественной оценки лимфосцинтиграфии приведены в табл. 2.
В норме усиление тканевого фона конечности не наблюдается. Высокий процент усиления тканевого фона предплечья отмечается во всех остальных стадиях лимфедемы, начиная с первой (90%), и достигает 100% в третьей стадии. В области плеча этот признак встречается реже,
Рис. 5. ОФЭКТ/КТ с зоной интереса.
Результаты и обсуждение
Качественные показатели лимфосцинтиграфии
составляет около половины от значений в области предплечья и также возрастает с прогресси-рованием лимфедемы. Однако во всех сочетаниях между первой, второй и третьей стадиями лимфедемы значимого различия в частоте этого признака не отмечено. Статистически значимые различия наблюдались в частоте визуализации подмышечных лимфатических узлов между 1 и 3 стадиями - 69% и 25% соответственно. Это свидетельствует о том, что большая сохранность лимфатических узлов после подмышечной лимфодиссекции способствует меньшему нарушению лим-фооттока в конечности. Других значимых различий в частоте качественных сцинтиграфических признаков между I, II и III стадиями лимфатического отёка в нашем наблюдении не отмечалось.
Таблица 2
Качественные показатели лимфосцинтиграфии в отёчных конечностях в зависимости от стадии лимфедемы (процентное распределение)
Качественные показатели лимфосцинтиграфии (%) Mi (n=11) M2 (n=32) M3 (n=13) m1 m2 тэ t-критерий Стьюдента
t1-2 t1-3 t2-3
Визуализация лим( юузлов
Подмышечные Плечо Локтевой сустав Предплечье 69,0 50,0 50,0 10,0 45,4 45,4 21,2 3,1 25,0 25,0 16,7 0,0 13,9 15,1 15,1 9,0 11,7 11,7 8,0 3,1 13,9 13,9 11,3 0,0 1,299 0,241 1,685 0,725 2,238* 1,218 1,766 1,111 1,123 1,123 0,325 1,000
Усиление тканевого фона
Плечо Предплечье 30,0 90,0 51,5 93,9 61,5 100 13,8 9,0 12,5 16,9 21,8 27,7 1,155 0,204 1,221 0,343 0,398 0,188
Визуализац ия лимфоколлектора
Плечо Предплечье 70,0 70,0 69.7 81.8 30,7 46,1 13,8 13,8 14,5 15,7 15,4 18,8 0,015 0,565 1,901 1,025 1,844 1,458
Примечание: * - значимое различие при р<0,05; М1 - значение среднего арифметического для стадии I лимфедемы; ти - ошибка средней арифметической для стадии I лимфедемы; ^-2 - критерий Стьюдента в оценке значимости различий между стадиями I и II лимфедемы.
Анализ полученных данных показывает, что качественные показатели ЛСГ обладают ограниченными возможностями в оценке функциональных нарушений лимфодренажа, в том числе дифференциальной диагностике между начальными и более выраженными стадиями отёка.
Количественные показатели лимфосцинтиграфии
Полученные в исследовании данные о скорости выведения 99тТс-технефита из места инъекции в поражённой и контралатеральной конечностях в зависимости от стадии лимфедемы на различных этапах измерения места инъекции: между точками измерения 1 и 2 (период 1-2) и между точками 2 и 3 (период 2-3) представлены в табл. 3-6.
Показано, что различия в скорости выведения 99тТс-технефита из места инъекции в поражённой и контралатеральной руке в течение обоих временных периодов для всех стадий лимфатического отёка были статистически незначимы (табл. 3).
Показано, что скорость выведения 99тТс-технефита из места инъекции в поражённой руке во временном периоде 1-2 была статистически значимо выше, чем в периоде 2-3 для всех трёх стадий лимфатического отёка. Аналогичная закономерность отмечается и для контралатеральной конечности у больных с 1 и 2 стадиями лимфедемы. Вероятно, это связано не столько с самой физической нагрузкой, сколько со снижением скорости выведения РФП из депо с течением времени.
Таблица 3
Скорость выведения 99тТс-технефита из места инъекции в отёчной руке по сравнению с контралатеральной конечностью на различных этапах исследования в зависимости
от клинической стадии лимфедемы
Стадии лимфедемы Отёчная рука (%/мин) Контралатеральная рука (%/мин) Уровень значимости р
M SD M SD
Период 1-2
1 стадия 0,631 0,578 0,754 0,201 >0,05
2 стадия 0,474 0,425 0,668 0,599 >0,05
3 стадия 0,266 0,121 0,293 0,208 >0,05
Период 2-3
1 стадия 0,211 0,196 0,187 0,142 >0,05
2 стадия 0,225 0,185 0,153 0,104 >0,05
3 стадия 0,153 0,077 0,216 0,094 >0,05
Таблица 4
Скорость выведения 99тТс-технефита из места инъекции в поражённой и контралатеральной руках при одинаковых стадиях лимфедемы в различные временные периоды сканирования
Стадия лимфедемы Отёчная рука (%/мин) Стадия лимфедемы Отёчная рука (%/мин) Уровень значимости р
M || SD M || SD
Отёчная рука, перио д 1-2 Отёчная рука, перио д 2-3
1 стадия 2 стадия 3 стадия 0,631 0,474 0,266 0,578 0,425 0,121 1 стадия 2 стадия 3 стадия 0,211 0,225 0,153 0,196 0,185 0,077 <0,05* <0,001* <0,02*
Контралатеральная рука, период 1-2 Контралатеральная рука, период 2-3
1 стадия 2 стадия 3 стадия 0,754 0,668 0,293 0,201 0,599 0,208 1 стадия 2 стадия 3 стадия 0,187 0,153 0,216 0,142 0,104 0,094 <0,001* <0,001* >0,05
Примечание: * - значимое различие при р<0,05.
В поражённой лимфедемой руке во временном периоде 1-2 наблюдается уменьшение скорости выведения РФП из депо при прогрессировании лимфедемы, при этом между стадиями I-III и II-III лимфедемы статистически значимо. Достоверного различия между I и II стадиями лимфедемы не отмечено. На заключительном этапе исследования (период 2-3) различия в скорости выведения РФП из депо были статистически незначимы для всех трёх стадий (табл. 5). Аналогичные изменения отмечены и в контралатеральной конечности (табл. 6).
Таблица 5
Скорость выведения 99тТс-технефита из места инъекции в отёчной руке у больных с лимфедемой в различные периоды сканирования
Стадия Отёчная рука (%/мин) Стадия Отёчная рука (%/мин) Уровень
лимфедемы M SD лимфедемы M SD значимости р
Период 1-2
1 стадия 0,631 0,578 2 стадия 0,474 0,425 >0,05
1 стадия 0,631 0,578 3 стадия 0,266 0,121 <0,05*
2 стадия 0,474 0,425 3 стадия 0,266 0,121 <0,02*
Период 2-3
1 стадия 0,211 0,196 2 стадия 0,225 0,185 >0,05
1 стадия 0,211 0,196 3 стадия 0,153 0,077 >0,05
2 стадия 0,225 0,185 3 стадия 0,153 0,077 >0,05
Примечание: * - значимое различие при р<0,05.
Таблица 6
Скорость выведения 99тТс-технефита из места инъекции в непоражённой руке у больных с лимфедемой в различные периоды сканирования
Стадия лимфедемы Контралатеральная рука (%/мин) Стадия лимфедемы Контралатеральная рука (%/мин) Уровень значимости р
М || ЭО М || ЭО
Период 1-2
1 стадия 1 стадия 2 стадия 0,754 0,754 0,668 0,201 0,201 0,599 2 стадия 3 стадия 3 стадия 0,668 0,293 0,293 0,599 0,208 0,208 >0,05 <0,05* <0,02*
Период 2-3
1 стадия 1 стадия 2 стадия 0,187 0,187 0,153 0,142 0,142 0,104 2 стадия 3 стадия 3 стадия 0,153 0,216 0,216 0,104 0,094 0,094 >0,05 >0,05 >0,05
Примечание: * - значимое различие при р<0,05.
Скорость выведения 99тТс-технефита из места инъекции в отёчной конечности в среднем несколько превышала аналогичные показатели для здоровой конечности на всех этапах исследования (процент выведения на 6-8%, скорость выведения на 4-9%), однако различия были статистически незначимы. При оценке клиренса 99тТс-технефита из места инъекции выявлена значительная вариабельность показателей выведения РФП. При этом процент выхода РФП из депо в отёчной конечности на всех этапах исследования не коррелировал со стадией лимфедемы. Так, коэффициенты корреляции (г) составили: -0,098, -0,044 и -0,152 для первого, второго и третьего этапов исследования соответственно.
Эти данные указывают на невысокую информативность и неспецифичность показателя клиренса 99тТс-технефита из места инъекции РФП для дифференциальной диагностики клинической стадии лимфатического отёка. Полученные результаты совпадают с данными других исследователей, в том числе при использовании мелкодисперсных наноколлоидных РФП. Эти данные наглядно демонстрируют, что скорость локального дренажа РФП в поражённой руке существенно не отличается от таковой в контралатеральной конечности, что отличается от традиционной концепции блока редуцированного дренажа из всей конечности [4, 14].
Наиболее значимые результаты были достигнуты при использовании индекса относительного накопления (ИОН), синоним - индекс асимметрии (ОА1). Так, было показано, что во всех отделах отёчной конечности (предплечье, плечо и рука в целом) отмечается значимое различие между величинами ИОН, более выраженные на заключительном этапе (период 2-3).
Коэффициенты корреляции между клинической стадией лимфедемы и ИОН 99тТс-техне-фита в предплечье и плече конечностей определяли для всех трёх этапов. На первом этапе показатели ИОН поражённой конечности слабо коррелировали со степенью лимфатического отёка. На втором этапе определена их умеренная корреляция (г=0,38), на третьем этапе коэффициент корреляции был наибольшим (г=0,54, р<0,01).
Полученные результаты ИОН демонстрируют значимые различия между различными стадиями лимфедемы во всех отделах конечности: предплечье, плече и руке в целом (за исключением области плеча между 1 и 2 стадиями лимфатического отёка) (табл. 7).
Следует отметить, что при качественной оценке значимого различия между 1 и 2 стадиями лимфедемы не выявлено ни для одного показателя. Статистически значимое различие между начальной и средней выраженности лимфедемы наблюдалось только для отдельных качественных признаков при третьей стадии лимфедемы (слоновости).
Таблица 7
Сравнение показателей индекса асимметрии у больных с односторонним лимфатическим отёком в зависимости от стадии лимфатического отёка
Отделы руки Первая группа сравнения (стадия) n M SD Вторая группа сравнения (стадия) n M SD Уровень значимости p
Предплечье 1 1 11 11 1,148 1,148 1,521 0,195 0,195 0,668 2 3 3 32 13 13 1,521 3,58 3,58 0,668 2,710 2,710 <0,01* <0,01* <0,01*
Плечо 1 1 11 11 1,081 1,081 1,150 0,318 0,318 0,510 2 3 3 32 13 13 1,150 6,033 6,033 0,510 5,263 5,263 >0,5 <0,001* <0,001*
Рука (сумма ИОН) 1 1 2 11 11 32 2,099 2,099 3,367 0,409 0,409 1,623 2 3 3 32 13 13 3,367 6,033 6,033 1,623 5,263 5,263 <0,001* <0,001* <0,01*
Примечание: * - значимое различие при р<0,05.
Вместе с тем, показатели ИОН в каждой стадии лимфедемы варьируются в довольно широком диапазоне. Серединные значения интервала между средними значениями ИОН для I, II и III стадий лимфедемы для руки в целом составили 2,7 и 4,7. Поэтому для функционального ста-дирования лимфедемы по данным ЛСГ были выбраны следующие значения ИОН: первая степень нарушения лимфодинамики (диапазон 1) - ИОН<2,7, третья степень (диапазон 3) -ИОН>4,7, вторая степень (диапазон 2) - интервал между этими значениями. Соответственно для предплечья и плеча аналогичные граничные значения ИОН составили половину от вышеуказанных величин, т.е. 1,35 и 2,35.
Все 11 пациентов первой стадии лимфедемы имели показатели ИОН для руки в целом, соответствующие первой функциональной степени (т.е. <2,7). Из 32 пациентов второй стадии лимфедемы - 53,1% (17/32) имели значения ИОН, соответствовавшие второй, 37,5% (12/32) -первой, а 9,4% (3/32) - третьей функциональной степени лимфедемы. Из 13 пациентов третьей стадии лимфедемы у 53,8% (7/13) значения ИОН соответствовали диапазону значений для третьей степени, 15,4% (2/13) - первой, а 30,8% (4/13) - второй степени лимфедемы. Таким образом, в диапазон 1 по показателю ИОН вошло 25 пациенток, из них 44% (11/25) первой стадии лимфедемы, 48,0% (12/25) - второй стадии и 8,0% (2/25) - третьей стадии. В диапазон 2 вошли 21 пациентка, из них 80,9% (17/21) - второй стадии и 19,1% (4/21) - третьей стадии. В диапазоне 3 было 10 пациенток: 70% (7/10) - третьей, 30% (3/10) - второй стадии (рис. 6, табл. 8).
Это можно объяснить тем, что в отёчной конечности разные области лимфатического дренажа могут соответствовать разным клиническим стадиям лимфедемы [18]. Так, по данным Stanton et al. [14] при связанной с РМЖ лимфедеме отёк руки распределяется неравномерно и некоторые регионы частично или полностью могут быть избавлены от отёка.
Анатомические исследования показали, что лимфодренаж по поверхностной системе лимфатических сосудов верхней конечности осуществляется по двум лимфосомам. Доминирующий лимфосом дренирует лимфу с медиальной поверхности руки в латеральные подмышечные, а в дальнейшем - в подключичные лимфатические узлы. Второй лимфосом осуществляет отведение лимфы от заднелатеральной поверхности плеча к дельтопекторальному, а затем в надключичные лимфатические узлы [19, 20]. Отмечено, что начальные лимфососудистые изменения характеризуются эктазией поверхностных лимфатических сосудов, несостоятельностью их кла-
панного аппарата с обратным сбросом лимфы из преколлекторов в лимфатические капилляры ("dermal back flow"). При этом лимфатические сосуды в дистальных отделах верхней конечности часто сохраняются интактными даже при II стадии лимфедемы [19].
Рис. 6. Распределение больных с различной стадией лимфедемы в зависимости от степени нарушений лимфодинамики по данным показателя ИОН (%).
Таблица 8
Сопоставление показателей функциональной стадии лимфедемы по данным лимфосцинтиграфии с клинической стадией лимфатического отёка верхней конечности
Стадия лимфедемы Количество пациентов Функциональная стадия лимфедемы (F)
соответствует превышает снижена
I 11 11 0 0
II 32 17 3 12
III 13 7 0 6
Всего 56 35 3 18
Анализ полученных результатов показывает, что функциональная оценка по данным ЛСГ существенно дополняет данные клинического стадирования отёка, характеризуя функциональное состояние лимфотока, позволяет выявить более тонкие изменения лимфодинамики. Учитывая сложный характер лимфодинамических нарушений и вариабельность показателей ЛСГ, последние могут быть особенно важны при выборе консервативного или хирургического лечения, динамическом наблюдении и оценке эффективности проводимого лечения.
Выводы
1. Прогрессирование лимфатического отёка сопровождается замедлением выведения 99тТс-технефита из места инъекции.
2. Скорость выведения 99тТс-технефита из места инъекции в непоражённой конечности не превышает таковую на отёчной стороне при всех стадиях лимфедемы.
3. С прогрессированием лимфедемы отмечается увеличение индекса относительного накопления, что обусловлено замедлением транспорта лимфы в отёчной конечности относительно контралатеральной стороны.
4. Индекс относительного накопления при лимфосцинтиграфии с 99тТс-технефитом значимо коррелирует со стадией лимфатического отёка и может быть использован для количественной оценки лимфодинамики у больных с лимфатическим отёком верхней конечности.
Литература
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году /под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старин-ского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. 238 с.
2. De Rezende L.F., Pedras F.V., Ramos C.D., Gurgel M.S.C. Evaluation of lymphatic compensation by lymphoscintigraphy in the postoperative period of breast cancer surgery with axillary dissection //Tumori. 2011. V. 97, N 15. P. 309-3015.
3. Мясникова М.О., Седов В.М., Кацев В.М., Дмитриева Л.А., Ермощенкова М.В. Лимфосцинтиграфия в диагностике и прогнозировании постмастэктомического отёка конечности //Вопросы онкологии. 2003. Т. 49, № 1. С. 85-87.
4. Szuba A., Pyszel A., Jedzejuk D., Janczak D., Andrzejak B. Presence of functional lymph nodes and lymph drainage within arms and without breast cancer-related lymphedema //Lymphology. 2007. V. 40, N 2. P. 81-86.
5. Ермощенкова М.В., Филоненко Е.В., Зикиряходжаев А.Д. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению постмастэктомического синдрома //Вестник восстановительной медицины. 2014. № 5. С. 68-84.
6. Szuba A., Shin W.S., Strauss H.W., Rockson S. The third circulation: radionuclide lymphoscintigraphy in the evaluation of lymphedema //J. Nucl. Med. 2003. V. 44, N 1. P. 43-57.
7. Maccauro M., Villa G., Manzara A., Follacchio G.A., Manca G., Tartaglione G., Chondrogiannis S., Mango L., Rubello D. Lymphoscintigraphy for the evaluation of limb lymphatic flow disorders: report of technical procedural standards from an Italian Nuclear Medicine expert panel //Rev. Esp. Med. Nucl. Imagen. Mol. 2019. V .38, N 5. P. 335-340.
8. Villa G., Campisi C.C., Ryan M., Boccardo F., Di Summa P., Frascio M., Sambuseti G., Campisi C. Procedural recommendations for lymphoscintigraphy in the diagnosis of peripheral lymphedema: the Genoa protocol //Nucl. Med. Mol. Imaging. 2019. V. 53, N 1. P. 47-56.
9. Yoo J.-N., Cheong Y.-S., Min Y.-S., Lee S.-W., Park H.Y., Jung T.-D. Validity of quantitative lymphoscintigraphy as a lymphedema assessment tool for patients with breast cancer //Ann. Rehabil. Med. 2015. V. 39, N 6. P. 931-940.
10. Сигов М.А., Давыдов Г.А., Пасов В.В., Давыдова Е.В., Иванов С.А., Каприн А.Д. Методика количественной оценки состояния лимфодинамики у больных вторичными лимфатическими отёками верхних конечностей (возникшими после мастэктомии) по данным лимфосцинтиграфии с ""Tc-технефитом //Радиация и риск. 2019. T. 28, № 2. С. 102-111.
11. Iimura T., Fukushima Y., Kumita S., Ogawa R., Hyakusoku H. Estimating lymphodynamic conditions and lymphovenous anastomosis efficacy using 99mTc-phytate lymphoscintigraphy with SPECT-CT in patients with lower-limb lymphedema //Plast. Reconstr. Surg. Glob. Open. 2015. V. 3, N 5. P. 1-9.
12. Kim P., Lee J.K., Lim O.K., Park H.K., Park K.D. Quantitative lymphoscintigraphy to predict the possibility of lymphedema development after breast cancer surgery: retrospective clinical study //Ann. Rehabil. Med. 2017. V. 41, N 6. P. 1065-1075.
13. Fujiwara M., Sawada M., Kasuya A., Matsushita Y., Yamada M., Fukumizu H., Magata Y., Sakahara H.
Measurement of cutaneous lymphatic flow rates in patients with skin cancer: area extraction method //J. Dermatol. 2014. V. 41, N 6. P. 498-504.
14. Stanton A.V., Modi S., Mellor R.H., Peters A.M., Swensson W.E., Levick J.R., Mortimer P.S. A quantitative lymphoscintigraphic evaluation of lymphatic function in the swollen hands of women with lymphedema following breast cancer treatment //Clin. Sci. (Lond.). 2006. V.110, N 5. P. 553-561.
15. Weissleder H., Weissleder R. Lymphedema: evaluation of qualitative and quantitative lymphoscintigraphy in 238 patients //Radiology. 1988. V. 167, N 3. P. 729-735.
16. Kim H., Yoon J.A. The feasibility of quantitative parameters of lymphscitigraphy without significant dermal backflow for the evaluation of lymphedema in post-operative patients with breast cancer //Eur. J. Nucl. Mol. Imaging. 2020. V. 47, N 5. P. 1094-1102.
17. Keramida G., Wroe E., Winterman N., Aplin M., Peters A.M. Lymphatic drainage efficiency: a new parameter of lymphatic function //Acta Radiol. 2018. V. 59, N 9. P. 1097-1101.
18. The diagnosis and treatment of peripheral lymphedema: 2016 Consensus Document of the International Society of Lymphology //Lymphology. 2016. V. 49, N 4. P. 170-184.
19. Курочкина О.С., Байтингер В.Ф., Дудников А.В. Анатомия лимфатического русла верхней конечности: лимфодренаж от верхней конечности в норме и после подмышечной лимфодиссекции //Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. 2018. № 2. С.39-48.
20. Suami H. Lymphosome concept: anatomical study of the lymphatic system //J. Surg. Oncol. 2017. V. 115, N 1. P. 13-17.
Quantitative lymphoscintigraphy with 99mTc-technephyte in breast cancer patients with upper limb lymphedema after mastectomy and axillary lymph nodes dissection
Sigov M.A., Davydov G.A., Pasov V.V., Spichenkova O.N., Davydova E.V., Zhigulsky A.V., Ivanov S.A.
A. Tsyb MRRC, Obninsk
The paper presents results of research on the potential of quantitative radionuclide lymphoscintigraphy (LS) with radioactive tracer (99mTc-technephyte) for evaluation of the upper limb lymphedema, developed in different time periods after mastectomy and axillary lymph nodes dissection in 56 breast cancer patients (females). Before LS-imaging the tracer was subcutaneously injected in the affected and normal extremities. The 99mTc-technephyte clearance rate from the injection site on the affected hand was higher than the tracer clearance rate from the site of injection on the normal hand, the difference in the rates was statistically insignificant. This difference did not depend on the lymphoma stage (the difference between clearance rates was 4-9%, difference in the amount of tracers cleared was 6-8%). It means that informative value of 99mTc-technephyte clearance is very low and cannot be used for differential diagnostics of lymphedema stage. To obtain more important information the quantitative asymmetry index (QAI) was used. It was shown that in all parts of the upper limb lymphedema (forearm, shoulder, and arm in general) there was a significant difference between QAI indices for lymphedema stages I, II and III. However, the significant variability of the QAI indices makes difficult proper interpretation of LS provided images. The obtained data show that the clinical and functional staging of the lymphedema is not identical, and also confirm the possibility of the presence of areas in the edematous extremity at different stages of lymph drainage disorder. The data also support the hypothesis that lymph drainage in the edematous extremity parts may be impaired in areas with different lymph drainage stages. Quantifying LS with QAI can be useful when choosing a treatment method, evaluating its effectiveness, and dynamic monitoring.
Key words: upper limb lymphedema, breast cancer, postmastectomy syndrome, radionuclide diagnostics, lymphoscintigraphy, nanocolloidal radiopharmaceuticals, 99mTc-technephyte, 99mTc-phytate, quantitative analysis of lymphodynamics, asymmetry index.
Sigov M.A.* - Researcher; Davydov G.A. - Head of Dep., MD; Pasov V.V. - Lead. Researcher, MD; Spichenkova O.N. - Lead. Engineer; Davydova E.V. - Researcher, Zhigulsky A.V. - Clin. Resident; Ivanov S.A. - Director, Corr. Member of RAS, MD, Prof. A. Tsyb MRRC. •Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga region, Russia, 249035. Tel.: +7(484) 399-30-11; e-mail: [email protected].
References
1. Sostoyanie onkologicheskoi pomoshchi naseleniyu Rossii v 2019 godu [The state of cancer care for the population of Russia in 2019]. Eds: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shakhzadova. Moscow, P.A. Herzen MNIOI, 2020. 238 p.
2. De Rezende L.F., Pedras F.V., Ramos C.D., Gurgel M.S.C. Evaluation of lymphatic compensation by lymphoscintigraphy in the postoperative period of breast cancer surgery with axillary dissection. Tumori, 2011, vol. 97, no. 15, pp. 309-315.
3. Myasnikova M.O., Sedov V.M., Katsev V.M., Dmitrieva L.A., Ermoshchenkova M.V. Use of lymphoscintigraphy in diagnosis and prognosis of post-mastectomy edema of extremities. Voprosy Oncologii - Problems of Oncology, 2003, vol. 49, no. 1, pp. 85-87. (In Russian).
4. Szuba A., Pyszel A., Jedzejuk D., Janczak D., Andrzejak B. Presence of functional lymph nodes and lymph drainage within arms and without breast cancer-related lymphedema. Lymphology, 2007, vol. 40, no. 2, pp. 81-86.
5. Ermoshchenkova M.V., Filonenko E.V., Zikiryakhodzhaev A.D. Federal clinical recommendations for the diagnosis and treatment of postmastectomy syndrome. Vestnik vosstanovitel'noi meditsiny - Bulletin of Restorative Medicine, 2014, no. 5, pp. 69-74. (In Russian).
6. Szuba A., Shin W.S., Strauss H.W., Rockson S. The third circulation: radionuclide lymphoscintigraphy in the evaluation of lymphedema. J. Nucl. Med., 2003, vol. 44, no. 1, pp. 43-57.
7. Maccauro M., Villa G., Manzara A., Follacchio G.A., Manca G., Tartaglione G., Chondrogiannis S., Mango L., Rubello D. Lymphoscintigraphy for the evaluation of limb lymphatic flow disorders: report of technical procedural standards from an Italian Nuclear Medicine expert panel. Rev. Esp. Med. Nucl. Imagen. Mol., 2019, vol. 38, no. 5, pp. 335-340.
8. Villa G., Campisi C.C., Ryan M., Boccardo F., Di Summa P., Frascio M., Sambuseti G., Campisi C. Procedural recommendations for lymphoscintigraphy in the diagnosis of peripheral lymphedema: the Genoa protocol. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2019, vol. 53, no. 1, pp. 47-56.
9. Yoo J.-N., Cheong Y.-S., Min Y.-S., Lee S.-W., Park H.Y., Jung T.-D. Validity of quantitative lymphoscintigraphy as a lymphedema assessment tool for patients with breast cancer. Ann. Rehabil. Med., 2015, vol. 39, no. 6, pp. 931-940.
10. Sigov M.A., Davydov G.A., Pasov V.V., Davydova E.V., Ivanov S.A., Kaprin A.D. The method of quantitative assessment of the state of lymphodynamics in patients with secondary lymphatic edema of the upper extremities (arising after mastectomy) according to the data of lymphoscintigraphy with 99mTc-technephyte. Radiatsiya i risk - Radiation and Risk, 2019, vol. 28, no. 2, pp. 102-111. (In Russian).
11. Iimura T., Fukushima Y., Kumita S., Ogawa R., Hyakusoku H. Estimating lymphodynamic conditions and lymphovenous anastomosis efficacy using 99mTc-phytate lymphoscintigraphy with SPECT-CT in patients with lower-limb lymphedema. Plast. Reconstr. Surg. Glob. Open, 2015, vol. 3, no. 5, pp. 1-9.
12. Kim P., Lee J.K., Lim O.K., Park H.K., Park K.D. Quantitative lymphoscintigraphy to predict the possibility of lymphedema development after breast cancer surgery: retrospective clinical study. Ann. Rehabil. Med., 2017, vol. 41, no. 6, pp. 1065-1075.
13. Fujiwara M., Sawada M., Kasuya A., Matsushita Y., Yamada M., Fukumizu H., Magata Y., Sakahara H. Measurement of cutaneous lymphatic flow rates in patients with skin cancer: area extraction method. J. Dermatol., 2014, vol. 41, no. 6, pp. 498-504.
14. Stanton A.V., Modi S., Mellor R.H., Peters A.M., Swensson W.E., Levick J.R., Mortimer P.S. A quantitative lymphoscintigraphic evaluation of lymphatic function in the swollen hands of women with lymphedema following breast cancer treatment. Clin. Sci. (Lond.), 2006, vol. 110, no. 5, pp. 553-561.
15. Weissleder H., Weissleder R. Lymphedema: evaluation of qualitative and quantitative lymphoscintigraphy
in 238 patients. Radiology, 1988, vol. 167, no. 3, pp. 729-735.
16. Kim H., Yoon J.A. The feasibility of quantitative parameters of lymphscitigraphy without significant dermal backflow for the evaluation of lymphedema in post-operative patients with breast cancer. Eur. J. Nucl. Mol. Imaging, 2020, vol. 47, no. 5, pp. 1094-1102.
17. Keamida G., Wroe E., Winterman N., Aplin M., Peters A.M. Lymphatic drainage efficiency: a new parameter of lymphatic function. Acta Radiol., 2018, vol. 59, no. 9, pp. 1097-1101.
18. The diagnosis and treatment of peripheral lymphedema: 2016 Consensus Document of the International Society of Lymphology. Lymphology, 2016, vol. 49, no. 4, pp. 170-184.
19. Kurochkina O.S., Baitinger V., Dudnikov A.V. Anatomy of lymphatic bed of upper limb: lymph drainage from upper limb in norm and after axillary lymph node dissection. Voprosy rekonstructivnoi i plasticheskoi khirurgii - Problems of Reconstructive and Plastic Surgery, 2018, no. 2, pp. 39-48. (In Russian).
20. Suami H. Lymphosome concept: anatomical study of the lymphatic system. J. Surg. Oncol., 2017, vol. 115, no. 1, pp. 13-17.
