CC BY
28
СРОЧНО В НОМЕР
УДК 616.8-009
КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА
ПРИ ДИСКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
И НЕЙРОМЕДИАТОРНЫЕ НАРУШЕНИЯ
С.Г. Бугрова, А.Е. Новиков
Ивановская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию, Городская поликлиника № 5, г Иваново
Обследованы 201 пациент в возрасте 51—87 лет с дисциркуля-торной энцефалопатией 1—11 стадий. У пациентов до 70-летнего возраста активность холинэстеразы и у-глутамилтрансферазы оказалась повышенной. Наблюдается взаимосвязь уровня когнитивных нарушений и изменений биохимических показателей. При лечении реминилом по данным нейропсихологического тестирования отмечается достоверное улучшение когнитивных функций.
Ключевые слова: дисциркуляторная энцефалопатия, когнитивные нарушения, нейромедиаторные системы, у-глутамил-трансфераза, холинэстераза, реминил
Key words: Cholinesterase, gamma-glutamyltransferase, cardiovascular diseases, vascular dementia
Исследования последних лет показывают, что когнитивные функции связаны с нейроме-диаторными системами. Большинство сообщений посвящено болезни Альцгеймера. Так, установлено снижение синтеза ацетилхолинэсте-разы в миндалевидном теле, гиппокампе и неокортексе [12]. Снижение активности этого фермента коррелирует с образованием сениль-ных бляшек. Кроме того, наблюдается выраженное снижение содержания нейронов в ба-зальном ядре Мейнерта, откуда к коре направляется наибольшее количество холинергических терминалей [11].
Пока еще нет единого мнения о целесообразности определения, например, активности бути-рилхолинэстеразы в диагностике деменции при
болезни Альцгеймера. Есть отдельные сообщения, касающиеся различной активности ферментов при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Так, при болезни Альцгеймера активность бутирилхолинэстеразы в лимфоцитах снижается, а при сосудистой деменции — повышается в эритроцитах [13].
Когнитивные расстройства тесно связаны со снижением активности бутирилхолинэстеразы и слабо коррелируют с активностью ацетилхоли-нэстеразы [5]. В эксперименте на животных установлена корреляция активности холинэстера-зы крови и мозга [6]. Отмечается уменьшение активности холинэстеразы в сыворотке крови и повышение активности дофамин-р-гидроксила-зы. Предполагается, что нейрохимическое взаи-
модействие норадренергической и холинерги-ческой систем можно определить на периферийном уровне [7]. Исходя из имеющихся данных, обсуждается целесообразность применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы при умеренных когнитивных нарушениях. Предполагается, что эти препараты можно применять в случаях, когда нет сомнения в патологическом характере расстройств с исходом в деменцию [1].
Есть данные о значении глутамата в когнитивных нарушениях при болезни Альцгеймера [8,9] и о существенной роли у-глутамилтранс-феразы в экстрацеллюлярном метаболизме глу-тамата. Она предлагается в качестве маркера атеросклероза [10] и активации свободноради-кальных процессов. Как и в отношении ингибиторов ацетилхолинэстеразы, вопрос о применении блокаторов NMDA-рецепторов при умеренных когнитивных расстройствах еще не решен.
В связи с имеющимися данными о взаимосвязи когнитивных расстройств с изменением холинергической и глутаматергической систем целью нашего исследования стало уточнить активность холинэстеразы и у-глутамилтрансфе-разы в крови больных с дисциркуляторной энцефалопатией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Под наблюдением находились 201 пациент в возрасте от 51 до 87 лет, проходивших стационарное лечение (табл. 1). I группу составили 17 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I стадии, II — 152 пациента с энцефалопатией II стадии. В контрольную группу вошли 32 человека без жалоб на нарушения памяти и внимания.
Преобладающим этиологическим фактором (33%) дисциркуляторной энцефалопатии установлено сочетание артериальной гипертонии и цереб-
роваскулярного атеросклероза. У 27% больных была артериальная гипертония, у 9% — сахарный диабет, а у 26% — сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта.
Выраженность когнитивных расстройств (диагноз «умеренные когнитивные расстройства») определяли по МКБ-10, данным краткой шкалы оценки психического статуса (ММЯЕ) и батареи лобных тестов, шкале И.Ф. Рощиной [2].
Кроме стандартных биохимических показателей в сыворотке крови изучалась активность холинэсте-разы с субстратом бутирилтиохолинйодид и у-глута-милтрансферазы унифицированным методом по «конечной точке».
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I стадии нарушений когнитивных функций не отмечено (суммарный балл в среднем 28,93). При наличии энцефалопатии II стадии диагностированы преддементные когнитивные нарушения (суммарный балл — 25,44— 27,55). Снижение показателей выявлено в тестах: ориентировка во времени (4,81—4,38 балла), концентрация внимания (4,58—3,62 балла), повторение фразы (0,35—0,14 балла), копирование рисунка (0,87—0 баллов).
Для определения концентрации внимания пациентам предлагалось последовательно вычитать из 100 по 7 и называть результаты. Более чем у 60% больных с энцефалопатией II стадии серийный отсчет оказался нарушен. Часть больных при выполнении задания допускали множество ошибок, но при указании на них старались исправить. Усиление мотивации давало хороший компенсирующий эффект; 50% больных, начиная с правильного ответа, сбивались на стереотипные ошибочные ответы, не замечая ошибок. Это было проявлением нарушения произвольной регуляции интеллектуальной деятельности.
При исследовании речи у 50% больных I группы и у 98% больных II группы отмечены нарушения кинестетической организации речи (трудности при произношении скороговорок и сложных слов). Тест с копированием рисунка у трети больных дисциркуляторной энцефалопатией I стадии и у 99% больных с энцефалопатией II стадии выявил пространственные искажения.
Таблица 1 Состав участвующих в обследовании по полу и возрасту
Возрастная группа Группа
Число контрольная I II
муж. жен. муж. жен. муж. жен.
51-60 91 9 15 8 9 23 27
61-70 49 2 6 - - 20 21
Старше 71 61 25 36
Таблица 2
Биохимические показатели крови
Группа
контрольная I II
51—60 лет 61—70 лет Старше 71 года
Показатель
Холинэстераза, нмоль/с-л 6,16 ± 0,37 6,62 ± 0,26*# 7,85 ± 0,29*# 6,86 ± 0,24*# 5,77 ± 0,28*
у-Глутамилтрансфераза, 400 ± 25 736,66 ± 50,3*# 989,88 ± 75,4*# 1014 ± 87,58*# 809,29 ± 65,11*# нмоль/с*л
Примечание. * — Достоверное различие показателей у больных от контрольной группы (р < 0,05), # — достоверное различие между группами больных (р < 0,05).
Таким образом, у больных дисциркулятор-ной энцефалопатией I стадии, имеющих нормальные показатели по шкале ММБЕ, отмечаются незначительные нарушения внимания, речевой и оптико-пространственной функций. В стадии преддементных нарушений ухудшаются показатели памяти, ориентировки во времени, нарушается произвольная регуляция деятельности с элементами апраксии. Легкая деменция сопровождается снижением показателей по всем пунктам шкалы ММБЕ.
По итогам тестов лобной батареи обнаружено снижение суммарных данных до нижней границы нормы у больных с энцефалопатией I стадии. При энцефалопатии II стадии диагностированы легкие когнитивные расстройства лобного типа. В 12% случаев у лиц старше 71 года определена лобная деменция. Следует отметить, что показатели шкалы ММБЕ и лобной батареи не идентичны. В группе больных с нормальными показателями краткой шкалы оценки психического статуса у трети пациентов имелась лобная симптоматика. В 20% случаев, когда были диагностированы преддементные когнитивные нарушения по шкале ММБЕ, по тестам лобной батареи им был установлен диагноз деменции. В группе с нормальной итоговой оценкой по шкале лобной батареи выявлены нарушения в тестах на беглость речи и динамический праксис. При попытке назвать с закрытыми глазами слова на букву «с», отмечено снижение произвольного воспроизведения мнестического материала. Выполнение трехэтапной двигательной программы у 15% пациентов вызывало трудности или динамическую апраксию, что может быть проявлением апрактоагнозии (про-
странственной агнозии) или кинетической апраксии (нарушение временной организации движений).
В группе больных с легкими лобными когнитивными расстройствами вышеперечисленные нарушения усугубляются и дополняются снижением показателей тестов простой и усложненной реакции выбора. Отмечается нарушение программирования движений, наибольшие трудности вызывает смена программ движений и действий.
По биохимическим показателям крови у больных выявлены следующие отклонения (табл. 2): при энцефалопатии II стадии в возрастных подгруппах до 70 лет активность холинэстеразы и у-глутамилтрансферазы повышена по сравнению с контрольной группой, в возрасте старше 70 лет она снижается.
С прогрессированием энцефалопатии углубление когнитивных расстройств сопровождается снижением активности холинэстеразы и повышением активности у-глутамилтрансферазы (табл. 3). Выявляется значимая связь уровня когнитивных расстройств с активностью данных ферментов (г = 0,69 — для холинэстеразы, г = —0,75 — для у-глутамилтрансферазы).
Развитие лобной деменции сопровождается более низкой активностью холинэстеразы и более высокой — у-глутамилтрансферазы (табл. 4) в сравнении с показателями шкалы ММБЕ. Отмечена тесная связь показателей лобной батареи с активностью данных ферментов (г = 0,75 и г = —0,82 соответственно).
В исследовании была выделена группа — 32 пациента (31 женщина,1 мужчина) в возрасте от 50 до 82 лет с дисциркуляторной энце-
фалопатией II стадии, которым был назначен ингибитор холинэстеразы реминил (галанта-мин). Лечение проводилось в течение 5 мес. Первый месяц пациенты получали 2 раза в день по 4 мг, в последующем — по 8 мг. Лечение закончили 30 человек. В двух случаях с патологией желудочно-кишечного тракта реминил был отменен из-за тошноты и рвоты после приема препарата в период повышения дозы.
Показатели шкалы ММБЕ отражают их улучшение в пробах на ориентировку во времени, концентрацию внимания, память. Уменьшение дефицита высших мозговых функций по шкале Рощиной выражается улучшением динамических параметров психической деятельности и памяти. В показателях лобной батареи отмечается улучшение в пробах на беглость речи, динамический праксис и простую реакцию выбора. По шкале Рощиной критерий эффективности составил 2,1 балла (табл. 5).
Эволюция дисциркуляторных процессов сопровождается прогрессированием когнитивных расстройств. В стадию преддементных нарушений у больных с энцефалопатией II стадии снижаются показатели памяти, ориентировки во времени. В произвольной регуляции деятельности возникают элементы апраксии. Легкая деменция сопровождается снижением показателей по всем пунктам шкалы ММБЕ. Когнитивные функции у больных снижаются, особенно в возрасте старше 70 лет. Вполне вероятно, что в данной ситуации мы встречаемся с сочетанием двух процессов — церебральной дисциркуляции и инволюционной нейро дегенерации. В ходе исследования отмечено, что результаты шкалы ММБЕ и лобной батареи не идентичны. Так, у 33% больных с нормальными показателями краткой шкалы оценки нейропсихического статуса отмечается лобная симптоматика. У 20% больных при преддементных когнитивных нарушениях по шкале ММБЕ, по тестам лобной батареи диагностирована деменция, что свидетельствует о большей чувствительности батареи лобных тестов в диагностике сосудистых когнитивных нарушений.
Как показало проведенное исследование, активность холинэстеразы и у-глутамилтрансфе-разы тесно связана как с возрастом пациентов, так и со стадией дисциркуляторной энцефа-
лопатии. Активность этих ферментов в периферической крови, согласно экспериментальным данным, имеет прямую зависимость с активностью в мозге [2,3]. Поэтому полученные нами данные вполне можно интерпретировать в качестве маркеров, отражающих состояние холи-нергической и глутаматергической нейромедиа-торных систем, участвующих в реализации когнитивных функций. С прогрессированием
Таблица 3
Активность холинэстеразы, у-глутамилтрансферазы и показателей шкалы ММ8Е у исследуемых
Показатель Отсутствие Предцементные Легкая
нарушении нарушения деменция
Холинэстераза 7,12 ± 0,55 6,58 ± 0,93* 5,44 ±
(нмоль/с-л) ± 0,36*
у-Глутамил- 641,68 ± 59,3 1053,12 ± 75,7* 718,86 ±
трансфераза ± 50,23*
(мкмоль/ч*мл)
Примечание. * — Достоверные различия в контрольной группе и группах больным (р < 0,05).
Таблица 4
Активность холинэстеразы, у-глутамилтрансферазы и показателей лобной батареи у исследуемых
Показатель Отсутствие нарушении Легкие когнитивные расстроиства Лобная деменция
Холинэстераза, 7,86 ± 6,63 ± 5,68 ±
нмоль/с*л ± 0,25 ± 0,33* ± 0,36*
у-Глутамил- 744,34 ± 1314,47 ± 1125,17 ±
трансфераза, ± 77,3 ± 72,5* ± 81,84*
мкмоль/ч*мл
Примечание. * — Достоверные различия между группами больным (р < 0,05).
Таблица 5
Динамика показателей нейропсихологического тестирования пациентов с преддементными когнитивными нарушениями
Тесты До лечения После лечения
ММБЕ 25,18 ± 0,4 26,63 ± 0,6*
Лобная батарея 12,8 ± 0,3 13,4 ± 0,43*
Шкала РощиноИ 11,33 ± 0,5 9,25 ± 0,5*
Примечание. * — (Р < 0,05). Отличие показателей после лечения
когнитивных нарушений отмечается снижение активности холинэстеразы и повышение у-глута-милтрансферазы. Явно снижена активность холинэстеразы у больных с энцефалопатией II стадии старше 70 лет, как и у пациентов с демен-цией по показателям шкалы MMSE и батареи лобных тестов.
ВЫВОДЫ
Активность холинэстеразы и у-глутамил-трансферазы в сыворотке крови у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I—II стадий до 70-летнего возраста повышена. С углублением когнитивных нарушений происходит снижение активности холинэстеразы и повышение — у-глутамилтрансферазы. Реминил эффективен в коррекции умеренных сосудистых когнитивных расстройств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Артемьев Д.В., Захаров В.В., Левин О.С. и др. Старение и нейродегенеративные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения в пожилом возрасте. Под ред. H.H. Яхно. М.: Servier; 2005. 48.
2. Рощина И.Ф., Жариков Г.А. Нейропсихологический метод в диагностике мягкой деменции у лиц пожилого и старческого возраста. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998; 98 (2): 34-39.
3. Cucuianu M. Serum gamma-glutamyltransferase and/or serum Cholinesterase as markers of the metabolic syn-drome.Diabetes Care 1998; 21 (5): 732-737.
4. Cucuianu M., Nistor T., Hancu N., Orbai P., Mus-curel C., Stoian I. Serum cholinesterase activity correlates with serum insulin, C-peptide and free fatty acids levels in patients with type 2 diabetes. Rom. J. Intern. Med. 2002; 40 (1-4): 43-51.
5. Giacoboni E. Cholesterase inhibitors for Alzheimer therapy. Do they work. In: Progress in Alzheimer and Parkinson deasiases. New York; 1998. 511-577.
6. Guilhermino L. Correlation between whole blood cholinesterase activity and cerebral cortex cholinesterase activity in rats treated with paration. Chemosphere; 1998. 1385-1393.
7. Jellinger K.A. Pathology and pathophysiology of vascular cognitive et impairment. A critical update. Panminerva Med. 2004; 46 (4): 217-226.
8. Knable B.M., Kleinman E.J., Weinberger R.D. (1995) Neurobiology of achizophrenia. In: F.A. Schatzberg, B.C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (479-499). Washington: American Psychiatric Press.
9. Marin B.D., DavisL.K., Speranza J.A. (1995). Cognitive enhancer. In: F.A. Schatzberg, B.C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (391-404).
10. Pompella A., Emdin M., Passino C., Paolicchi A. The significance of serum gamma-glutamyltransferase in cardiovascular diseases. Clin. Chem. Lab. Med. 2004; 42 (10): 1085-1091.
11. Rogers S.L. Long-term efficacy and safety of doneperezil in the treatment of Alzheimers disease: an interim analysis of the results a US multicentre open label extension study. Europ. Neuropsychopharmacol. 1998; 8: 67-75.
12. Terry P.D. The pathogenesis of Alzheimer diseases. In: Progress in Alzheimer and Parkinson deasiases. New York; 1998. 187-190.
13. von Bernhardi R., Alarcon R., Mezzano D., Fuentes P., Inestrosa N.C. Blood cells cholinesterase activity in early stage Alzheimer's disease and vascular dementia. Dement Geriatr. Cogn. Disord. 2005; 19 (4): 204-12. Epub. 2005. Jan 25.
Поступила 01.10.2007
