CC BY
43DOI: 10.24412/2226-079Х-2022-12452
Когнитивные нарушения у перенесших COVID-19: "туман в голове" или дебют нейродегенерации?
В.Ю. Лобзин, И.В. Литвиненко, В.А. Пушкарёв
ФГБВОУВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России (Санкт-Петербург)
Актуальность последствий пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) не вызывает сомнений. К настоящему времени общее число заболевших COVID-19 в мире превысило 500 млн., умерших - 6 млн. человек. Одной из наиболее значимых проблем среди формирующихся последствий перенесенной инфекции COVID-19 являются когнитивные нарушения, которые отмечаются у 18-40% реконвалесцентов [1]. В структуре последствий многих респираторных вирусных инфекций (гриппа, парагриппа, аденовирусной инфекции) нередко на первый план выходит стойкий астенический синдром. Для COVID-19, по некоторым данным, частота развития таких проявлений может достигать 68%, а регистрируются они в течение 6 мес после выздоровления. Однако 25% переболевших COVID-19 (даже при легком течении заболевания) через 12 мес после болезни отмечали нарушения памяти, которые подтверждались и при объективном исследовании [2].
В этой связи представляют интерес работы, в которых изучаются нейротоксические механизмы вируса SARS-CoV-2. На сегодняшний день установлено, что возбудитель имеет прямую троп-ность к нейронам и глиальным клеткам (нейро-тропизм), проникая в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) или посредством ретроградного аксональ-ного транспорта через обонятельные нейроны. Возбудитель может вызывать повреждение интра-краниальных артерий и коагулопатию, сопряженные с ишемическим/геморрагическим повреждением мозга. Вирус SARS-CoV-2 вызывает системные воспалительные реакции, цитокиновый шторм и вторичное повреждение мозга. Кроме того, определенный вклад в развитие нарушений функций нервной системы может вносить и ише-мическое повреждение, опосредованное респираторным дефицитом [3].
Какова возможная роль SARS-CoV-2 в развитии нейродегенерации? Еще в 2017 г., до появления в мире данных о SARS-CoV-2, была предложена инфекционная гипотеза развития болезни Альцгеймера (БА), а в качестве возможных триг-герных агентов стали рассматриваться возбудители бактериальной и вирусной природы. Например, вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), внедряясь в слизистую оболочку полости рта или носа, способен проникать, соответственно, в тригеминальный узел или обонятельную луковицу, где может длительно персистировать, а при определенных условиях - активироваться и быстро проникать в ЦНС. Периодическая реактивация с аксональным перемещением вновь реплицированных вирусов сопровождается клинической манифестацией в виде везикулярной сыпи или изъязвлений. Однако возможно движение вирусов и в другую сторону (о чем ранее не было известно), в результате чего они распространяются в ЦНС и могут вызывать продуктивную инфекцию, которая обычно бывает легкой (или даже латентной) [4]. В частности, новые вирионы могут поражать лимбическую систему, в том числе гиппокамп, таламус и амигдалу. Действительно, при герпетическом энцефалите основной зоной поражения является именно лимбическая система, что, вероятно, вызвано инвазией ВПГ-1 через обонятельную луковицу из обонятельного эпителия [5].
Развивающееся в ответ на проникновение возбудителя нейровоспаление, не сопровождаясь, как правило, видимыми клиническими проявлениями, характеризуется накоплением и активацией (через клеточные и молекулярные иммунные факторы) астроцитов и микроглии, которые, в свою очередь, являются резидентными иммунными клетками ЦНС и играют важную роль в регуляции гомеостаза мозга на протяжении всей жизни. Возбудитель, активируя глиаль-
ные клетки, провоцирует высвобождение медиаторов воспаления - интерлейкина-ф (ИЛ-ф), ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли а, интер-ферона-у. При COVID-19 отмечено нарушение целостности ГЭБ, которое приводило к повышению его проницаемости для цитокинов (ИЛ-ф), а также к активации IBA1+ микроглии, GFAP+ астроцитов в обонятельной луковице и стволе мозга, но не в коре головного мозга. Отмечено снижение числа нейробластов и незрелых нейронов DCX+/NeuN+ в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа [6].
Наиболее распространенный термин для характеристики симптомов у реконвалесцентов, переболевших COVID-19, - так называемый "brain fog" ("туман в голове"), основными проявлениями которого служат заторможенность, замедленность мышления, трудность сосредоточения, спутанность сознания, недостаточность концентрации, забывчивость и т.д. Вышеуказанные нарушения чаще отмечались у мужчин (42,3%), чем у женщин (29,1%) [7]. Среди 740 лиц в среднем возрасте 49 (38-59) лет, перенесших COVID-19, через 7,6 ± 2,7 мес после заболевания у госпитализированных пациентов в сравнении с амбулаторными была выше вероятность развития когнитивных расстройств, а также риски развития нарушений отдельных когнитивных доменов - внимания (относительный риск (OP) 2,8 (1,3-5,9)), беглости речи (ОР 3,0 (1,7-5,2)), памяти (ОР 2,2 (1,3-3,8)) [8]. Для оценки выраженности когнитивного дефицита после перенесенного COVID-19 использовались различные шкалы, которые показали разную информативность в исследованиях: Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment) использовалась в 6 исследованиях, при этом частота выявления нарушений составила 28%, краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) применялась в 2 исследованиях (частота нарушений 19%), тест слежения - в 3 исследованиях (11%), символьно-цифровой тест - в 3 исследованиях (7%), батарея лобных тестов - в 3 исследованиях (61%), телефонное интервью по оценке когнитивного статуса - в 6 исследованиях (17%), речевая активность (литеральная и категориальная) -в 2 исследованиях (11%) [9].
В значительной степени COVID-19 оказывает влияние на заболеваемость и на смертность лиц с уже имеющимися когнитивными нарушениями
и деменцией. Так, ретроспективный анализ баз данных США (61,9 млн. взрослых, перенесших COVID-19) показал, что пациенты с деменцией имеют более высокий риск заражения COVID-19 - ОР 2,00 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,94-2,06), при этом для пациентов с сосудистой деменцией ОР составил 3,17 (95% ДИ 2,97-3,37), а для пациентов с БА - 1,86 (95% ДИ 1,77-1,96).
У 310 пациентов с COVID-19 и наличием неврологических симптомов в остром периоде отмечались более высокие уровни общего тау-белка, N{1, GFAP, рТаи-181, рТаи/Ар-42, коррелировавшие с содержанием С-реактивного белка в плазме крови, что могло свидетельствовать о повреждении ГЭБ, быстром развитии нейровоспа-ления, повреждении астроглии и нейронов. Кроме того, среднетяжелое и тяжелое течение заболевания сопровождалось повышением уровня N{1 в плазме крови, что указывает на выраженное нейроаксональное повреждение после COVID-19 [10].
Согласно последним данным, носительство патологической изоформы АпоЕ-е4/4 в значительной степени повышает риск тяжелого течения COVID-19, риск развития легочного отека и цитокинового шторма, а необходимость искусственной вентиляции легких при этом возрастает в 2,31 раза [11]. Можно предположить, что генотип АроЕ обусловливает нейротропность SARS-CoV-2, а сам вирус проявляет выраженные нейротропные свойства у носителей АпоЕ-е4/4: у них отмечаются реактивный астроглиоз и фрагментация ядра, при этом применение ремдеси-вира ингибирует указанные проявления [12]. Кроме АроЕ, возможно влияние и других генов -показано, что некоторые схожие полиморфизмы гена OAS1 отвечают за активацию микроглии и индукцию фагоцитоза синапсов [13].
Представляют интерес данные морфометри-ческих исследований головного мозга перенесших СОУГО-19 людей. Так, среди 782 пациентов с проведенными в динамике магнитно-резонансными морфометрическими исследованиями (из них 394 до и после (135 ± 72 дня) перенесенной болезни) отмечено уменьшение объемных показателей парагиппокампальной извилины, латеральной орбитофронтальной коры, периренальной коры [14]. Вероятно, таких изменений в большей степени следует ожидать у лиц, перенесших СОУГО-19 с развитием гипосмии. В частности,
yj) № 2 • 2022
139
снижение метаболизма глюкозы при позитрон-но-эмиссионной томографии головного мозга у пациентов с постковидным синдромом и перси-стирующей аносмией (через 132 ± 31 день после болезни) было выявлено в проекции парагиппо-кампальной извилины и зрительного бугра [15].
Таким образом, механизмы возникновения когнитивных нарушений после COVID-19 на сегодняшний день изучены недостаточно. Установлены их особенности и представлены данные о возможных путях индукции нейродеге-неративных изменений после заболевания. Потенциально можно выделить несколько путей и механизмов развития нейродегенерации.
1. Образование и отложение Aß может быть обусловлено тем, что Aß - белок с противомик-робными свойствами, продуцирующийся в ответ на нейроинвазию как часть врожденного иммунного ответа.
2. Аллель АпоЕ-е4 является фактором риска как для БА, так и для COVID-19, он нарушает проницаемость ГЭБ, затрудняет элиминацию Aß из паренхимы мозга.
3. Провоспалительные цитокины могут проникать через поврежденный ГЭБ, а воспалительные изменения в нервной ткани могут приводить к развитию когнитивных нарушений.
4. SARS-CoV-2 может индуцировать активацию микроглии, что приводит к гибели нейронов; активация микроглии сопровождается ок-сидативным стрессом, а увеличение уровня оксида азота характеризуется нейротоксическими свойствами и может инициировать развитие БА.
Дальнейшее изучение молекулярных и клеточных механизмов нейровоспаления и нейродегенерации при COVID-19 послужит основой для разработки методов лечения возникающих неврологических осложнений.
Список литературы
1. Henneghan AM et al. Cognitive impairment in non-critical, mild-to-moderate COVID-19 survivors. Front. Psychol. 2022;13:770459.
2. Huang L et al. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet. 2021;398(10302):747-58.
3. Heneka MT et al. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimer's Res. Ther. 2020;12(1):69.
4. Lewandowski G et al. Herpes simplex type 1 infects and establishes latency in the brain and trigeminal ganglia during primary infection of the lip in cotton rats and mice. Arch. Virol. 2002;147(1):167-79.
5. Mori I et al. The vomeronasal chemosensory system as a route of neuroinvasion by herpes simplex virus. Virology. 2005;334(1):5-8.
6. Klein R et al. COVID-19 induces neuroinflammation and loss of hippocampal neurogenesis. Res. Sq. 2021 Oct;rs.3.rs-1031824. doi: 10.21203/rs.3.rs-1031824/v1. Preprint.
7. Vyas A et al. Mild cognitive impairment in COVID-19 survivors: measuring the brain fog. Int. J. Mental Health. 2021. doi: 10.1080/00207411.2021.1988402
8. Becker JH et al. Assessment of cognitive function in patients after COVID-19 Infection. JAMA Netw. Open. 2021;4(10):e2130645.
9. Daroische R et al. Cognitive impairment after COVID-19 — a review on objective test data. Front. Neurol. 2021;12:699582.
10. Ameres M et al. Association of neuronal injury blood marker neurofilament light chain with mild-to-moderate COVID-19. J. Neurol. 2020;267(12):3476-8.
11. Kuo CL et al. APOE e4 genotype predicts severe COVID-19 in the UK Biobank Community Cohort. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med Sci. 2020;75(11):2231-2.
12. Wang C et al. ApoE-isoform-dependent SARS-CoV-2 neurotropism and cellular response. Cell Stem Cell. 2021;28(2):331-42.e5.
13. Magusali N et al. A genetic link between risk for Alzheimer's disease and severe COVID-19 outcomes via the OAS1 gene. Brain. 2021;144(12):3727-41.
14. Douaud G et al. SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank. MedRxiv. 2022 Mar;2021.06.11.21258690. doi: 10.1101/ 2021.06.11.21258690. Preprint.
15. Sollini M et al. Long COVID hallmarks on [18F]FDG-PET/CT: a case—control study. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2021;48(10):3187-97.
