CC BY
209
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ
О. С. Левин, А. Ш. Чимагомедова Кафедра неврологии РМАНПО
Когнитивные нарушения — наиболее частое последствие ЧМТ, требующее комплексного подхода с учетом результатов неврологического, нейропсихологического, психиатрического исследований, данных нейровизуализирующих и нейрофизиологических методов исследования, которые в ряде случаев требуется проводить в динамике. Кроме того, важно учитывать преморбидные особенности личности, уровень социальной адаптации больного до и после травмы и другие психосоциальные факторы, сопутствующие заболевания. Для коррекции когнитивных нарушений, которые являются последствиями ЧМТ, требуется междисциплинарный подход и комплекс фармакотерапевти-ческих мер, который включает назначение Ака-тинола Мемантина, эффективность которого при когнитивном снижении различной этиологии клинически доказана.
Ключевые слова: черепно-мозговая травма, хроническая травматическая энцефалопатия, когнитивные нарушения, нейропсихиатри-ческие нарушения, Акатинол Мемантин.
В течение всей истории человечества черепно-мозговая травма (ЧМТ) была одной из самых частых причин неврологической инва-лидизации в любом возрастном диапазоне, но прежде всего среди людей молодого и среднего возраста. Частота ЧМТ составляет 500-700 случаев на 100 тыс. населения. Ежегодно в России ЧМТ получает как минимум около 600 тыс. пациентов, из которых 5000 умирают, и не менее 50 тыс. становятся инвалидами. Общее число инвалидов вследствие ЧМТ в России ориентировочно превышает 2 млн (выше, чем число инвалидов, перенесших инсульт). У мужчин частота ЧМТ в 2 раза выше, чем у женщин. Наиболее часто ЧМТ встречается у мужчин 20-39 лет. Примерно треть случаев связана с приемом алкоголя [14].
В последние годы особое внимание привлекает легкая ЧМТ, которая составляет около 80 % от числа госпитализированных по поводу ЧМТ.
Долгие годы легкая ЧМТ оставалась в тени более драматично протекающей тяжелой ЧМТ. Вместе с тем высокая распространенность не только самой легкой ЧМТ, но и связанных с нею посттравматических расстройств, которые способны приобретать персистирующий характер, превращает легкую ЧМТ в самостоятельную медицинскую и социально-экономическую проблему [2, 5].
ЧМТ свойственно:
— наличие контузионных очагов различных размеров и локализации;
— сдавление головного мозга, чаще всего вызываемое внутричерепной гематомой;
— диффузное аксональное повреждение (ДАП), которое характеризуется распространенным поражением белого вещества полушарий.
Если ушиб мозга или внутричерепная гематома связаны с локальным повреждением мозга по механизму удара-противоудара, то ДАП — чаще всего результат воздействия на голову ускорения (линейного или углового (ротационного)), в результате которого происходит закручивание более подвижных больших полушарий относительно фиксированного ствола, что приводит к натяжению и скручиванию длинных аксонов, дезорганизации нейрофиламентного скелета и мембраны волокон, нарушению аксоплазматического тока, временной блокаде проведения возбуждения, отеку, а в последующем — к лизису и вал-леровской дегенерации волокон. Одновременно повреждаются сопровождающие аксоны мелкие сосуды, что приводит к петехиальным кровоизлияниям в белом веществе лобной и височной долей, мозолистом теле, верхней части ствола, сфо-кальному отеку мозга. Результатом ДАП является разобщение коры с подкорковыми структурами и ствола мозга, которое в тяжелых случаях связано с анатомическим перерывом волокон, проявляясь длительным коматозным состоянием.
СО
ЧМТ КАК НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКОЕ о
РАССТРОЙСТВО ?
Когнитивные и нейропсихиатрические рас- см стройства выявляются у подавляющего боль- ^
сп
о сч
сч 01
шинства пациентов с ЧМТ во всем диапазоне ее тяжести от легкой до тяжелой. Особые трудности выявления когнитивного дефицита у данной категории больных связаны с тем, что при осмотре у значительной их части нет явных признаков травмы, часто отсутствуют классические неврологические симптомы, а психопатологические изменения становятся очевидными лишь спустя некоторое время — по мере того, как пациент возвращается к повседневной жизни [15].
Характерно нередкое сочетание когнитивных и аффективных нарушений. Большое депрессивное расстройство в течение года обнаруживается у 33,3 % лиц, перенесших ЧМТ, тревожные расстройства — почти у 80 % пациентов, нарушение поведения — у 56,7 % пациентов. Подсчитано, что число больных, перенесших ЧМТ и продолжающих жаловаться на когнитивные проблемы либо иные нарушения через год после травмы, примерно равно числу вновь выявленных больных с такими классическими неврологическими болезнями, как рассеянный склероз, синдром Гийена, вместе взятых [21, 23].
Облигатность нейропсихологических нарушений при ЧМТ объясняется высокой частотой повреждения зон головного мозга, имеющих непосредственное отношение к регуляции когнитивных функций. Частота, профиль, динамика когнитивных нарушений являются «важными свидетелями», отражающими особенность повреждения мозга при ЧМТ.
По характеру повреждение мозга при ЧМТ может быть первичным, вторичным и отставленным. Первичное повреждение связано с непосредственным воздействием на головной мозг механической силы. Важную роль в повреждении вещества мозга играют процессы эксайтоток-сичности и нейровоспалительные реакции. Даже единичная ЧМТ приводит к массивному выбросу провоспалительных цитокинов. При повторных травмах возникают стойкие нейровоспалитель-ные изменения в мозге, которые способны запустить прогрессирующий нейродегенеративный процесс. В экспериментальных моделях показана взаимосвязь когнитивных и аффективных нарушений с уровнем воспаления. Вторичное повреждение вызвано теми или иными осложнениями ЧМТ: гипоксией (например, вследствие пневмонии, нейрогенных нарушений дыхания, отека легких), водно-электролитными нарушениями, нарушениями гемодинамики, а также отеком мозга и его дислокацией, формированием гидроцефалии. Отставленное повреждение является результатом аномального процесса восстановления, когда вследствие патологических пластических процессов устанавливаются аберрантные связи между нейронами. При ротацион-
ной травме часто поражается белое вещество, что может быть верифицировано с помощью современных методов нейровизуализации.
НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЧМТ
Важнейшее опосредующее звено между травмой мозга и ее когнитивными последствиями — нейрохимические нарушения. Следует упомянуть, что при ЧМТ страдают все основные нейромедиаторные системы мозга: дофаминер-гическая, серотонинергическая, норадренерги-ческая, глутаматергическая, холинергическая — в различных соотношениях, что может приводить к разнообразным нейропсихологическим нарушениям.
В первую очередь при травме вовлекается глутаматергическая система. Глутамат — основной возбуждающий медиатор головного мозга, действующий через метаботропные и ионотроп-ные рецепторы, локализованные в синапсах и экстрасинаптических мембранах на нейронах и глиальных клетках. Экстрацеллюлярный глутамат регулируется семейством связанных с мембраной транспортеров возбуждающих аминокислот на постсинаптических нейронах и астроцитах. Высвобождение глутамата и его обратный захват находятся под тесным контролем с тем, чтобы оптимизировать синаптическую передачу и предотвратить эксайтотоксичность от избыточного внеклеточного глутамата. Нарушение обратного захвата глутамата, приводя к изменению синаптической передачи, вызывает нарушение обучения и памяти. Таким образом, по мере того как острый дефицит глутамата становится персистирующим, это может способствовать долговременным когнитивным и эмоциональным расстройствам. В первые минуты и часы после травмы высвобождение глутама-та инициирует каскад вторичного повреждения. Повышение уровня внеклеточного калия нарушает функцию астроцитов, обеспечивающих захват и депонирование глутамата. При тяжелых повреждениях высокий уровень внеклеточного глутамата и нарушение глиального захвата способствует распространению волн региональной электрофизиологической гиперактивности с последующей деполяризацией, что временно дезактивирует синаптическую активность. Повторяющиеся волны деполяризации связаны с повышением внеклеточного уровня глутамата и лактата. Высокий уровень внеклеточного глута-мата может сохраняться в течение недели или дольше. В последующем развивается длительное угнетение глутаматергической системы. На преклинических моделях показано, что в первые часы после травмы наблюдается гиперактивация ЫМйА-рецепторов с последующим развитием их гипофункции. Тем не менее при тяжелой травме активация ЫМРА-рецепторов продолжается от
5-6 дней до 6 недель после травмы. Активность и экспрессия глутаматных транспортеров также нарушается в острой стадии травмы, сопровождаясь нарушением рециркуляции глутамата между астроцитами и нейронами. Остается неизвестным, имеет ли этот процесс компенсаторный или патогенный характер. Клинические попытки предотвратить острую нейротоксич-ность при тяжелой травме, блокируя ЫМйД-ре-цепторы, не имели успеха. Возможно, это было связано с тем, что быстрый переход от глута-матергической гиперактивности к гипоактивно-сти усугублял последующую глутаматергическую гипофункцию.
Во-вторых, остается неизвестной точка приложения блокаторов ЫМйД-рецепторов — неясно, действуют ли они на пресинаптические или на экстрасинаптические ЫМйД-рецепторы. Блокада экстрасинаптических ЫМйД-рецепто-ров может инициировать нейрональный апоп-тоз, усиливая вторичное повреждение. В любом случае воздействие на ЫМйД-глутаматный путь пока не привело к установлению баланса возбуждающих глутаматных и тормозных ГАМК-сиг-налов, что могло бы позитивно повлиять на траекторию восстановления [5, 25].
Важнейшее значение в патогенезе посттравматических когнитивных нарушений играют холинергические системы мозга. В норме холи-нергическая иннервация лобной коры и гиппо-кампа контролирует процессы внимания и консолидации памяти. Ацетилхолин действует как на нейроны, так и на глию. Через мускариновые рецепторы, сцепленные с в-протеином, ацетилхолин может давать как возбуждающий, так и тормозной эффект, тогда как через ионотропные никотиновые рецепторы ацетилхолин оказывает возбуждающее действие. Синтез, высвобождение и деградация ацетилхолина регулируется соответственно холинацетилтрансферазой, везикулярным транспортером ацетилхолина и постсинаптической ацетилхолинэстеразой. Высвобождение ацетилхолина может повышать спонтанную активность, облегчать или ингиби-ровать вызванные ответы. Итоговый эффект высвобождения ацетилхолина в коре — усиление ЫМйД-рецепторов, вызванных внешними стимулами, а с другой стороны — замедление активности, связанной с повышением внимания. После ЧМТ отмечается быстрое высвобождение ацетилхолина, что повышает его внеклеточную концентрацию, после чего следует долговременное подавление активности холинергических систем. Связывание рецепторов и плотность транспортера ацетилхолина снижается уже через час после ЧМТ (по данным эксперимента). Через две недели после травмы высвобождение ацетилхолина затрудняется при умеренной
ЧМТ, при легкой ЧМТ гипофункция и снижение активности ацетилхолина может наблюдаться в течение года. Таким образом, преклинические и постмортальные исследования указывают на повреждение холинергических путей, следующих от базального переднего мозга к корковым отделам. Согласно экспериментальным данным, сохранность этих холинергических путей имеет критическое значение для последующего восстановления функций мозга. С другой стороны, корковые проекции от базальных отделов мозга могут быть особенно чувствительными к накоплению нейрофибриллярных клубочков и тау-протеин-за-висимой агрегации, что может способствовать в последующем хронической холинергической гипофункции после ЧМТ. Ряд холиномиметиче-ских агентов, включая ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ) и предшественники ацетилхолина, показывают многообещающие результаты в преклини-ческих исследованиях. В клинических исследованиях показано, что ИХЭ и предшественники ацетилхолина оказывают умеренный положительный эффект в тестах на внимание и кратковременную память.
КАК ОЦЕНИТЬ ТЯЖЕСТЬ ЧМТ?
Выраженность и стойкость когнитивных нарушений в клинической картине ЧМТ в значительной степени предопределяется тяжестью травмы. Исследования последних лет позволили выделить ряд клинических признаков ЧМТ, которые обладают наибольшей прогностической ценностью, и тем самым более четко сформулировать критерии тяжести.
Установлено, что именно продолжительность амнезии (особенно антероградной) — наиболее достоверный показатель тяжести травмы [8]. Тем не менее единого мнения о том, какова, например, должна быть верхняя граница продолжительности амнезии, отделяющая легкую ЧМТ от умеренной, нет. Разброс мнений велик (от 30 минут до 24 часов), но более реалистичным критерием легкой ЧМТ представляется продолжительность амнезии менее часа. Следует учесть, что длительность утраты сознания труднее поддается оценке. Для внешнего наблюдателя бессознательный период у больного длится от момента потери сознания до момента, когда он открывает глаза или начинает говорить, тогда как для самого больного бессознательный период продолжается от момента травмы (точнее, от момента, на который уже не распространяется ретроградная амнезия) до полного возвращения связной памяти, т.е. включает период спутанности и дезориентации, подвергающийся амнези-рованию. Поэтому оценить продолжительность потери сознания можно лишь весьма приблизительно, и часто имеет смысл оценивать общую продолжительность потери сознания и амнезии.
СО
о см
см
О!
Косвенно о длительности утраты сознания свидетельствует состояние сознания больного на момент первичного осмотра. Максимальная оценка по шкале комы Глазго (15 баллов) соответствует ясному сознанию, минимальная (3 балла) — терминальной коме. По мнению подавляющего большинства специалистов,
к легкой ЧМТ следует относить те случаи, когда оценка по шкале Глазго составляет не менее 13 баллов, ЧМТ средней тяжести соответствует оценка 9-12 баллов, тяжелой ЧМТ — 8 баллов и ниже. Критерии тяжести ЧМТ и их соответствие традиционным клиническим формам ЧМТ представлены в табл. 1 [23].
Таблица 1. Критерии тяжести и клинико-патогенетические варианты ЧМТ
Признак Легкая ЧМТ Болезнь Организм
Продолжительность утраты сознания 0-30 минут(0-15 минут у детей) До одного часа Более одного часа
Состояние сознания при первичном осмотре Ясное сознание, спутанность или оглушение Оглушение, сопор Кома
Оценка по шкале комы Глазго (баллы) 13-15 9-12 3-8
Посттравматическая амнезия До одного часа До 24 часов Более суток
Другие проявления Возможен линейный перелом свода черепа Возможны перелом свода и основания черепа, субарахноидальное кровоизлияние Выраженные стволовые и диэнцефальные симптомы, эпилептические припадки
Клиническо-патогенетические варианты ЧМТ
Диффузно повреждение Сотрясение головного мозга Диффузное аксональное повреждение
Очаговое повреждение Ушиб головного мозга легкой степени Ушиб головного мозга средней степени Ушиб головного мозга тяжелой степени, сдавление головного мозга
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
Посттравматическая энцефалопатия (ПТЭ) — недостаточно четко очерченное состояние, вызванное ЧМТ различной тяжести (прежде всего тяжелой и среднетяжелой), преимущественно проявляющееся когнитивными и поведенческими нарушениями, нарушающими жизнедеятельность и социальную адаптацию больного.
Субстратом ПТЭ служат как очаговые, так и диффузные повреждения вещества мозга, которые могут быть выявлены при КТ или МРТ. Сте-со пень когнитивных нарушений в целом обычно о соответствует тяжести ЧМТ в остром периоде.
При ПТЭ могут страдать практически все ког-см нитивные сферы, но особенно часто страдают Z регуляторные функции, внимание, память, что
объясняется частым вовлечением базальных отделов лобной и височной долей. Поражение этих зон может не проявляться очаговой неврологической симптоматикой и поэтому нередко ускользает от внимания неврологов и нейрохирургов. Иногда психические нарушения привлекают внимание не в остром, а в хроническом периоде ЧМТ, когда выясняется, что больные не в состоянии решать профессиональные или семейные проблемы.
Дисфункция лобных долей, особенно часто наблюдающаяся при посттравматической энцефалопатии, проявляется нарушением планирования и регуляции психической деятельности, процесса принятия решений, реализации намерений и организации поведения. Нарушение этих функций бывает трудно оценить, отсюда
часто наблюдаемая диссоциация между хорошим выполнением стандартных нейропсихоло-гических тестов, оценивающих более простые когнитивные функции, и полной неспособностью адаптироваться в повседневной жизни. Из-за нарушения прогнозирования больные не могут судить о последствиях своих поступков, выполнять многоэтапные действия, а из-за нарушения критики не способны адекватно оценить свой дефект. Преобладание тех или иных когнитивных или поведенческих нарушений связано с локализацией поражения — дисфункция базальных отделов лобной доли чаще приводит к нарушению памяти, расторможенности, импульсивности, поражение дорсолатеральных отделов — к нарушению гибкости и персеверациям, а дисфункция медиального отдела — к апатии, безразличию, утрате интереса, безынициативности. Больные утрачивают способность поддерживать отношения с другими людьми, правильно оценивать их психологическое состояние, понимать смысл той или иной социальной ситуации. При исследовании речевой активности часто наблюдается феномен двойной диссоциации: снижение фонетической речевой активности, более тесно связанной с лобной долей, при относительно высокой семантической активности, в большей степени отражающей состояние височной коры. Нередко указанные расстройства дополняются аффективными нарушениями (тревогой, депрессией), нарушением сна, разнообразными поведенческими немотивированными вспышками агрессии и сексуальными нарушениями (от снижения либидо до сексуальной рас-торможенности).
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ЛЕГКОЙ ЧМТ И ПОСТКОММОЦИОННОМ СИНДРОМЕ
Основная сложность диагностики легкой ЧМТ состоит в том, что многие ее симптомы к моменту первичного осмотра могут регрессировать. Например, к моменту поступления больной с легкой ЧМТ обычно приходит в сознание, поэтому судить о том, была ли потеря сознания, можно, лишь полагаясь на рассказ самого больного. Более того, повреждение мозга при легкой ЧМТ не обязательно сопровождается потерей сознания — в этих случаях особое диагностическое значение могут приобретать амнезия или преходящая спутанность сознания. Роль нейро-визуализации при легкой травме весьма ограничена. КТ чаще всего не выявляет каких-либо изменений, за исключением случаев ушиба головного мозга легкой степени (зарубежные авторы иногда относят эти случаи к промежуточной категории «легкая ЧМТ с осложнениями»). МРТ лучше, чем КТ, выявляет признаки ДАП и небольшие корковые контузионные очаги, а потому позволяет более обоснованно судить о тяжести повреждения мозга. МРТ при ДАП выяв-
ляет множественные мелкие гиперинтенсивные (в Т2-режиме) вытянутые в радиальном направлении очаги, которые иногда напоминают очаги в белом веществе вследствие расширения периваскулярных пространств у пожилых лиц, страдающих артериальной гипертензией (в этой возрастной группе интерпретировать данные МРТ следует с большой осторожностью).
При легкой ЧМТ повреждение может ограничиваться обратимым нарушением функции аксонов, что заставляет вспомнить гипотезу функциональной асинапсии Н.И. Гращенкова (по мнению многих исследователей, сотрясение мозга представляет собой легкую форму ДАП). В пользу этой гипотезы свидетельствуют признаки ДАП, обнаруживаемые у больных с легкой ЧМТ, погибших от других причин, а также у лабораторных животных при экспериментальном моделировании легкой ЧМТ. В качестве субстрата симптоматики при легкой ЧМТ рассматриваются также обратимое микроваску-лярное повреждение, селективное повреждение таламических ретикулярных и гиппокампальных нейронов, связанное с токсическим действием возбуждающих аминокислот. Реже при легкой ЧМТ обнаруживаются очаговые изменения в виде локального отека или мелких корковых геморрагий, расцениваемые как проявление ушиба головного мозга легкой степени. Следует отметить, что диффузные и очаговые повреждения головного мозга при травме головы нередко сопутствуют друг другу.
Когнитивные проблемы, которые возникают у больных, перенесших легкую ЧМТ, принято рассматривать в рамках посткоммоционно-го синдрома (от лат. соттойо — сотрясение). Посткоммоционный синдром (ПКС) часто проявляется головной болью, быстрой утомляемостью, нарушением сна, головокружением, раздражительностью, тревожностью, депрессией или аффективной лабильностью, изменением поведения, в частности аспонтанностью или апатией, вегетативной дисфункцией, повышенной чувствительностью к свету и звуку. Частое возникновение после легкой ЧМТ, субстратом которой традиционно считается обратимое функциональное поражение головного мозга, особенно при ее повторении, относительно стойких посттравматических нарушений, включая когнитивные расстройства, сохраняющиеся на протяжении недель, месяцев и даже лет, можно считать основным парадоксом легкой ЧМТ.
Существуют различные точки зрения на природу этих расстройств. С одной стороны, полагают, что речь идет о чисто функциональных нарушениях, причиной которых служит не столько сама травма, сколько невротический преморбидный статус или рентные устремления больного, стремящегося извлечь моральную или материальную выгоду из своего положения.
СО
о см
см
О!
<J)
о
CN
CN 01
С другой стороны, до сих пор популярна тенденция объяснять симптомы, персистирующие после легкой ЧМТ, поражением мозговых оболочек (посттравматическим арахноидитом), вазомоторными или ликвородинамическими нарушениями. В последние годы эта точка зрения укрепилась разнообразными экспериментальными и (более скромными) клиническими данными, свидетельствующими о возможной роли вазомоторных нарушений в развитии церебральной дисфункции после легкой ЧМТ. В последние годы также выяснилось, что даже после легкой ЧМТ в мозге длительное время сохраняются структурные и функциональные изменения, которые можно выявить с помощью методов функциональной нейровизуализации (SPECT и ПЭТ), компьютерной ЭЭГ, исследования вызванных потенциалов (ВП), развернутого нейропсихоло-гического исследования.
Нейропсихологический анализ расстройств, связанных с легкой ЧМТ, показывает, что в первую очередь страдают функции интегративных структур мозга, обеспечивающих процессы внимания, оперативной памяти, прогнозирования, принятия решения, контроля поведения. В течение 1-3 месяцев эти нарушения в большинстве случаев регрессируют и на поздней стадии бывают столь минимальными, что их удается выявить с помощью специальных нейропсихологических методик. ЭЭГ при легкой ЧМТ нередко остается нормальной либо выявляет легкие неспецифические изменения, и лишь у 20 % (чаще у пожилых и детей) наблюдаются те или иные отклонения, чаще всего непароксизмальная медленная активность в задних отделах мозга. В более тяжелых случаях отмечаются более выраженная дезорганизация ритма и эпилептиформные изменения. Степень этих изменений обычно коррелирует с продолжительностью утраты сознания в остром периоде травмы и последующим развитием когнитивных нарушений. Восстановление нормальной ЭЭГ после ЧМТ занимает от нескольких дней до нескольких месяцев и также может коррелировать с восстановлением когнитивных функций. Количественная ЭЭГ и исследование вызванных потенциалов более надежно выявляют повреждение вещества мозга, чем обычная ЭЭГ. Определенное значение имеют и вызванные потенциалы (ВП), которые позволяют оценить прогноз, особенно соматосенсорные ВП и слуховые ВП ствола. В хронической фазе ВП коррелируют с выраженностью когнитивных нарушений, особенно потенциалы, вызванные событиями (Р300, контингентное негативное отклонение).
Методы функциональной нейровизуализации выявляют через различное время после легкой ЧМТ функционально неактивные очаги, которые часто не видны на КТ и даже на МРТ, — чаще всего в лобной и височной долях. Данные SPECT хорошо коррелируют и с нейропсихологически-
ми изменениями у больных, перенесших ЧМТ. Более того, они имеют важную прогностическую ценность: отсутствие изменений обычно коррелирует с хорошим исходом (97 %), тогда как при их наличии стойкие осложнения выявлялись примерно у 60 % больных [16].
Таким образом, своеобразие симптоматики ПКС обусловлено тем, что при легкой ЧМТ медленно и не всегда полностью восстанавливаются наиболее тонкие функции интегративных структур лобной и височной долей. Внешне такие больные производят впечатление невротиков или даже симулянтов. Несмотря на сохранность интеллекта, из-за расстройства планирования поведения и невозможности предсказать последствия своих поступков часть больных на какой-то срок утрачивают навыки социальной адаптации. Больные зачастую не способны правильно организовать свою повседневную деятельность. Изменения в поведении тесно связаны с нейропсихологически-ми нарушениями, однако зависят также и от пре-морбидных особенностей личности, ситуации в семье, наличия невротических реакций и т.д. Соотношение роли физиогенных и психогенных факторов в патогенезе ПКС со временем меняется. Если в первые недели или месяцы после травмы важную роль играют органические факторы, то в последующем на первый план выходят психологические, социальные или ятрогенные факторы. Оценить вклад психогенного и органического компонента, а также найти временную точку, в которой физиогенез трансформируется в психогенез, у конкретного больного бывает весьма трудно. Для этого нужно учесть обстоятельства травмы и ее тяжесть в остром периоде, динамику восстановления, наличие у больного эмоциональных расстройств, сопутствующих заболеваний, предшествовавших повторных ЧМТ, преморбидных психических изменений, в частности ипохондрической настроенности, депрессии, хронических болевых синдромов, а также его профессиональные качества, академическую успеваемость, семейное и социальное положение до и после травмы. Нужно учитывать, что пик неврологических («органических») расстройств при легкой ЧМТ наблюдается сразу после травмы, а со временем неизбежно отмечается улучшение [3, 25, 27]. Если же симптоматика начинается спустя несколько недель или месяцев после травмы или если больному со временем становится не лучше, а хуже, то следует искать психологические, ятрогенные факторы, рентные установки, сопутствующие заболевания или побочное действие лекарственных средств. Травма иногда лишь привлекает внимание к тем расстройствам, которые уже существовали, но оставались незамеченными, и отличить их от нарушений, непосредственно связанных с травмой, бывает весьма непросто.
У значительной части больных, перенесших легкую ЧМТ, когнитивные жалобы в отсутствие
убедительного отклонения от возрастной нормы («субъективные когнитивные нарушения) в рамках хронического ПКС возникают на фоне депрессивных или тревожных расстройств, иногда с элементами посттравматического стрессового расстройства. Следует учитывать, что больные с преморбидными невротическими или личностными нарушениями испытывают во время травмы более сильный стресс. Жалобы на снижение памяти и внимания у таких больных вторичны к депрессии и другим эмоциональным нарушениям. Продолжительный прием бензодиазепинов, анальгетиков, особенно содержащих кофеин, кодеин и барбитураты, также способствует хро-низации посттравматических расстройств. Потеря работы, семейные проблемы, социальная дезадаптация замыкают порочный круг у таких больных. Многие больные предполагают у себя тяжелое повреждение мозга, и переубедить их бывает очень сложно даже при применении всех современных методов исследования. Опыт показывает, что симуляция или аггравация в стремлении получить чисто материальную выгоду у таких больных встречается нечасто, хотя и такой вариант всегда следует учитывать. Для их исключения существуют специальные приемы (например, тест Рея), к которым следует прибегать при проведении неврологического, офтальмологического и нейропсихологического осмотра.
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ
Хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ), ранее обозначавшаяся как деменция боксеров, — длительно прогрессирующее ней-родегенеративное заболевание, развивающееся вследствие повторных легких черепно-мозговых травм (чаще всего в виде сотрясения головного мозга). Наиболее часто ХТЭ связана с контактными видами спорта (бокс, футбол, хоккей на льду, регби, американский футбол, профессиональная борьба, смешанные боевые искусства), но встречается и в других профессиональных сферах, в частности в конном спорте (скачки с препятствиями), у цирковых клоунов, военнослужащих, а также у больных эпилепсией и пациентов с умственной отсталостью, трясущих и бьющихся головой [17, 26]. Клинически ХТЭ проявляется комбинацией когнитивных, поведенческих, аффективных и двигательных расстройств в различных соотношениях. Патоморфологиче-ски выявляются микро- и макроскопические изменения головного мозга, связанные с накоплением гиперфосфорилированного тау-протеина в нейронах и астроцитах [5, 6], в 1928 г. описанные американским врачом Н. Martland под названием punch drunk [20]. В 1949 г. М. Critchley вел термин «хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ) [7]. На протяжении нескольких де-
сятилетий ХТЭ считалась заболеванием, специфичным для боксеров [18, 30]. Начиная с 2005 г. все чаще описывается у лиц, не являющихся спортсменами. Риск развития ХТЭ существенно повышается при наличии аллеля Е4 аполипопроте-ина Е, деменции в семейном анамнезе, травмах в детском и юношеском возрасте.
В когнитивной сфере у пациентов с ХТЭ в первую очередь нарушаются память и регулятор-ные функции. Снижение памяти, прежде всего на недавние события, обнаруживается примерно у половины больных ХТЭ. Регуляторная дисфункция проявляется снижением речевой активности, замедлением мыслительных процессов, трудностями в принятии решения, снижением самоконтроля. На поздних стадиях болезни нарушаются речевые и зрительно-пространственные функции. Аффективные нарушения чаще в виде депрессии выявляются у 30 % больных ХТЭ. Реже отмечаются тревога, апатия или биполярное расстройство. Из поведенческих нарушений чаще всего встречаются раздражительность, агрессия, расторможенность [8, 29, 31].
Двигательные нарушения могут быть представлены паркинсонизмом, атаксией, пирамидным и псевдобульбарным синдромами. Из других симптомов при ХТЭ возможна хроническая боль, в том числе головная, возникающая, как правило, на ранних стадиях заболевания, а также нарушения сна.
Снижение когнитивных функций сопровождается склонностью к необдуманным поступкам, рискованным финансовым операциям, что ухудшает социально-экономический статус пациентов. Как следствие, больному ХТЭ становится трудно содержать семью, теряются личные связи, что приводит к депрессии и суицидальным мыслям [13, 32]. На поздних стадиях болезни для многих пациентов с ХТЭ характерна алкогольная или лекарственная зависимость, демонстративная религиозность [15, 31].
После серии травм симптомы ХТЭ возникают через определенный латентный период, составляющий в среднем 8-10 лет, хотя описаны случаи развития ХТЭ через 40 лет или непосредственно после получения травмы. В основном возраст больных на момент манифестации составляет от 30 до 65 лет, хотя описаны случаи более раннего развития ХТЭ. У 28 % пациентов с ХТЭ заболевание манифестирует с аффективных или поведенческих нарушений. Средний возраст манифестации в этом случае составляет 35 лет. У 32 % пациентов первыми нарушаются когнитивные функции. В этом случае средний возраст манифестации составляет в среднем около 60 лет. У 40 % пациентов заболевание начинается одновременно с когнитивных и аффективных
со
о см
см
OI
сп
о
CN
CN
Ol
или поведенческих нарушений, 30 % спортсменов заболевание манифестирует до завершения спортивной карьеры, а у 50 % спортсменов — в первые 4 года после ухода из большого спорта [10-12, 16, 25, 27].
Характерен медленный темп прогрессирова-ния в течение 10-30 лет, причем поведенческие и аффективные нарушения остаются относительно стабильными, тогда как когнитивные нарушения со временем значительно усугубляются, переходя в деменцию.
Патоморфологически ХТЭ имеет сходство с нейродегенеративными таупатиями. При ХТЭ выявляются два основных типа микроскопических изменений: нейрофибриллярные клубочки и амилоидные бляшки. Нейрофибриллярные клубки содержат в своем составе гиперфосфо-рилированный тау-протеин, и в 85 % случаев в них выявляются патологические включения, содержащие ТЛЯ-ДНК-связывающий белок 43 (ТйР43-позитивные включения). Нейрофибрил-лярные клубочки локализуются в лобной и височной коре, островке, гиппокампе, парагип-покампальной извилине, миндалевидных телах, стволе, ядрах черепных нервов, сером веществе спинного мозга. У амилоидных бляшек нет четкой локализации при ХТЭ. Установлено, что у боксеров-любителей на протяжении трех дней после боя в цереброспинальной жидкости определяется повышенное количество тау-протеина, возвращающееся на прежний уровень в течение трех месяцев.
В настоящее время механизм развития ХТЭ остается неясным. Согласно механической гипотезе, растяжение и повреждение аксонов приводит к увеличению числа натриевых каналов на аксональной мембране. При повторном повреждении нарастает внутриаксональная концентрация кальция, который попадает в клетку через активируемые каналы, с последующей аксональной дегенерацией. Индуцированная эк-сайтотоксичность в головном мозге влечет за собой гиперфосфорилирование тау-протеина с формированием нейрофибриллярных клубочков. Предполагается, что избыточное перекисное окисление липидов приводит к формированию амилоидных бляшек. Надрыв аксонов влечет за собой диффузное аксональное повреждение и отслоение миелина, что стимулирует процесс воспаления с последующей нейродегенерацией.
Макроскопически выявляются диффузная церебральная атрофия с акцентом в лобной и височной областях. В половине случаев происходит значительное расширение желудочковой системы. К частым изменениям при ХТЭ относятся гипопигментация черной субстанции и голубоватого пятна, киста прозрачной перегородки, истончение слоя клеток Пуркинье и зернистого слоя мозжечка. В некоторых случаях в патологический процесс вовлекается также спинной мозг.
Диагностические критерии ХТЭ представлены в табл. 2.
Таблица 2. Диагностические критерии ХТЭ [24]
I. Общие критерии ХТЭ: наличие всех 5 критериев:
1) многократные удары головой в анамнезе
2) исключение другого неврологического расстройства, имеющего сходные клинические
3) клинические проявления сохраняются не менее 12 месяцев
4) наличие как минимум одного из трех клинических признаков
5) наличие как минимум двух дополнительных признаков
II. Основные клинические признаки ХТЭ: наличие хотя бы одного из трех критериев:
1) когнитивные нарушения
Ясное сознание, спутанность или оглушение
2) поведенческие нарушения
Оглушение, сопор
3) аффективные нарушения
Кома
III. Дополнительные клинические признаки ХТЭ: наличие хотя бы двух из следующих девяти критериев:
1) импульсивность
4) паранойя
7) двигательные нарушения
2) тревога
5) склонность к суициду
8) ухудшение состояния в течение года
3) апатия
6) головная боль
9) латентный период манифестации
На сегодняшний момент выделяют следующие биомаркеры ХТЭ [9]:
— кисту прозрачной перегородки, полость Верге или фенестрации по данным нейровизу-ализации;
— генерализованную корковую атрофию коры, таламуса, гиппокампа и/или миндалевидных тел по данным МРТ или КТ;
— нормальный уровень бета-амилоида и повышенный уровень тау-протеина в цереброспинальной жидкости;
— при ПЭТ с амилоидными лигандами не обнаруживается патологического накопления амилоида;
— выявление при ПЭТ с лигандами ([18Р] Т807 и др.), селективно связывающимися с та-у-протеином, отложений в мозге тау-протеина.
ХТЭ следует отличать от рассмотренной ранее посттравматической энцефалопатии (ПТЭ) — клинико-патологического синдрома, вызванного фокальным и/или диффузным повреждением головного мозга вследствие ушиба, внутримоз-говых гематом, сдавления головного мозга эпи-и субдуральными гематомами с последующей атрофией и глиозом мозговой ткани. ПТЭ не прогрессирует и не является нейродегенератив-ным заболеванием, тем не менее в литературе описаны случаи сочетания ПТЭ и ХТЭ.
ЛЕЧЕНИЕ
В настоящее время нет ответа на вопрос, можно ли с помощью тех или иных мер повлиять на восстановление когнитивных функций и вероятность развития посттравматических когнитивных расстройств. Набор терапевтических мер зависит от тяжести поражения вещества мозга и фазы процесса. При легкой травме рациональна кратковременная госпитализация, основная задача которой состоит в том, чтобы исключить более тяжелую травму, и обычно исчерпывается в течение суток. Тенденция к максимально возможному укорочению пребывания больных с легкой ЧМТ в стационаре (при условии продолжения наблюдения за ними в амбулаторных условиях) обоснована и с той точки зрения, что возвращение больного в привычную для него среду способствует более быстрой реабилитации. Главным терапевтическим ресурсом в этой ситуации является время. При этом следует учитывать, что из-за нарушения внимания работоспособность многих больных в течение 1-3 месяцев ограничена. Больным следует как можно подробнее объяснить генез их симптомов, делая упор на физиологические механизмы и убеждая в неизбежности постепенного регресса симптомов в течение определенного срока, который можно примерно оценить исходя из тяжести травмы в остром периоде, возраста и других факторов. Подробные инструкции, касающиеся режима больного, динамическое наблюдение, поддержка и информирование больного оказывают существенное терапевтическое воздействие.
Для лечения ДАП в остром периоде из патогенетических соображений в качестве нейро-протекторных средств предложены антагонисты возбуждающих аминокислот, антагонисты кальция, нейротрофические препараты, антиок-сиданты, но к настоящему времени эффективность ни одного из этих средств не доказана. Нет прямых доказательств действенности часто используемых на практике в этой ситуации нейрометаболических препаратов, традиционно относящихся к категории ноотропных. У многих
пациентов необходимо применение методов психотерапии, направленных на преодоление неадаптивного поведения (наиболее перспективна когнитивная поведенческая терапия). Методы нейропсихологической реабилитации направлены на тренировку внимания, быстроты реакции, регуляторных функций, памяти, коммуникации. С целью нейропсихологической реабилитации применяют приемы, направленные на упражнение или «шунтирование» дефектной функции. Важно помнить о необходимости отмены или минимизации доз средств, потенциально ухудшающих когнитивные функции, прежде всего, обладающих холинолитическими или выраженным седативным действием.
Нормализация аффективных нарушений нередко требует назначения антидепрессантов, анксиолитиков, нормотимиков.
Больные, перенесшие тяжелую травму или имеющие прогрессирующий когнитивный дефицит в рамках ХТЭ, требуют применения антиде-ментных препаратов (ингибиторов холинэстера-зы или мемантина). Проведен ряд исследований по изучению влияния блокатора NMDA-рецепто-ров Акатинола Мемантина на когнитивные функции при травматическом повреждении головного мозга. Преклинические исследования демонстрируют нейропротекторный эффект Акатинола Мемантина, улучшение процессов долговременной потенциации, лежащих в основе обучения и памяти, ингибирование предшественника бета-амилоида, уменьшение фосфорилирования тау-белка, активации микроглии. В открытых клинических испытаниях Акатинола Мемантина получены обнадеживающие результаты [22, 23].
В исследовании Zh. Mei и сооавт., результаты которого были опубликованы в 2017 г. в журнале Behavioural Brain Research, приведены убедительные доказательства эффективности Акатинола Мемантина при посттравматическом когнитивном снижении [22]. Дизайн исследования предполагал искусственное повреждение у группы экспериментальных животных (мышей), которое сопровождалось развитием черепно-мозговых травм (четыре повреждения в течение четырех дней). В дальнейшем группа была рандомизирована на две — контрольную и получающую лечение Мемантином. Функциональные результаты оценивали двигательными, тревожными/импульсивными и мнемоническими поведенческими тестами. NMDAR-зависимое долгосрочное потенцирование (LTP) оценивали на синаптическом уровне. На молекулярном уровне величину глиоза и гиперфосфорилиро-вания тау-белка тестировали с помощью ве-стерн-блоттинга, а экспрессию субъединицы сп NMDAR оценивали с помощью вестерн-блоттин- о га и полимеразной цепной реакции (ПЦР). По ^ сравнению с контрольной группой, у мышей, по- см лучавших Мемантин, наблюдались пониженное -Я!
<J)
о
CN
CN
Ol
фосфорилирование тау-белка в острый период после травмы, а также меньшая глиальная активация и дефицит NMDAR-зависимого долгосрочного потенцирования через месяц после травмы, отмечена нормальная экспрессия NMDAR.
Основные результаты исследования:
— Мемантин ослабляет экспрессию белка-предшественника бета-амилоида в острый период после травмы;
— Мемантин уменьшает накопление фосфо-рилированного тау-белка в острый период после травмы;
— Мемантин восстанавливает потерю субъединицы NMDAR после травмы и частично восстанавливает NMDAR-зависимое долгосрочное потенцирование;
— Мемантин подавляет активацию микрог-лии после травмы.
Приведенные данные подтверждают улучшение гистопатологических и функциональных показателей на фоне применения Мемантина в посттравматический период в группе исследования. Это является доказательной базой для включения в фармакотерапевтические схемы посттравматической реабилитации Акатинола Мемантина. Особенно перспективной группой пациентов с точки зрения эффективности терапии неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов являются спортсмены и военнослужащие, которые страдают функциональными и нейродегенеративными нарушениями после множественных сотрясений. Применение Акатинола Мемантина регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса, в результате улучшаются когнитивные процессы и повышается повседневная активность.
В заключение необходимо отметить, что важным компонентом терапии посттравматических когнитивных осложнений являются изменение образа жизни и социальная адаптация пациентов. В качестве профилактических мер постоянно совершенствуется защитная экипировка спортсменов, пересматриваются и ужесточаются правила контактных травмоопасных спортивных игр.
Литература
1. Воропай Н.Г., Доронина О.Б., Доронин Б.М. Опыт применения холина альфосцерата при сотрясении головного мозга // РМЖ (Неврология). — 2011. — №11. — С. 4-6.
2. Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А. Классификация черепно-мозговой травмы. — М., 1992. — С. 28-29.
3. Лихтерман Л.Б. Сотрясение головного мозга / В кн.: Нейротравматология. Справочник / Под ред. А.Н. Коновалова,
Л.Б. Лихтермана, А.А. Потапова. — М., 1994. — С.166-167.
4. Менделевич В.Г., Сурженко И.Л., Дудин Д.Н. и др. Холина альфосцерат в лечении когнитивных нарушений у больных дисцир-куляторной энцефалопатией и посттравматической энцефалопатией // РМЖ (Неврология). — 2009. — № 17. — С. 3.
5. Alexander M.P. Mild traumatic brain injury // Neurology, 1995; 45: 1253-1260.
6. Baugh C.M., Stamm J.M., Riley D.O., Gavett B.E., Shenton M.E., Lin A., Nowinski C.J., Cantu R.C., McKee A.C., Stern R.A. Chronic traumatic encephalopathy: neurodegeneration following repetitive concussive and subconcussive brain trauma // Brain Imaging and Behavior 2012; 6: 244-254.
7. Critchley M. Medical aspects of boxing, particularly from a neurological standpoint // Br Med J. 1957; 1: 357-362.
8. Evans R.W. The postconcussive syndrome: 130 years of controversy // Semin. Neurol. 1994; 14: 32-39.
9. Gandy S., Ikonomovic M.D., Mitsis E., Elder G., Ahlers S.T., Barth J., Stone J.R., DeKosky S.T. Chronic traumatic encephalopathy: clinical-biomarker correlations and current concepts in pathogenesis // Molecular Neurodegeneration 2014; 9: 37-58.
10. Gardner A., Iverson G.L., McCrory P. Chronic traumatic encephalopathy in sport: a systematic review // Br J Sports Med. 2014; 48: 84-90.
11. Helen Ling H., Kara E., Revesz T., Lees A.J. Plant G.T., Martino D., Houlden H., Hardy J., Holton J.L. Concomitant progressive supranuclear palsy and chronic traumatic encephalopathy in a boxer // Acta Neuropathologica Communications 2014; 2 (24): 1-11.
12. Hugenholtz H., Stuss D.T., Stethem L.L. How long does it take to recover from a mild concussion? // Neurosurgery 1988; 22: 853-858.
13. Iverson G.L. Chronic traumatic encephalopathy and risk of suicide in former athletes // Br J Sports Med. 2014; 48: 162-164.
14. Jennet B. Epidemioilogy of head injury // J. of Neurol., Neurosugr and Psychiatry 1996; 60: 362-369.
15. Johnson J. Organic psychosyndromes due to boxing // Br J Psychiatry 1969; 115: 45-53.
16. Karantzoulis S., Randolph C. Modern chronic traumatic encephalopathy in retired athletes: what is the evidence? // Neuropsychol Rev. 2013; 23: 350-360.
17. Kelly J.P., Rosenberg J. Diagnosis and management of concusion in sports // Neurology 1997; 48: 575-580.
18. Korngold C., Farrell H.M., Fozdar M. The National Football League and chronic traumatic encephalopathy: legal implications // Am Acad Psychiatry Law. 2013; 41: 430-436.
19. Levin B., Bhardwaj A. Chronic traumatic encephalopathy: a critical appraisal // Neurocrit Care 2014; 20: 334-344.
20. Martland H. Punch drunk // JAMA 1928; 91: 1103-1107.
21. McKee A.C., Stein T.D., Nowinski C.J., Stern R.A., Daneshvar D.H., Alvarez V.E., Lee H.-S., Hall G., Wojtowicz S.M., Baugh C.M., Riley D.O., Kubilus C.A., Cormier K.A., Jacobs M.A., Martin B.R., Abraham
C.R., Ikezu T., Reichard R.R., Wolozin B.L., Budson A.E., Goldstein L.E., Kowall N.W., Cantu R.C. The spectrum of disease in chronic traumatic encephalopathy // Brain 2013; 136: 43-64.
22. Mei Z., Qiu J., Alcon S., Hashim J., Rotenberg A., Sun Y., Meehan W.P., Mannix R. Memantine improves outcomes after repetitive traumatic brain injury // Behav Brain Res 2017. doi: 10.1016/j. bbr.2017.04.017.
23. Mez J., Stern R.A., McKee A.C. Chronic traumatic encephalopathy: where are we and where are we going? // Curr Neurol Neurosci Rep. 2013; 13: 407-418.
24. Montenigro P.H., Baugh C.M., Daneshvar
D.H., Mez J., Budson A.E., Rhoda A., Katz D.I., Cantu R.C., Stern R.A. Clinical subtypes of chronic traumatic encephalopathy: literature review and proposed research diagnostic criteria for traumatic encephalopathy syndrome // Alzheimer's Research and Therapy 2014; 6: 68-85.
25. Omalu B. Chronic traumatic encephalopathy // Niranjan A, Lunsford LD (eds): Concussion. Prog Neurol Surg. — Basel: Karger, 2014. — Vol. 28. — P. 38-49.
26. Omalu B.I., DeKosky S.T., Minster R.L., Kamboh I.M., Hamilton R.L., Wecht C.H. Chronic traumatic encephalopathy in a National Football League player // Neurosurg. 2005; 57: 128-134.
27. Rizzo M., Tranel D. Overview of head injure and postconcussive syndrome In: Rizzo M., Tranel D. (eds). Head injury and postconcussive syndrome. Churchill Livinstone, 1996. — P. 1-18.
28. Scapicchio PL. Revisiting choline alphoscerate profile: a new, perspective, role in dementia? // Int J Neurosci, 2013; Early Online: 1-5. ISSN: 0020-
7454 print / ISSN: 1543-5245 online DOI: 10.3109/00207454.2013.765870
29. Stern R.A., Daneshvar D.H., Baugh C.M., Seichepine D.R., Montenigro P.H., D.O., Fritts N.G., Stamm J.M., Robbins C.A., McHale L., Simkin L., Stein T.D., Alvarez V.E., Goldstein L.E., Budson A.E., Kowall N.W., Nowinski C.J., Cantu R.C., McKee A.C. Clinical presentation of chronic traumatic encephalopathy // Neurology 2013; 81: 1122-1129.
30. Tator C.H. Chronic traumatic encephalopathy: how serious a sports problem is it? // Br J Sports Med. 2014; 48: 81-83.
31. Wortzel H.S., Brenner L.A., Arciniegas D.B. Traumatic brain injury and chronic traumatic encephalopathy: a forensic neuropsychiatric perspective // Behav. Sci. Law. 2013; 31: 721-738.
32. Wortzel H.S., Shura R.D., Brenner L.A. Chronic traumatic encephalopathy and suicide: a systematic review // BioMed Research International. — Vol. 2013. — P. 1-6.
Cognitive impairment in traumatic brain injury
O. S. Levin, A. S. Imagemedia
Department of neurology, MANPO
Cognitive impairment is the most frequent consequence of TBI, which requires a comprehensive approach taking into account the results of neurological, neuropsychological, psychiatric studies, neuroimaging and neurophysiological methods of research, which in some cases need to be carried out in dynamics. In addition, it is important to take into account the premorbid personality traits, the level of social adaptation of the patient before and after injury and other psychosocial factors associated with the disease. This approach requires an interdisciplinary approach and joint efforts of neurologists, neuropsychologists, psychiatrists and rehabilitation and disability experts. Correction of cognitive disorders, which are consequences of CHMT, requires an interdisciplinary approach and a complex of pharmacotherapeutic measures, which includes the administration of Akatinol Memantin, the effectiveness of which in cognitive reduction of various etiologies is clinically proven.
Keywords: traumatic brain injury, chronic traumatic encephalopathy, cognitive impairment, neuropsychiatric disorders, Akatinol Memantine. co
o
CM
