CC BY
47
! jF ^v '/^ \i ^
.Ш
я
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Клинико-профилактическая эффективность иммуномодуляторов бактериального происхождения у детей с рекуррентными респираторными инфекциями
А.Л. Заплатников1, А.А. Гирина2, Н.С. Глухарева3, И.В. Леписева4, Н.А. Коровина5, В.И. Свинцицкая6
1 Д.м.н., декан педиатрического факультета, профессор кафедры педиатрии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" МЗ РФ, Москва 2 К.м.н., зав. кафедрой педиатрии БУ ВО ХМАО-Югры "Ханты-Мансийская государственная медицинская академия" 3 Соискатель кафедры педиатрии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" МЗ РФ, Москва 4 Главный врач ГБУЗ "Детская республиканская больница Республики Карелия", Петрозаводск 5 Д.м.н., профессор кафедры педиатрии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" МЗ РФ, Москва 6 К.м.н., доцент кафедры педиатрии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" МЗ РФ, Москва
Несмотря на современные достижения медицинской науки, рекуррентные респираторные инфекции (РРИ) по-прежнему остаются одной из наиболее актуальных проблем педиатрии [1—6]. Доказано, что РРИ оказывают неблагоприятное влияние на состояние здоровья детского организма, нередко становятся причиной по-липрагмазии, способствуют нарушению социализации и обучаемости детей, приводят к ухудшению качества жизни и сопровождаются значительными экономическими потерями семьи и государства в целом [4—7]. В связи с этим понятны усилия, направленные на снижение частоты РРИ у детей. Одна-
ко следует признать, что нередко проводимая терапия не приводит к ожидаемым результатам [5, 6].
Среди причин недостаточной эффективности оздоровления детей с РРИ можно выделить шаблонный подход к выбору тактики лечения и профилактики, недооценку индивидуальных особенностей ребенка и формальный поиск причин и провоцирующих факторов [2, 4—6]. Так, в проведенных нами ранее исследованиях была убедительно доказана гетерогенность этиологических и провоцирующих факторов РРИ, что определяет необходимость детального изучения клинико-анамнестичес-ких данных в каждом конкретном
случае и персонифицированного выбора лечебно-профилактических мероприятий [5, 6]. При этом установлено, что практическая реализация указанного подхода позволяет значительно повысить эффективность оздоровления часто болеющих детей [6].
Базисными мероприятиями для снижения заболеваемости респираторными инфекциями у детей являются: рациональный режим дня и отдыха; достаточное пребывание на свежем воздухе; занятия физкультурой; закаливание; полноценная диета, соответствующая возрастным потребностям, и другие обязательные условия "здорового образа жизни". Кроме того, нельзя
.Астма и аллергия • 2/2016
к
d^v'.t-- 11
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
забывать об обязательной вакцинации детей в соответствии с национальным календарем прививок, а также о необходимости своевременного выявления и адекватного лечения сопутствующей патологии [4, 5, 8, 9].
Рациональный режим дня и отдыха, достаточное пребывание на свежем воздухе, занятия физкультурой, закаливание, полноценная диета, соответствующая возрастным потребностям, являются базисными мероприятиями для снижения заболеваемости респираторными инфекциями у детей.
Детям, у которых заболеваемость респираторными инфекциями значимо выше, чем у сверстников (в отечественной педиатрической практике их называют "часто болеющими"), дополнительно рекомендуют использовать имму-номодулирующие лекарственные средства [4, 5, 8, 9]. Среди имму-номодуляторов, применяемых при РРИ, особое место занимают препараты бактериального происхождения, эффективность и профиль безопасности которых имеют наиболее высокий уровень доказательности [10-29].
В систематических обзорах и ме-таанализах, основанных на результатах рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований по изучению лечебно-профилактической эффективности бактериальных иммуномо-дуляторов при РРИ, отмечено, что на фоне их применения достоверно снижается заболеваемость респираторными инфекциями как у детей, так и у взрослых [10-14]. Клинико-профилактическая эффективность
препаратов этого класса обусловлена особенностями механизма их действия, в основе которого лежит инициация процессов естественной активации врожденного и адаптивного иммунитета [15, 16].
Механизм действия
бактериальных иммуномодуляторов
Схематично механизм действия бактериальных иммуномодуляторов можно представить следующим образом. Входящие в состав препаратов фрагменты клеточной мембраны содержат липополисахариды, протеогликаны и другие "универсальные молекулы патогенности". В англоязычной литературе их обозначают как РАМР (pathogen-associated molecular patterns — молекулы, определяющие патоген-ность). Клетки врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги) распознают РАМР с помощью особых рецепторов — PRR (pattern recognition receptors — паттерн-распознающие рецепторы). Палитра PRR представлена большим количеством рецепторов, специфичных к различным молекулам патогенности. При этом в последние годы установлено, что к PRR относится и семейство TLR (Toll-like receptors — толл-подобные рецепторы). Так, оказалось, что клетки врожденного иммунитета распознают протеогликаны бактериальной стенки за счет их специфического взаимодействия с TLR-2, а липополисахариды — благодаря взаимодействию с TLR-4. Верификация толл-подобными рецепторами РАМР приводит к стимуляции клеток врожденного иммунитета, что сопровождается
.Астма и аллергия • 2/2016
усилением функциональной активности фагоцитов и инициацией процессов созревания дендритных клеток.
Усиление фагоцитоза в исполнении нейтрофилов, моноцитов и тканевых макрофагов, а также активация дендритных клеток сопровождаются синтезом, продукцией и секрецией таких цитокинов, как интерлейкин-2 (ИЛ-2), ИЛ-10, ИЛ-12 и интерферон-у. Одновременно возрастает экспрессия ко-стимулирующих молекул на мембране дендритных клеток и чувствительность рецептора к ИЛ-2 на лимфоцитах. В результате инициируется презентация антигенов, входящих в состав бактериальных иммуномодуляторов. Антигенная презентация сопровождается созреванием и дифференцировкой Ти В-лимфоцитов, что в итоге приводит к формированию адаптивного иммунитета [15, 16].
Таким образом, бактериальные иммуномодуляторы, содержащие в своем составе невирулентные компоненты разрушенных микробов, инициируют физиологические механизмы защиты организма от инфекции, что способствует активации врожденного и приобретенного иммунитета. При этом отмечено, что повышение синтеза и продукции антител в ответ на прием бактериальных иммуномодуляторов осуществляется преимущественно в системе местного иммунитета. В результате этого в слюне, назальной и трахеобронхиальной слизи создаются высокие концентрации специфических иммуноглобулинов к тем пневмотропным бактериальным возбудителям, антигены которых представлены в препара-
! jF ^v'ä^ \I ^
.Ш
a
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
тах. Благодаря их комбинированному механизму действия (активация врожденного и адаптивного иммунитета) существенно снижается частота РРИ [11—16].
Новый подход к получению бактериальных лизатов
В настоящее время в России зарегистрировано и разрешено к использованию у детей несколько классов бактериальных иммуномо-дуляторов. Среди них — бактерио-лизаты (Исмиген, Бронхо-Ваксом, Бронхо-Мунал, ИРС-19, Имудон), рибосомально-протеогликановые комплексы (Рибомунил) и синтетические аналоги компонентов клеточной мембраны бактериальной стенки (Ликопид) [30]. Особо следует подчеркнуть, что только бактериолизаты и рибосомально-протеогликановые комплексы способны активировать адаптивный иммунитет, так как они содержат антигены. При этом иммуноген-ность препаратов зависит не только от концентрации содержащихся в них бактериальных антигенов, но и от сохранности антигенных детерминант. Так, установлено, что среди бактериолизатов высокой иммуногенностью обладает препарат Исмиген ("Нижфарм", Россия; ВгаБсИеИШ, S.r.L., Италия) [14, 18, 27]. Последнее достигается за счет особенностей технологии производства препарата: Исмиген получают за счет разрушения бактерий под действием высокого давления, а не путем химической инактивации, как другие бактериолизаты. Считается, что благодаря этому в препарате Исмиген большая часть антигенов сохраняются неповрежденными, что и определяет его вы-
сокие иммуногенность и клиническую эффективность [14, 18, 27].
Из всех иммуномодуляторов способность активировать адаптивный иммунитет имеется только у бактериолизатов и рибосо-мально-протеогликановых комплексов, так как они содержат антигены.
Препарат Исмиген содержит продукты механического лизиса возбудителей, которые наиболее часто вызывают бактериальные поражения органов дыхания: Streptococcus pneumoniae (6 сероти-пов), Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae b, Neisseria catarrhalis. Исмиген, как и другие бактериолизаты, обладает комбинированным иммунологическим эффектом, характеризующимся одновременной активацией врожденного и адаптивного иммунитета. Препарат выпускается в таблетках для сублингвального применения и разрешен для лечения и профилактики острых респираторных инфекций у взрослых и детей старше 3 лет [30]. Таблетки Исмиген принимаются сублинг-вально для улучшения контакта антигенов со слизистой ротовой полости (часть слизистой всей дыхательной системы). При этом было высказано предположение, что сублингвальный прием препарата может дополнительно способствовать более высокой его эффективности, так как устраняется воздействие на препарат ферментов желудка и тонкой кишки, которое отмечается при приеме бактериолизатов внутрь [15].
Высокая клиническая и иммунологическая эффективность препарата Исмиген доказана как в фундаментальных, так и в прикладных исследованиях [14, 16—29]. Особый интерес представляют исследования, посвященные изучению иммунологических эффектов препарата. Так, в исследовании иммунологической активности Исмигена in vitro было установлено, что созревание и активация дендритных клеток являются более значительными при использовании комбинированного поливалентного механического бактериолизата в сравнении с молекулярными дериватами бактериальной стенки [18]. Оказалось, что Исмиген не только усиливает экспрессию CD80, CD83 и CD86, но и модулирует профиль секретируемых цитокинов, характерный для зрелых дендритных клеток. Учитывая, что CD80 и CD86 относятся к молекулам костиму-ляции Т-лимфоцитов, повышая их чувствительность к ИЛ-2, а CD83 служит маркером зрелости дендритных клеток, В. Morandi et al. делают вывод о высокой иммунологической активности Исмигена, направленной на созревание дендритных клеток. При этом авторы указывают, что обнаруженные эффекты открывают перспективы использования препарата Исмиген в качестве адъюванта для усиления иммунного ответа на низкоимму-ногенные антигены [18].
Клиническая эффективность
При исследовании влияния препарата Исмиген на состояние местного иммунитета у детей и взрослых с РРИ было отмечено исходно
к
d^v'.T-- 11
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
низкое содержание в слюне специфических секреторных Ig класса А (sIgA) к таким наиболее частым бактериальным возбудителям респираторного тракта, как Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae. При этом у подавляющего большинства детей (93,7%) штаммспецифические sIgA в слюне вообще не обнаруживали. Прием поливалентного механического бактериального лизата Исмиген приводил к существенному повышению концентрации в слюне специфических sIgA ко всем возбудителям, входящим в состав препарата. При этом авторы отмечают, что положительный иммунологический эффект имел место у большинства как взрослых, так и детей [19].
Высокая клинико-иммунологи-ческая эффективность препарата Исмиген у детей и взрослых с РРИ была установлена также в исследовании G. Lanzilli е! al. [20]. Так, при приеме Исмигена наблюдались адекватные изменения в системе местного иммунитета в виде повышения концентрации специфических антител к антигенам возбудителей, входящим в состав препарата. Кроме того, его применение способствовало увеличению содержания CD24+/CD27+-клеток (В-лимфоциты памяти). Одновременно определялось и повышение уровня CD25+-клеток (активированные Т- и В-лимфоциты, дифференцирующиеся Т-лимфоциты и гранулоциты, на которых экспрес-сированы а-субъединицы рецептора ИЛ-2). Полученные данные позволили авторам сделать вы-
вод о том, что Исмиген активирует врожденный и приобретенный иммунитет; при этом адаптивный ответ формируется в основном в системе местного иммунитета. Положительные иммунологические эффекты поливалентного механического бактериолизата Исмиген сопровождались уменьшением частоты РРИ [20].
Аналогичные результаты были получены F. Braido et al. при изучении клинико-иммунологической эффективности поливалентного механического бактериального ли-зата Исмиген у взрослых пациентов с РРИ [21]. В целом положительный эффект имел место в 78,8% случаев. При этом отмечалась прямая корреляция между терапевтической эффективностью и содержанием в слюне штаммспецифических IgA и IgG. Кроме того, было установлено, что на фоне терапии препаратом Исмиген повышалась опсонизи-рующая активность слюны против возбудителей, антигены которых содержатся в препарате, что в подавляющем большинстве случаев также сопровождалось положительной клинической динамикой [21].
G. Lanzilli et al. в исследованиях, проведенных как in vitro, так и in vivo, выявили высокую клинико-иммунологическую эффективность поливалентного бактериального лизата Исмиген, в том числе у пациентов с хронической обструк-тивной болезнью легких (ХОБЛ) [22, 23]. Было установлено, что на фоне лечения препаратом Исмиген в периферической крови значительно увеличивалось количество Т-лимфоцитов (преимущественно CD3+4+-клеток) и натуральных киллеров. Количество В-клеток
памяти, а также CD3+CD8+ при этом оставалось неизменным, в то время как число ранних и переходных форм В-клеток памяти увеличилось. Кроме того, терапия препаратом Исмиген способствовала усилению синтеза ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12 и интерферона-у. Выявленные иммунологические эффекты сопровождались положительной клинической динамикой [23].
В целом следует отметить, что изучению эффективности поливалентного бактериального лизата Исмиген у больных ХОБЛ уделяется особое внимание [23—25, 29]. Результаты проведенного M. Cazzola et al. контролируемого рандомизированного исследования, включавшего 63 взрослых больных ХОБЛ, свидетельствуют о том, что добавление препарата Исмиген к базисной терапии повышает эффективность лечения. Благодаря его использованию снижалась частота обострений, применения глюко-кортикостероидов и антибиотиков, а также уменьшалось число госпитализаций [24].
При анализе результатов многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтро-лируемого исследования R. Ricci et al. также была отмечена высокая эффективность препарата Исми-ген у пожилых пациентов с ХОБЛ [25]. При этом было установлено, что положительные иммунологические эффекты Исмигена (активация дендритных клеток, усиление фагоцитоза, повышение титров штаммспецифических антител с опсонизирующей активностью в слюне) сопровождались четким клиническим улучшением — на фоне терапии снижалась заболева-
.Ш ЛЛ^
я
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
емость острыми респираторными инфекциями и уменьшалась частота обострений ХОБЛ [25].
Е Вга1ёо е! а1. в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируе-мом исследовании, включавшем 288 пациентов со среднетяжелой, тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ, изучали возможность потенцирования клинической эффективности базисной терапии за счет использования механического бактериолизата Исмиген [29]. По результатам 12-месячного мониторинга, у пациентов, которые получали Исмиген дополнительно к базисной терапии, имели место не только снижение частоты (на 25%) и более легкое течение обострений ХОБЛ, но и уменьшение числа госпитализаций и улучшение качества жизни в целом. Так, суммарная продолжительность лихорадки в течение года у пациентов основной группы составила 21 день, тогда как в группе сравнения — 40,15 дня (р < 0,001), а средняя длительность госпитализации — 65 и 162 дня соответственно (р < 0,001). При этом исследователи особо выделили тот факт, что на фоне приема препарата Исмиген увеличивается интервал между рецидивами ХОБЛ. Так, если у пациентов, получавших Исмиген, он составил 123,89 дня, то в группе сравнения — 70,36 дня (р = 0,03). Интересные данные были получены при анализе самочувствия пациентов в период наблюдения. Оказалось, что суммарная продолжительность количества дней плохого самочувствия была значительно ниже в основной группе (109 уб 171 дня; р < 0,001). Авторы пришли к заключению, что у боль-
ных ХОБЛ, которые дополнительно к базисной терапии получали Исмиген, уменьшались частота и тяжесть обострений ХОБЛ, сокращалась продолжительность госпитализации, что позволило в целом улучшить качество их жизни [29].
Следует отметить, что количество публикаций, посвященных эффективности препарата Исмиген у педиатрических пациентов, значительно меньше [26—28]. Тем больший интерес представляет ме-таанализ включавших детей исследований, которые соответствуют критериям доказательной медицины [14]. Проведенный метаанализ позволил авторам сделать вывод о том, что препарат Исмиген характеризуется высокой терапевтической эффективностью у детей с РРИ [28].
Так, по результатам контролируемого рандомизированного исследования Е Rosaschino, L. Сайапео, включавшего 89 детей с РРИ, применение поливалентного механического бактериолизата Исмиген способствовало значительному (до 40%) сокращению числа респираторных инфекций [26]. При изучении сравнительной эффективности и переносимости препарата Исмиген и классического бактериального лизата, изготовленного химическим способом, у 120 детей в возрасте 4—9 лет с РРИ было отмечено, что благодаря использованию препарата Исмиген удалось снизить заболеваемость респираторными инфекциями, уменьшить их продолжительность и существенно (на 67%) сократить применение антибиотиков, жаропонижающих и других лекарственных средств. При этом в группе сравнения (дети,
получавшие классический бакте-риолизат) снижение заболеваемости и частоты использования антибиотиков и симптоматических средств было менее значительным, а в группе контроля анализируемые показатели оставались практически на исходном уровне [27].
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании эффективности препарата Исмиген у 120 детей из организованного коллектива (возраст 5—10 лет) с РРИ на фоне терапии существенно уменьшалась заболеваемость респираторными инфекциями (на 54% по сравнению с группой контроля; р < 0,01) [27]. Авторы также обратили внимание на то, что снижение респираторной заболеваемости у детей из основной группы определило значительное сокращение случаев пропуска детьми занятий (р < 0,01) [27].
Проведенный нами анализ данных о применении поливалентного механического бактериального ли-зата Исмиген у детей с РРИ также свидетельствует о его высокой терапевтической эффективности и хорошей переносимости (рисунок). Так, в 2014—2015 годах 27 детей с РРИ в возрасте от 3 до 6 лет (средний возраст 4,3 ± 0,6 года) получали Исмиген в строгом соответствии с официальными рекомендациями по режиму дозирования препарата (сублингвально, по 1 таблетке в сутки, натощак, ежедневно в течение 10 дней, всего три 10-дневных цикла с интервалом в 20 дней между ними). За детьми было установлено 12-месячное наблюдение, оценивали состояние здоровья, частоту респираторных инфекций, их тяжесть, продолжительность, а также
\ Ч
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
До лечения После лечения
I «
ID
ю
О
а
л
и о
3
к У
ОРИ Назначение АБ Назначение ПВП
Эффективность поливалентного бактериального лизата Исмиген у детей с РРИ (п = 27; результаты 12-месячного мониторинга). АБ — антибиотики, ОРИ — острые респираторные инфекции, ПВП — противовирусные препараты. *р < 0,05.
особенности проводимой при этом терапии. Особое внимание уделяли оценке переносимости препарата.
По полученным данным, положительный терапевтический эффект был достигнут у 77,8% детей. При этом в целом уровень заболеваемости респираторными инфекциями за год на фоне терапии снизился в 2,8 раза (р < 0,05). В тех случаях, когда дети всё же заболевали, было отмечено более легкое течение болезни: в частности, продолжительность лихорадочного периода при эпизодах респираторной инфекции сократилась в 2,9 раза (р < 0,05). Особо следует отметить сокращение назначения лекарственных средств на фоне применения препарата Исмиген, а также в последующие 9 мес после его использования. Так, частота применения противовирусных лекарственных средств у детей уменьшилась в 2,7 раза (р < 0,05), а антибиотиков — в 1,7 раза. Благода-
ря снижению респираторной заболеваемости дети значительно реже пропускали посещение детского сада. В целом пропуски посещений детских коллективов из-за переносимых респираторных инфекций сократились в 2,6 раза (р < 0,05).
Препарат Исмиген хорошо переносился, побочных эффектов и неблагоприятных явлений при его использовании отмечено не было.
Таким образом, проведенный нами анализ практического применения поливалентного механического бактериального лизата Исмиген у педиатрических пациентов с РРИ свидетельствует о его высокой эффективности и хорошей переносимости. Полученные данные полностью соответствуют результатам исследований других авторов [26—28], что является основанием для рекомендации по включению препарата Исмиген в комплексные программы оздоровления часто болеющих детей.
Список литературы
1. Намазова Л.С. и др. // Дет. инфекц. 2007. № 2. С. 49.
2. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. // Совр. педиатр. 2008. № 3. С. 45.
3. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2009. № 3. С. 7.
4. Самсыгина Г.А. // Педиатрия. 2015. № 1. С. 167.
5. Заплатников А.Л., Гирина А.А. // Педиатрия. 2015. № 4. С. 215.
6. Иванов В.А. и др. // Рус. мед. журн. 2007. № 21(302). С. 1559.
7. Jiang X. et al. // PLoS One. 2013. V. 8. № 2. P. e56945.
8. Коровина Н.А. и др. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации: Руководство для врачей. М., 2001.
9. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России / Под ред. А.А. Баранова. М., 2002.
10. Boyle P. et al. // BioDrugs. 2000. V. 14. № 6. P. 389.
11. Заплатников А.Л. // Рос. педиатр. журн. 2002. № 1. С. 45.
12. Del-Rio-Navarro B.E. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. V. 4. CD004974.
13. Schaad U. // World J. Pediatr. 2010. V. 6. № 1. P. 5.
14. Cazzola M. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2012. V. 25. № 1. P. 62.
15. Villa E. et al. // World Allergy Organ. J. 2010. V. 3. Suppl. 8. P. S17.
16. Fuggetta M.P., Lanzilli G. // Eur. Respir. News. 2007. V. 15. P. 69.
17. Alecsandru D. et al. // Clin. Exp. Immunol. 2011. V. 164. № 1. P. 100.
18. Morandi B. et al. // Immunol. Lett. 2011. V. 138. № 1. P. 86.
19. Rossi G.A. et al. // Immunol. Lett. 2003. V. 86. № 1. P. 85.
20. Lanzilli G. et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2006. V. 19. № 3. P. 551.
21. Braido F. et al. // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2011. V. 25. № 3. P. 477.
22. Lanzilli G. et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2005. V. 18. № 2. P. 245.
23. Lanzilli G. et al. // Immunol. Lett. 2013. V. 149. № 1-2. P. 62.
24. Cazzola M. et al. // Ther. Adv. Respir. Dis. 2009. V. 3. № 2. P. 59.
25. Ricci R. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2014. V. 27. № 1. P. 109.
26. Rosaschino F., Cattaneo L. // Acta Biomed. 2004. V. 75. № 3. P. 171.
27. La Mantia I. et al. // GIMMOC. 2007. V. 9. P. 1.
28. Aksic О. et al. // GEA. 2005. V. 2. P. 1.
29. Braido F. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2015. V. 33. P. 75.
30. Государственный реестр лекарственных средств. http://grls.rosminzdrav.ru
.Астма и аллергия • 2/2016
