CC BY
49
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТЕНАТАЛЬНОГО ОБНАРУЖЕНИЯ УЛЬТРАЗВУКОВОГО МАРКЕРА "ГОЛЬФНЫЙ МЯЧ" У ДЕТЕЙ
Малинина Е.И.
ГБОУ ВПО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России
Актуальность темы. Гиперэхогенный внутрисердеч-ный фокус (ГВФ) был впервые обнаружен Allan L.D. в 1986 году при расшифровке эхокардиограммы плода в виде округлого образования на папиллярной мышце в левом желудочке, размером до 4 мм. Фокус совершал движения совместно с движениями атриовентрику-лярных клапанов, вследствие чего получил красочное название «гольфный мяч». Частота встречаемости гиперэхогенного внутрисердечного фокуса варьирует в широких пределах от 0,5% до 20%. До настоящего времени нет единого понимания этиопатогенеза, кли-нико-прогностической значимости данного ультразвукового феномена среди врачей различных специальностей, что не позволяет прогнозировать степень риска развития морфофункциональных нарушений у плода и ребенка.
Цель исследования — определить этиопатогенетиче-скую основу антенатального формирования гиперэхо-генного внутрисердечного фокуса у плода и ребенка. Пациенты и методы. Объектами исследования явились 214 беременных и плодов, в последующем — детей от периода новорожденности до 3 лет. Контрольная группа была сформирована методом «случай — контроль» без статистически значимых межгрупповых различий по возрастным критериям, акушерско-гинекологическому анамнезу, соматическому статусу и составила 107 пациенток.
1 этап — ретроспективный анализ течения антенатального периода новорожденных с пренатально диагностированным гиперэхогенным внутрисердечным фокусом проводился с использованием индивидуальных карт беременных и родильниц (ф111/у), историй родов (ф096/у), протоколов серологического исследования на перинатально значимые инфекции и данных биохимического скрининга на врожденные аномалии (ß-ХГЧ, РАРР-А, АФП, ХГЧ).
2 этап — изучение особенностей течения неонаталь-ного периода по данным историй развития новорожденных (ф096/у), результатов электрокардиографии, ультразвукового исследования головного мозга, сердца, органов брюшной полости, проведенных на первом месяце жизни. На данном этапе проведено поперечное вложенное исследование определение концентрации матриксных металлопротеиназ-2, -9 в пуповинной крови 74 доношенных новорожденных, взятой из материнской части культи пуповины, методом иммуноферментного анализа тест-системой для ММП-2 R&D Systems Quantikine ELISA и ММП-9 eBioscience Platinum ELISA. Проведено гистологическое исследование 64 плацент, проанализировано 12 результатов аутопсий перинатальных потерь.
3 этап — клинический осмотр 53 пациентов с ГВФ, сохранившимся после рождения, сбор анамнестических данных при личном контакте с родителями, изучение
медицинской документации (истории развития ребенка — ф112/у).
Результаты. Ретроспективный анализ 214 протоколов антенатального ультразвукового скрининга показал, что значительно чаще (р<0,01) сохранялись ГВФ, впервые определяемые при втором и третьем скрининге. Антенатальное обнаружение ГВФ при ультразвуковом исследовании сопровождалось констатацией патологических изменений в плаценте, наиболее информативным из которых оказалось аномальное ее прикрепление (11,21%), р<0,001 и снижение кровотока в маточных и пуповинных артериях в третьем триместре (18,69%), р=0,033, что свидетельствовало о нарушениях фетоплацентарного кровотока, микроциркуляции в плодовой части плаценты и кровоснабжения тканей плода с ГВФ. Обнаружение ГВФ, рассматриваемого многими авторами как маркера хромосомной патологии, не коррелировало с изменениями обязательного биохимического скрининга (В-ХГЧ, РАРР-А, АФП) на врожденные аномалии (г=0,08, p=0,762) и результатами пренатального кари-отипирования (г=0,125, p=0,682). Установлено статистически значимое доминирование инфицированно-сти вирусами простого герпеса -1, -2 и цитомегаловирусом с титром IgG 1:1600 (медиана значения титра) в группе беременных с ГВФ плода (р<0,001). Кроме того, установлена прямая корреляционная взаимосвязь инфицированности ВПГ беременных с ГВФ плода с развитием минеральной дистрофии плаценты при ее гистологическом исследовании ^=0,522, p=0,025), что предполагает параллелизм развития инволютивно-дистрофических изменений в сердце плода и плаценте. В результате анализа взаимосвязи клинико-анамнестических и параклинических данных с установлением наличия у беременных ультразвукового маркера «гольфный мяч» выделен статистически значимый комплекс антенатальных факторов риска формирования ГВФ: возраст беременной старше 27 лет RR (95% ДИ) = 1,8 (1,142,83), р=0,011, анемия легкой/средней степени тяжести RR (95% ДИ) = 1,65 (1,03-2,66), р=0,037, титр ДО к ЦМВ 1:1600 и более RR (95% ДИ) = 3,57 (1,9-6,6), р<0,001. Среди осложнений беременности в группе матерей с гиперэхогенным внутрисердечным фокусом плода регистрировалась с высокой степенью достоверности (р<0,01) дисфункция плаценты — 72,89%, анемия беременных — 67,72%, отеки, вызванные беременностью — 43,45%, гестационный пиелонефрит - 12,14%. В интранатальном периоде клинические признаки хронической внутриутробной гипоксии диагностированы в 2 раза чаще у новорожденных исследуемой группы, иллюстрируя статистически значимо (р=0,029) более частое наличие хронического оксида-тивного стресса у плодов с ГВФ. Предполагая общ-
ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ
ность патогенетических механизмов, обусловленных нарушением кровоснабжения, представляет интерес установление взаимосвязи внутрисердечных изменений (ГВФ) с морфофункциональными особенностями плацент новорожденных. Патоморфологический диагноз хронической фетоплацентарной недостаточности статистически значимо превалировал в группе детей с ГВФ — 87,5% vs. 46,87% (р=0,001), равно как и стадия компенсации 53,12% vs. 12,5% (р=0,001). Относительный риск формирования гиперэхогенного внутрисердечного фокуса у плода при наличии хронической фетоплацентарной недостаточности составляет RR (95% ДИ) = 6,57 (2,02-11,30) при р=0,002. Не выявлено достоверных межгрупповых различий в количестве субкомпенсированных и декомпенсирован-ных стадий, р=0,555 и р=0,423 соответственно. Наиболее важными признаками хронической фетоплацентарной недостаточности при гистологическом исследовании, статистически значимо влияющими на формирование и сохранение ГВФ после рождения, явились: укрупнение синцитиальных узлов (р=0,045), отражающее компенсаторное повышение пролиферативной активности синцитиотрофобластов ворсин хориона и его кальцификация (р=0,043). Ок-сидативный стресс, сопровождающий маточно-пла-центарную недостаточность, активирует процессы обмена коллагена: увеличивается его синтез фибробластами и активность матриксных металло-протеиназ — ферментов из семейства кальций- и цинк-зависимых эндопептидаз, способных разрушать белки соединительно-тканого матрикса с последующим фиброзированием. Соединительная ткань сердца и эндотелия сосудов представлена в большей степени коллагеном 1-У типов, деструкцию которого контролируют преимущественно металлопротеиназа -2 и -9. В нашем исследовании определялись уровни концентрации ММП-2 и ММП-9 для новорожденных с ГВФ и без изучаемого маркера. На сегодняшний день не существует референтных значений концентрации ма-триксных металлопротеиназ в пуповинной крови. Установлено, что средний уровень концентрации ММП-2 в пуповинной крови здоровых новорожденных без признаков острой и хронической гипоксии составляет 201,09 нг/мл, а ММП-9 145,6 нг/мл. Значения концентрации ММП-2 не имели статистически значимых межгрупповых различий среди 37 детей с ГВФ и 37 без ГВФ: 333,98 ± 12,33нг/мл и 327,02 ± 8,21 нг/мл (р=0,676), а концентрация ММП-9 у детей с ГВФ превышала показатели в контрольной группе в 2,2 раза — 531,13 ± 43,77 нг/мл и 241,17 ± 44,52 нг/мл (р<0,001). Согласно мнению большинства исследователей, гипоксия плода сопровождается повышением уровня матриксных металлопротеиназ -2 и -9, что позволяет предполагать, что гиперэхогенный внутрисер-дечный фокус — является отражением неспецифических хронических гемодинамических нарушений в системе «мать-плацента-плод». В ходе корреляционного анализа установлены статистически значимые прямые связи показателя концентрации ММП-9 в пу-
повинной крови новорожденных с антенатально выявленным ГВФ и наличием патологических изменений в плаценте ^=0,439, р=0,024), уровнем артериального давления матери в родах ^=0,566, р=0,013), обратную зависимость продемонстрировали концентрации ММП-9 от показателей гемоглобина в крови матери ^=-0,524, р=0,007). При анализе перинатальных потерь (12) с прижизненно установленным ГВФ структурные изменения сердца обнаружены только у трех, в остальных случаях патоморфологиче-ский анализ показал наличие полнокровия и отека стромы внутренних органов и сердца. В раннем нео-натальном периоде у всех 214 детей с антенатально выявленным ГВФ не установлено фенотипических признаков хромосомных аномалий. Недоношенность в группах новорожденных с ГВФ и контрольной не имела статистических различий (р=0,431): 13,55% в первой и 9,34% во второй. В гипоксии (с оценкой по шкале Апгар < 7 баллов) родилось 10,28% детей с антенатально установленным ГВФ, в контроле — 15,88% (р=0,273). Синдром дезадаптации сердечнососудистой системы диагностировали в 3,2 раза чаще у детей первой группы — 14,95% в сравнении со второй, контрольной — 4,67% (р=0,005). Врожденные пороки развития диагностированы только у 7,94% новорожденных с антенатально диагностированным ГВФ. Реализация внутриутробной инфекции установлена только у 1,86% детей первой группы. Для новорожденных с антенатально диагностированным ГВФ при электрокардиографическом исследовании характерны статистически значимые нарушения проведения в виде неполной блокады правой ножки пучка Гиса — 58,94% (р<0,001), нарушения процессов реполяризации желудочков — 56,31% (р=0,041) и статистически незначимые признаки перегрузки правых отделов — 28,89% (р=0,262), отражающие дезадаптивные нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения. Эхокар-диографическое исследование, проведенное 190 детям с ГВФ, установило сохранение фокуса у 27,89% новорожденных, врожденный порок сердца у 3,27% (р>0,05), высокую встречаемость малых аномалий развития сердца (аневризма межпредсердной перегородки, аномально расположенные хорды) у 53,68% (р<0,001). По данным нейросонографии в исследуемой группе достоверно превалировали признаки ги-поксически-ишемического поражения ЦНС у 36,31% (р=0,039). При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у большинства детей с антенатально диагностируемым ГВФ (88,94%) не выявлено какой-либо структурной патологии внутренних органов (р>0,05). При катамнестическом наблюдении в течение 2-3 лет 53 детей, с сохранившимся ГВФ после рождения, установлена неспецифичность жалоб, предъявляемых родителями. Среднее физическое развитие констатировано у большинства детей — 83,02%, избыток массы тела у 3,77%, белково-энергетическая недостаточность первой степени у 5,11%. Характерна бледность кожных покровов — 66,03% и проявления аллергодерматита — 32,07%. Видимых изменений об-
ласти сердца, наличия патологической пульсации, расширения границ относительной сердечной тупости не определялось ни у одного ребенка. При аускуль-тации у 77,35% детей выслушивался систолический шум на верхушке или вдоль левого края грудины, преимущественно «хордального» тембра, у 3,77% детей с ДМЖП — систолический «дующий» с максимальной громкостью в IV межреберье слева от грудины. Нарушения ритма в виде брадиаритмии с ЧСС от 88-100 регистрировались у 13,21% детей, тахикардия у 3,77%. Встречаемость малых аномалий развитий сердца оказалась значимо выше в группе детей с антенатально выявленным ГВФ, особенно с сохранившимся после рождения — 98,11% (р<0,01), превышая частоту встречаемости МАРС в группе детей без ГВФ — 56%. При проведении ЭКГ 108 детям с гиперэхогенными вну-трисердечными фокусами установлены наиболее значимые феномены — неполная блокада правой ножки пучка Гиса — 57,41% и нарушения процессов реполя-ризации желудочков — 54,69% в сравнении с детьми без изучаемого маркера 13,04% и 19,56% соответственно (р<0,03). Дисфункция синусового узла вагозависи-мого характера в виде синусовой брадиаритмии, пред-сердной брадиаритмии, миграции водителя ритма значимо превалировала в группе детей с ГВФ — 37,96% (р=0,041). Особый интерес представляет динамика ГВФ в катамнезе. Только 24,76% ГВФ, выявленных антенатально, визуализируются после рождения, к 6-и месяцам сохраняется 12,14% ГВФ, к концу первого года — 4,2%. Следует отметить, что на первом году жизни заболевания ЦНС — 70,37%, преимущественно с синдромом двигательных и вегето-висцеральных нарушений, находятся на втором месте в структуре патологии исследуемой группы детей. Резидуальная патология нервной системы в группе детей с сохранившимся ГВФ представлена задержкой речевого развития (5), статико-моторных функций (1), моторной алалией (1), нейросенсорной тугоухостью (1), сходящимся альтернирующим косоглазием (3). Среди
фоновых состояний в структуре на первом месте — анемия легкой степени, составляющая 49,07%, превышая общепопуляционные значения 32% без статистической значимости (р>0,05).
Таким образом, проведенное исследование позволило предположить, что обнаружение одиночного ГВФ — результат неспецифических нарушений фетоплацен-тарного кровотока вследствие осложнений беременности с активацией матриксных металлопротеиназ и развитием инволютивно-дистрофических реакций в плаценте и соединительной ткани органов и систем плода. Выводы.
1. ГВФ и его сочетание с другими ультразвуковыми маркерами у плода, осложненным течением беременности: анемией, гестационным пиелонефритом, дисфункцией плаценты, титром антител IgG ВПГ-1,2, ЦМВ>1:1600 — значимый симптомокомплекс формирования морфофункциональных отклонений в развитии плода и ребенка с возрастанием относительного риска в 1,8 раза у матерей старше 27 лет.
2. Установлены слабые корреляционные взаимосвязи сохранившегося после рождения ГВФ с формированием врожденного порока сердца ^=0,190, p=0,01).
3. Повышение концентрация ММП-9 у детей с ГВФ позволяет рассматривать этот показатель как маркер нарушений формирования плаценты и развития постгипоксических нарушений.
4. В постнатальном периоде ГВФ в большинстве случаев подвергаются регрессии: 24,76%, выявленных антенатально визуализируются после рождения, к шести месяцам сохраняется 12,14% ГВФ, к концу первого года 4,2%. Для 88,89% детей с антенатально диагностированным ГВФ характерно наличие малых аномалий развития сердца, что статистически значимо выше, чем в группе контроля (р=0,016) и отражает нарушение морфогенеза соединительной ткани в фетальном периоде.
