CC BY
32
ученые записки спбГМУ им. акад. и. п. павлова
The Scientific Notes of the I. P. Pavlov St. Petersburg State Medical University
journal homepage: www.sci-notes.ru
Оригинальные работы / Original papers
© Коллектив авторов, 2017 г. УДК 616.43-006.55:577.214.6
О. М. Распопова1, Л. Б. Митрофанова1*, Б. Э. Гальковский1, У. А. Цой1, Е. Н. Гринева1, А. А. Пальцев1, В. Р. Родичкина2
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологоии и репродуктологии имени Д. О. Отта», Санкт-Петербург, Россия
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ NEUROD1 В РАЗЛИЧНЫХ ТИПАХ АДЕНОМ ГИПОФИЗА
РЕЗЮМЕ
Сведения о роли факторов транскрипции в патогенезе аденом гипофиза крайне противоречивы.
Целью исследования явилось изучение роли фактора транскрипции NeuroDl в различных типах аденом гипофиза.
Материал и методы. Выполнено сравнительное клинико-морфологическое исследование с иммуногистохимическим анализом и конфокальной микроскопией экспрессии фактора транскрипции NeuroDl 6 гормонов аденогипофиза и Ki-67 в 40 различных аденомах гипофиза и 9 нормальных аденогипофизах.
Результаты исследования. NeuroDl экспрессировался во всех случаях и типах аденом, уровень его экспрессии в 40 аденомах достоверно отличался от такового в нормальном гипофизе (р = 0,006), при этом NeuroDl во всех опухолях был выше, чем в норме.
Заключение. NeuroDl играет одну из ключевых ролей в патогенезе аденом гипофиза вне зависимости от их гормонального статуса.
Ключевые слова: аденомы гипофиза, иммуногистохимическое исследование, конфокальная микроскопия, фактор транскрипции NeuroDl
Распопова О. М., Митрофанова Л. Б., Гальковский Б. Э., Цой У. А., Гринева Е. Н., Пальцев А. А., Родичкина В. Р. Клинико-морфо-логическое исследование роли фактора транскрипции NeuroDl в различных типах аденом гипофиза. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 20l7; 24 (3): 40-47. DOI: l0.24884/l607-4l8l-20l7-24-3-40-47.
* Автор для связи: Любовь Борисовна Митрофанова, ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова», ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Россия, l97l43. E-mail: [email protected].
© Composite authors, 2017 UDC 616.43-006.55:577.214.6
o. M. Raspopova1, L. B. Mitrofanova1*, B. E. Galkovsky1, U. A. Tsoy1, U. N. Grineva1, A. A. Palcev1, V. R. Rodichkina2
1 Almazov National Medical Research Centre, St. Petersburg, Russia
2 Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, St. Petersburg, Russia
CLINICAL AND MORPHOLOGICAL RESEARCH INTO THE ROLE OF THE TRANSCRIPTION FACTOR NEUROD1 IN VARIOUS TYPES OF PITUITARY ADENOMAS
ABSTRACT
The role of transcription factors in the pathogenesis of pituitary adenomas is extremely controversial.
The aim of the study was to investigate the role of the transcription factor Neuro D1 in various types of pituitary adenomas. Materials and methods. A comparative clinico-morphological study was carried out with immunohistochemical analysis and confocal microscopy of the expression of the transcription factor NeuroD1, six adenohypophysis hormones and Ki-67 in 40 pituitary adenomas and 9 normal pituitary glands.
Results. NeuroD1 was expressed in all cases and types of adenomas. The expression level of the transcription factor in adenomas was significantly different from that in the normal pituitary gland (p = 0.006). The average number of cells with expression of NeuroD1 in all tumors was higher than in the normal pituitary gland.
Conclusion. NeuroD1 plays one of the key roles in the pathogenesis of pituitary adenomas, regardless of their hormonal status. Key words: pituitary adenomas, immunohistochemical examination, confocal laser microscopy, transcription factor NeuroD1
Raspopova O. M., Mitrofanova L. B., Galkovsky B. E., Tsoy U. A., Grineva E. N., PalcevA. A., Rodichkina V. R. Clinical and morphological research into the role of the transcription factor NeuroDl in various types of pituitary adenomas. The Scientific Notes of IPP-SPSMU. 2017;24(3):40 — 47. (In Russ.). DOI: 10.24884/1607-4181-2017-24-3-40-47.
* Corresponding author: Lubov B. Mitrofanova, Almazov National Medical Research Centre, Akkuratova street, 2, St. Petersburg, Russia, 197143. E-mail: [email protected].
ВВЕДЕНИЕ
Аденомы гипофиза составляют 15 — 20 % от всех интракраниальных опухолей, выявляются в 25 % аутопсийных исследований у взрослых пациентов, имеют различные клинические проявления, зависящие от пролиферативной и гормональной активности. По гормональному профилю аденомы гипофиза делят на пролактиномы, соматотропиномы, кортикотропиномы, гонадотропиномы, тиреотро-пиномы, плюригормональные и двойные (2 различные аденомы в гипофизе), а также нулевоклеточ-ные [1]. К нулевоклеточным относят опухоли без иммуногистохимической экспрессии гормонов. Основным методом лечения на сегодняшний день является хирургический — транссфеноидальная резекция. Однако, несмотря на лечение, аденомы гипофиза часто рецидивируют.
В последние годы существенно изменилось представление о клеточной и молекулярной биологии опухолей гипофиза. Известно, что транскрипционные факторы (ФТ) регулируют трансформацию клеток-предшественников питуицитов в зрелые секреторные клетки во время эмбриогенеза [2, 3]. Эти исследования выполнены в основном на животных. К ФТ относят Ргор-1, Pit-1, Р^х-1, SF1, Gata2, RPx/Hes1, РКх1, Рtx2, Lhx3/ LIM3/P-Lim и др. Сведения о них в патогенезе различных аденом гипофиза человека единичные и крайне противоречивые. На сегодняшний день с определенной точностью известно лишь влияние ФТ РШ. Считается, что он участвует в дифферен-цировке и поддержании пула соматотропных, ти-реотропных и пролактин-секретирующих клеток. Мутации в этом гене приводят к нарушению продукции данных гормонов. В нормальном гипофизе Pit-1 важен для поддержания пролиферации клеток, но его гиперсекреция индуцирует клеточную смерть [4, 5]. Выделены Pit-1-зависимые и независимые аденомы [6].
Известно, что ФТ NeшroD1 участвует в формировании кортикотрофов. Кортикотрофы — это первые клетки, которые дифференцируются в гипофизе [7]. Для семейства NeшroD были выделены три изоформы — NeшroD1, NeuroD2 и NeшroD3. NeшroD1 и D2 первоначально вырабатываются во время эмбриогенеза, оставаясь во взрослой нервной системе, в отличие от NeшroD3, который экс-прессируется кратковременно только на 9—10-й неделе гестации. Семейство NeшroD также секре-тируется в примитивных нейроэктодермальных опухолях. NeuroD1 был выделен из эндокринных
клеток поджелудочной железы, где обозначается как BETA2 (b-клетка транс-активатор E-box 2), специфичный для гена ФТ инсулина. Мыши с мутацией NeuroDl умирают вскоре после рождения из-за тяжелого неонатального диабета. Известен его синергизм с другим ФТ Pitxl [8]. В настоящее время роль NeuroDl в патогенезе аденом гипофиза и нормальном гипофизе (НГ) взрослого человека еще плохо изучена. Большинство публикаций о его экспрессии в опухолях противоречивы. Продолжается поиск прогностических критериев для аденом.
Цель исследования — изучение роли фактора транскрипции NeuroDl в различных типах аденом гипофиза.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Были исследованы истории болезни и операционный материал хиазмально-селлярной области 318 пациентов с клиническим диагнозом аденомы гипофиза при транссфеноидальной резекции. При гистологическом исследовании в 285 случаях был поставлен диагноз аденомы гипофиза, в 9 — краниофарингиомы, в 5 — менингиомы, в 5 — кисты кармана Ратке, в 4 — коллоидной кисты, в 4 — аутоиммунного лимфоцитарного гипофизи-та, в 1 — изолированного саркоидоза гипофиза, в 1 — карциномы гипофиза, в 1 — зернистокле-точной опухоли, в 1 — кавернозной гемангиомы, в 1 — метастаза рака предстательной железы и в 1 — В-крупноклеточной лимфомы. Было отобрано 40 случаев аденом гипофиза (7 плюригормональ-ных, 8 кортикотропином, 8 маммосоматотропином,
4 пролактиномы, 5 гонадотропином, 8 нулевокле-точных) и 9 НГ пациентов, умерших от сердечнососудистой и онкологической патологии. Возраст пациентов с аденомами гипофиза составил от 14 до 74 лет, средний — 52±15,3 года, из них 25 женщин и 14 мужчин. Средний возраст группы контроля (НГ) составил 58±11,7 года, от 33 до 73 лет, из них
5 женщин и 4 мужчины. Гистологическое исследование включало окраску гематоксилином-эозином и серебрение по Gordon — Sweet. Иммуногистохи-мическое исследование проводилось во всех случаях с антителами к 6 гормонам аденогипофиза (со-матотропному гормону (СТГ), пролактину (ПРЛ), тиреотропному гормону (ТТГ), адренокортико-тропному гормону (АКТГ), лютеинизирующему гормону (ЛГ), фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), Ki-67 и ФТ NeuroD1). Иммуногистохими-ческое окрашивание с двойной меткой (коктейль СТГ/NeuroD! и/или ПРЛ/NeuroD!) использо-
валось в 2 случаях плюригормональных аденом, в 2 — пролактином, 2 — маммосоматотропином. В 2 случаях маммосоматотропином проводилась конфокальная лазерная сканирующая микроскопия на Olympus FV1000D (Япония) с сочетанием тех же первичных антител (коктейль СТГ/NeuroDl и ПРЛ/NeuroDl). В качестве вторичных антител использовались Alexa Fluor 647® (Abcam, UK), Alexa Fluor 488® (Abcam, UK). Срезы контрастировали с DAPI (appliChem). В качестве отрицательного контроля при каждой иммуногистохимиче-ской реакции использовалась скелетная мышца. Морфометрический анализ проводился с помощью анализатора изображения LeicaScopeM (Россия). Определялось среднее относительное количество клеток с экспрессией гормонов и NeuroDl (отношение числа клеток с экспрессией антигена к общему числу питуицитов) в 10 полях зрения при х400 в каждом препарате. Для унификации данных об уровне гормонов в крови был введен коэффициент, который рассчитывался как отношение уровня гормона в крови к его максимальному нормальному значению для пациента данного пола и возраста в данной лаборатории. Статистический анализ проводился с помощью программы «Statistica v.10». При оценке достоверности различий между группами использовались методы непараметрической статистики (p<0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При гистологическом исследовании все гормонально-активные опухоли имели сходное строение, были представлены солидными полями однотипных крупных округлых клеток. Митозы не определялись.
По данным магнитно-резонансной томографии, средние размеры плюригормональных аденом были 14^14x12 мм. В плюригормональных аденомах была выявлена экспрессия всех шести гормонов в цитоплазме, а NeuroD1 — в ядрах. Причем среднее количество клеток с экспрессией АКТГ и ПРЛ было более 10 % (таблица). ФТ определялся во всех случаях. При проведении иммуногистохи-мического исследования с двойной меткой была выявлена ко-экспрессия ПРЛ и NeuroD1, СТГ и NeuroD1 в одних и тех же клетках. Средний уровень пролиферативной активности составил по Ю-67 1,4±1,2 % (от 0,1 до 3,3 %).
По данным магнитно-резонансной томографии, средние размеры кортикотропином были 25x23x23 мм. В кортикотропиномах среднее количество клеток с экспрессией АКТГ было 51,1±17,4 %, в единичных клетках наблюдалась экспрессия ПРЛ, экспрессии остальных гормонов не наблюдалось. ФТ NeuroD1 определялся во всех случаях. Средний уровень пролиферативной активности по Ю-67 составил 0,8±0,6 % (от 0,1 до 1,7 %).
По данным магнитно-резонансной томографии, средние размеры пролактином были 25x25x24 мм. В пролактиномах среднее количество клеток с экспрессией ПРЛ составило 45,8±5,6 %, в единичных клетках наблюдалась экспрессия АКТГ и СТГ. ФТ NeuroD1 определялся во всех случаях. При проведении иммуногистохимического исследования с двойной меткой была выявлена ко-экспрессия ПРЛи Ю-67 составил 3±2 % (0,8-4,6 %).
По данным магнитно-резонансной томографии, средние размеры маммосоматотропином были 22x16x19 мм. В маммосоматотропиномах средний уровень экспрессии ПРЛ составил 50,0±10,3 %, а СТГ — 30,2±8,8 %. Экспрессии остальных гормонов
Средние показатели экспрессии гормонов и NeuroD1
The average relative number of cells with expression of hormones and NeuroD1 in the pituitary adenomas and
normal pituitary gland
Аденомы и нормальный гипофиз АКТГсред/ min-max, % ПРЛсред/ min-max, % СТГсред/ min-max, % ФСГсред/ min-max, % ЛГсред/ min-max, % ТТГсред/ min-max, % NeuroD1cpe,a/ min-max, %
Плюригормональ-ные аденомы 21,2±24,8/ 5-76 20,6±12,3/ 3,8-45,1 4,2±3,6/ 1,3-10 0,2±0,3/ 0-0,9 1,9±2,7/ 0-7,2 0,8±1,8/ 0-5 89,4±13,4/ 69,9-99,5
Нулевоклеточные аденомы 0 0 0 0 0 0 94,1±5,8/ 85,1-98,8
Кортикотро-пиномы 51,1±17,4/ 21-78 0,7±0,7/ 0,1-1,8 0 0 0 0 94,9±4,1/ 87,8-99,7*
Пролактиномы 0,05±0,08/ 0-0,2 45,8±5,6/ 40-55 0,03±0,04/ 0,04-0,1 0 0 0 98,9±0,6/ 98,2-99,3
Маммосомато-тропиномы 0 50,0±10,3/ 33,0-61,2 30,2±8,8/ 18,5-41,1 0 0 0 97,4±2,6/ 92,9-99,7*
Гонадотропиномы 0 0 0 12,8±14,4/ 0,2-35,3 24,0±14,5/ 10,5-45,8 0 99,2±0,4/ 98,8-99,8*
Нормальный гипофиз 44,7±10,0/ 34,7-54,6 52,2±4,6/ 47,6-56,8 46,3±13,1/ 33,2-59,4 52,3±7,5/ 44,8-59,7 18,7±3,6/ 15,1-22,2 31,1±8,6/ 22,5-39,6 67,8±23,3/ 14-90*
* — статистически достоверные различия в показателях Ыешгс^1 между нормальным гипофизом и различными аденомами.
не наблюдалось. ФТ NeшroD1 определялся во всех случаях. При проведении иммуногистохимического исследования с двойной меткой и конфокальной микроскопии (рис. 1—3*) была выявлена ко-экспрессия ПРЛ и NeшroD1, СТГ и NeшroD1 в одних и тех же клетках. Уровень Ю-67 - 1±0,5 % (0,3-1,9 %).
По данным магнитно-резонансной томографии, средние размеры гонадотропином были 23^25x27 мм. В гонадотропиномах наблюдался относительно низкий средний уровень экспрессии ЛГ и ФСГ (до 46 %). Секреции остальных гормонов не определялось. ФТ NeшroD1 определялся во всех случаях. Ю-67 составил 1,1±1 % (0,3-2,9 %).
По данным магнитно-резонансной томографии, средние размеры нулевоклеточных аденом гипофиза были максимальными относительно других подгрупп и составили 33x31 х31 мм. В этой группе 3 опухоли были макроаденомами (более 1,0 см в одном из измерений) и 3 — гигантскими (более 4,0 см в одном из измерений). При гистологическом исследовании нулевоклеточные аденомы состояли из однотипных мономорфных мелких округлых клеток, формирующих периваскулярные розетки и железистоподобные структуры. Митозов в нулевоклеточных аденомах не было обнаружено. Экспрессии гормонов не наблюдалось, Ю-67 был 2,1±1,1 (0,8 — 3,8 %). Среднее количество клеток, экспрессирующих NeuroD 1, было 94,1±5,8 (от 85,1 до 98,8 %). ФТ был выявлен во всех случаях.
Во всех 9 нормальных гипофизах передняя доля была представлена классическими аденомерами, которые хорошо визуализировались при серебрении. Одни и те же клетки экспрессировали от трех до шести гормонов гипофиза и NeшroD1 во всех случаях. Уровень экспрессии NeшroD1 в НГ был достоверно ниже, чем во всех 40 аденомах (р = 0,006). Были выявлены достоверные различия по среднему количеству питуицитов с экспрессией NeuroD1 между НГ и гонадотропиномами, маммосоматотропиномами, кортикотропиномами и нулевоклеточными аденомами (соответственно р = 0,037, р = 0,019, р = 0,019 и р = 0,019).
При проведении корреляционного анализа между уровнем экспрессии NeuroD1, гормонов и Ю-67 в гипофизе не было выявлено достоверной связи. Между уровнем экспрессии гормонов пи-туицитами и уровнем гормонов в крови была выявлена умеренная корреляционная связь (г = 0,32, р<0,05), а отдельно по АКТГ — сильная связь (г = 0,66, р<0,05).
NeшroD1 был обнаружен во всех типах аденом, а не только в кортикотропиномах, что противоречит ряду исследований опухолей и многочисленным схемам эмбриогенеза гипофиза [9—11]. В то же время экспрессия NeшroD1 была выявлена в ну-левоклеточных аденомах [12]. Е. Ferretti et а1. [13]
в
Рис. 1. Маммосоматотропинома гипофиза, М., 52 года: а — экспрессия соматотропного гормона в цитоплазме опухолевых клеток, х200; б — экспрессия NeuroD1 в ядрах опухолевых клеток, х200; в — иммуногистохимическое исследование с двойной меткой; коэкспрессия соматотропиново-го гормона (красное окрашивание цитоплазмы) и NeuroD1 (синее окрашивание ядра) в одних и тех же клетках, *200 Fig. 1. The mammosomatotropinoma of the pituitary gland, M., 52 years old: a — the expression of GH in the cytoplasm of tumor cells, x200; б — the expression of NeuroD1 in the nuclei of tumor cells; x200; в — the immunohistochemical study with a double label; the co-expression of GH (red staining of the cytoplasm) and NeuroD1 (blue staining of the nucleus) in the same cells, *200
- Ред.
* Цветное исполнение рис. 1—3 см. на сайте: http://www.sci-notes.ru/jour/index.
%
Ч
Рис. 2. Лазерная конфокальная микроскопия. Маммосоматотропинома гипофиза, М., 48 лет: а — контрастирование ядер опухолевых клеток DAPI (синий цвет); б — экспрессия пролактина в цитоплазме клеток (зеленый цвет); в — экспрессия
NeuroDl в ядрах клеток (красный цвет); г — коэкспрессия пролактина и NeuroDl в одних и тех же клетках, х 1800 Fig. 2. The Laser Confocal Microscopy. The mammosomatotropinoma of the pituitary gland, M., 48 years old: a — the contrasting of the nuclei of tumor cells with DAPI (blue); б — the prolactin expression in the cytoplasm of cells (green color); в — the expression of NeuroDl in the nuclei of cells (red color); г — the co-expression of prolactin and NeuroDl in the same cells, х 1800
обнаружили NeuroD1 во всех видах, но не во всех случаях аденом гипофиза. G. РошПп et а1. [14] выявили NeuroD1 в клетках, не секретирующих АКТГ в нормальном аденогипофизе. Результаты этого исследования поддерживают гипотезу экспрессии NeшroD1 ранними стволовыми клетками гипофиза, а их наличие в аденомах, не экспрессирующих АКТГ, объясняется де-дифференцировкой этих клеток. Т. ТаЫдшсЫ et а1. обнаружили значимую
экспрессию мРНК как NeuroD1, так и Pit-1 в плю-ригормональной аденоме, секретирующей АКТГ и СТГ [15]. Все эти данные говорят о более широкой роли NeшroD1, чем участие в формировании корти-котрофов. Они также объясняют экспрессию этого ФТ во всех типах аденом гипофиза, выявленную в нашем исследовании.
Следует отметить, что так же, как и в нашей работе, более высокие уровни экспрессии NeuroD1
а
б
в
г
Рис. 3. Лазерная конфокальная микроскопия. Маммосоматотропинома гипофиза, М., 48 лет: а — контрастирование ядер опухолевых клеток DAPI (синий цвет); б — экспрессия соматотропного гормона в цитоплазме клеток (зеленый цвет); в — экспрессия NeuroD1 в ядрах клеток (красный цвет); г — коэкспрессия соматотропного гормона с NeuroD1
в одних и тех же клетках, х 1800 Fig. 3. The Laser Confocal Microscopy. The mammosomatotropinoma of the pituitary gland, M., 48 years old: a — the contrasting of the nuclei of tumor cells with DAPI (blue); b — the GH expression in the cytoplasm of cells (green color); c — The expression of NeuroD1 in the nuclei of cells (red color); d — the co-expression of GH and NeuroD1 in the same cells, х 1800
в аденомах, чем в НГ, были показаны в исследовании А. Fratticci et а1. [16]. Такие значимые различия в уронях экспрессии NeuroD1 между аденомой и нормой могут свидетельствовать о его значимой роли в туморогенезе.
О широкой роли NeuroD1 говорит взаимосвязь экспрессии этого ФТ с экспрессией АКТГ, как в опухолях гипофиза, так и в нормальном гипофизе.
Экспрессия NeuroD1 была значительно выше в «молчащих» кортикотропиномах [17].
NeuroD1 секретируется не только в гипофизе, но и в клетках — предшественниках поджелудочной железы, впоследствии дифференцирующихся в клетки эндокринной части [18, 19], и в клетках нейроэктодермы [20]. Более того, этот фактор участвует в активации различных генов эндокрин-
а
б
в
г
ных, энтероэндокринных и нейроэндокринных клеток во взрослом организме, вырабатывающих инсулин-1 [21, 22], глюкокиназу [23], секретин [24] и рецептор инозитол 1,4,5-трифосфата (IP3R1) [25]. NeuroD1 также играет важную роль в дифференцировке, морфогенезе и поддержании жизнедеятельности клеток центральной нервной системы [26].
Широкий диапазон функций NeuroD1, по литературным данным, говорит о значимости этого ФТ, а стабильно высокие уровни его экспрессии в аденомах гипофиза всех типов позволяют рассматривать создание ингибитора NeuroD1 (с целью снижения экспрессии этого ФТ до уровня в НГ) в качестве таргетного препарата для лечения агрессивных и рецидивирующих нейроэндокринных опухолей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
NeuroD1 экспрессируется в плюригормональ-ных и нулевоклеточных аденомах, кортикотро-пиномах, пролактиномах, маммосоматотропино-мах, гонадотропиномах и в нормальном гипофизе взрослого человека. При этом уровень экспрессии ФТ достоверно выше в аденомах. На наш взгляд, NeuroD1 играет одну из ключевых ролей в патогенезе аденом гипофиза вне зависимости от их гормонального статуса. Уровень пролифератив-ной активности опухолевых питуицитов по Ki-67 не зависит ни от уровня экспрессии NeuroD1, ни от секреции того или иного гормона.
Конфликт интересов
Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов.
Conflicts of interest
Authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА
1. Lloyd R. V., Osamura R. Y, Kloppel G, Rosai J. (Eds.): World Health Organization Classification of Tumors of Endocrine Organs. 4th Edition. - Lyon: IARC Press, 2017. - 355 p.
2. Suhardja A., Kovacs K., Rutka J. Role of transcription factors in the pathogenesis of pituitary adenomas: a review // J. Neurooncol. - 2001. - № 55. - Р. 185-193.
3. Asa S. L. Tumors of the pituitary gland. AFIP Atlas of Tumor Pathology. - Washington: ARP Press, 2011. - 283 р.
4. Takahashi Y., Bando H., Iguchi G. A Novel Clinical Entity «Anti-PIT-1 Antibody Syndrome» - Autoimmunity against a Transcription Factor // Rinsho Byori. - 2015. - № 63 (4). -Р. 491-497. PMID: 26536783.
5. Jullien N., Roche C., Brue T. et al. Dose-dependent dual role of PIT-1 (POU1F1) in somatolactotroph cell proliferation and apoptosis // PLoS One. - 2015. - № 10 (3). - Р. e0120010. URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0120010.
6. Mete O., Lopes M. B. Overview of the 2017 WHO Classification of Pituitary Tumors // Endocr. Pathol. URL: https:// doi.org/10.1007/s12022-017-9498-z.
7. Al-Brahim N. Y. Y., Asa S. L. My approach to pathology of the pituitary gland // J. Clin. Pathol. - 2006. - № 59. -Р. 1245-1253.
8. Oyama K., Sanno N., Teramoto A. et al. Expression of neuro D1 in human normal pituitaries and pituitary adenomas // Mod. Pathol. - 2001. - № 14 (9). - P. 892-829.
9. Lloyd R. V., Jin L., Chandler W. F. et al. Pituitary specific transcription factor messenger ribonucleic expression in adenomatous and nontumorous human pituitary tissues // Lab. Invest. - 1993. - № 69 (5). - P. 570-575.
10. Osamura R. Y., Tahara S., Kurotani R. et al. Contributions of immunohistochemistry and in situ hybridization to the functional analysis of pituitary adenomas // J. Histochem. Cy-tochem. - 2000. - № 48 (4). - P. 445-458.
11. Lamolet B., Pulichino A. M., Lamonerie T. et al. A pituitary cell-restricted T box factor, Tpit, activates POMC transcription in cooperation with Pitx homeoproteins // Cell. - 2001. -№ 104 (6). - P. 849-859.
12. Cooper O., Ben-Shlomo A., Bonert V. et al. Silent cor-ticogonadotroph adenomas: clinical and cellular characteristics and long-term outcomes // Horm Cancer. - 2010. -№ 1 (2). - P. 80-92.
13. Ferretti E., Di Stefano D., Zazzeroni F. et al. Human pituitary tumours express the bHLH transcription factors NeuroD1 and ASH1 // J. of Endocrinological Investigation. - 2003. -№ 26 (10). - P. 957-965.
14. Poulin G., Turgeon B., Drouin J. NeuroD1/beta2 contributes to cell-specific transcription of the proopiomelanocortin gene // Moll. Cell. Biol. - 1997. - № 17 (11). - P. 6673-6682.
15. Takiguchi T., Koide H., Nagano H. et al. Multihormonal pituitary adenoma concomitant with Pit-1 and Tpit lineage cells causing acromegaly associated with subclinical Cushing's disease: a case report // BMC Endocr. Disord. - 2017. -№ 17 (1). - P. 54. doi: 10.1186/s12902-017-0203-5.
16. Fratticci A., Grieco F. A., Spilioti C. et al. Differential expression of neurogenins and NeuroD1 in human pituitary tumours // J. Endocrinol. - 2007. - № 194 (3). - P. 475-484.
17. Tateno T., Izumiyama H., Doi M. et al. Differential gene expression in ACTH-secreting and non-functioning pituitary tumors // Eur. J. Endocrinol. - 2007. - № 157. - P. 717-724.
18. Bell G. I., Polonsky K. S. Diabetes mellitus and genetically programmed defects in beta-cell function // Nature. - 2001. -№ 414. - P. 788-791.
19. Cerf M. E. Transcription factors regulating beta-cell function // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - № 155. - P. 671-679.
20. Lee J. E., Hollenberg S. M., Snider L. et al. Conversion of Xenopus ectoderm into neurons by NeuroD, a basic helix-loop-helix protein // Science. - 1995. - № 268. - P. 836-844.
21. Malecki M. T., Jhala U. S., Antonellis A. et al. Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus // Nat. Genet. - 1999. - № 23. -P. 323-328.
22. Sharma A., Moore M., Marcora E. et al. The NeuroD1/ BETA2 sequences essential for insulin gene transcription colo-calize with those necessary for neurogenesis and p300/CREB binding protein binding // Moll. Cell. Biol. - 1999. - № 19. -P. 704-713.
23. Moates J. M., Nanda S., Cissell M. A. et al. BETA2 activates transcription from the upstream glucokinase gene promoter in islet beta-cells and gut endocrine cells // Diabetes. -2003. - № 52. - P. 403-408.
24. The basic helix-loop-helix protein BETA2 interacts with p300 to coordinate differentiation of secretin-expressing entero-endocrine cells / H. Mutoh, F. J. Naya, M. J. Tsai, A. B. Leiter // Genes Dev. - 1998. - № 12. - P. 820-830.
25. Konishi Y., Ohkawa N., Makino Y. et al. Transcriptional regulation of mouse type 1 inositol 1,4,5-trisphosphate receptor gene by NeuroD-related factor // J. Neurochem. - 1999. -№ 72. - P. 1717-1724.
26. Liu M., Pereira F. A., Price S. D. et al. Essential role of BETA2/NeuroD1 in development of the vestibular and auditory systems // Genes. Dev. - 2000. - № 14. - P. 2839-2854.
references
1. Lloyd R.V., Osamura R.Y., Kloppel G., Rosai J. ((Eds): World Health Organization Classification of Tumors of Endocrine Organs, 4th Edition. IARC Press: Lyon; 2017. 355 p.
2. Suhardja A, Kovacs K, Rutka J. Role of transcription factors in the pathogenesis of pituitary adenomas: a review. J Neurooncol. 2001; 55: 185-193.
3. Asa S.L. Tumors of the pituitary gland. AFIP Atlas of Tumor Pathology. ARP Press: Washington; 2011. 283c.
4. Takahashi Y, Bando H, Iguchi G. A Novel Clinical Entity «Anti-PIT-1 Antibody Syndrome»-Autoimmunity against a Transcription Factor. Rinsho Byori. 2015; 63(4): 491-7 PMID: 26536783
5. Jullien N, Roche C, Brue T et al. Dose-dependent dual role of PIT-1 (POU1F1) in somatolactotroph cell proliferation and apoptosis. PLoS One. 2015; 10(3): e0120010. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0120010.
6. Mete O, Lopes MB. Overview of the 2017 WHO Classification of Pituitary Tumors. Endocr Pathol. Published online: 01 august 2017. https://doi.org/10.1007/s12022-017-9498-z
7. Al-Brahim N Y Y, Asa S L. My approach to pathology of the pituitary gland. J Clin Pathol 2006;59:1245-1253
8. Oyama K, Sanno N, Teramoto A et al. Expression of neuro D1 in human normal pituitaries and pituitary adenomas. Mod Pathol. 2001; 14(9): 892-9.
9. Lloyd RV, Jin L, Chandler WF et al. Pituitary specific transcription factor messenger ribonucleic expression in adeno-matous and nontumorous human pituitary tissues. Lab Invest. 1993; 69(5): 570-5.
10. Osamura RY, Tahara S, Kurotani R et al. Contributions of immunohistochemistry and in situ hybridization to the functional analysis of pituitary adenomas. J Histochem Cytochem. 2000; 48(4): 445-58.
11. Lamolet B, Pulichino AM, Lamonerie T et al. A pituitary cell-restricted T box factor, Tpit, activates POMC transcription in cooperation with Pitx homeoproteins. Cell. 2001; 104(6): 849-59.
12. Cooper O, Ben-Shlomo A, Bonert V et al. Silent cortico-gonadotroph adenomas: clinical and cellular characteristics and long-term outcomes. Horm Cancer. 2010; 1(2): 80-92.
13. Ferretti E, Di Stefano D, Zazzeroni F, Gallo R, et al. Human pituitary tumours express the bHLH transcription factors NeuroD1 and ASH1. J. of Endocrinological Investigation. 2003; 26(10): 957-965.
14. Poulin G, Turgeon B, Drouin J. NeuroD1/beta2 contributes to cell-specific transcription of the proopiomelanocortin gene. Mol Cell Biol. 1997; 17(11): 6673-82.
15. Takiguchi T, Koide H, Nagano H, Nakayama A et al. Multihormonal pituitary adenoma concomitant with Pit-1 and Tpit lineage cells causing acromegaly associated with subclinical Cushing's disease: a case report. BMC Endocr Disord. 2017;17(1):54. doi: 10.1186/sl2902-017-0203-5.
16. Fratticci A1, Grieco FA, Spilioti C, Giangaspero F et al. Differential expression of neurogenins and NeuroDl in human pituitary tumours. J Endocrinol. 2007;194(3):475-84.
17. Tateno T, Izumiyama H, Doi M, Yoshimoto T et al. Differential gene expression in ACTH-secreting and non-functioning pituitary tumors. Eur J Endocrinol. 2007;157: 717-724.
18. Bell GI, Polonsky KS. Diabetes mellitus and genetically programmed defects in beta-cell function. Nature 2001; 414:788-791.
19. Cerf ME. Transcription factors regulating beta-cell function. Eur J Endocrinol 2006; 155: 671-679.
20. Lee JE, Hollenberg SM, Snider L, Turner DL et al. Conversion of Xenopus ectoderm into neurons by NeuroD, a basic helix-loop-helix protein. Science. 1995; 268:836-844.
21. Malecki MT, Jhala US, Antonellis A, Fields L, et al. Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nat Genet. 1999; 23:323-328.
22. Sharma A, Moore M, Marcora E, Lee JE et al. The Neuro D1/BETA2 sequences essential for insulin gene transcription colocalize with those necessary for neurogenesis and p300/ CREB binding protein binding. Mol Cell Biol. 1999; 19: 704-713.
23. Moates JM, Nanda S, Cissell MA, Tsai MJ, Stein R. BETA2 activates transcription from the upstream glucokinase gene promoter in islet beta-cells and gut endocrine cells. Diabetes. 2003; 52:403-408.
24. Mutoh H, Naya FJ, Tsai MJ, Leiter AB. The basic helix-loop-helix protein BETA2 interacts with p300 to coordinate differentiation of secretin-expressing enteroendocrine cells. Genes Dev. 1998;12:820-830.
25. Konishi Y, Ohkawa N, Makino Y, Ohkubo H et al. Transcriptional regulation of mouse type 1 inositol 1,4,5-tris-phosphate receptor gene by NeuroD-related factor. J Neuro-chem 1999;72:1717- 1724.
26. Liu M, Pereira FA, Price SD, Chu MJ et al. Essential role of BETA2/NeuroD1 in development of the vestibular and auditory systems. Genes Dev. 2000;14: 2839-2854.
Дата поступления статьи 21.09.2017
Дата публикации статьи 23.10.2017
