https:// doi.org/10.26442/terarkh201890285-88 © Коллектив авторов, 2018
Клинико-морфологические параллели полиморфизма гена PNPLA3
и и ^
у пациентов с неалкогольнои жировом болезнью печени
A.C. ТИХОМИРОВА1, В.А. КИСАЯКОВ1, И.Е. БАЙКОВА1, И.Г. НИКИТИН1-2
1ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия;
2ФГАУ «Аечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, Москва, Россия Аннотация
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - наиболее распространенное хроническое заболевание печени; ее выявление в обшей популяции достигло глобальных масштабов. Несмотря на то что на ранних стадиях заболевание характеризуется относительно мягким течением, развитие в ходе его естественного течения неалкогольного стеатогепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы приводит к ухудшению долгосрочного прогноза. Все больше данных указывает на то, что НАЖБП имеет сложную, многогранную этиологию, включаюшую множество факторов, в том числе и генетические. В представленном обзоре мы сосредоточились на генетической составляюшей НАЖБП, а именно - на роли полиморфизма гена PNPLA3 в развитии и течении заболевания, а также состояний ее прогрессирования, таких как неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени, PNPLA3.
Clinical-morphological parallels of the PNPLA3 gene polymorphism in patients with nonalcoholic fatty liver disease
A. S. TIKHOMIROVA1, V. A. KISLYAKOV1, I. E. BAYKOVA1, I. G. NIKITIN12
1 N.I. Pirogov Russian National Research medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russian Federation;
2 Higher Medical Rehabilitation Center Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Abstract
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease, and its detection in the general population has reached a global scale. Despite the fact that in the early stages the disease is characterized by a relatively mild period, the development during its natural course of nonalcoholic steatohepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma causes deterioration of long-term forecast. Growing evidence indicates that NAFLD is a complex, multifaceted etiology, involving many factors, including genetic. In the present review, we focused on the genetic component of NAFLD, namely, the role of the PNPLA3 gene polymorphism in the development and course of the disease, and States its progression, such as non-alcoholic steatohepatitis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma.
Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, liver cirrhosis, PNPLA3.
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АСТ - аспартатаминотрансфераза
ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома
ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности
НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ - неалкогольный стеатогепатит ПЦР - полимеразная цепная реакция СД - сахарный диабет
В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее частой причиной заболеваний печени в развитых странах. Распространенность НАЖБП составляет 20-35% от общей численности населения [1]. НАЖБП имеет широкий круг клинико-инстру-ментальных симптомов и может проявляться гистологически в виде простого стеатоза и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), к которому относятся стеатоз, лобулярное воспаление, баллонная дистрофия гепатоцитов с фиброзом или без него [2]. Хотя простой стеатоз обычно имеет доброкачественный прогноз, НАСГ гораздо чаще прогрессирует до фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [3]. Точные механизмы, ответственные за развитие и прогрессирование НАЖБП, в настоящее время остаются предметом дискуссий. В настоящее время появляется все больше доказательств того, что генетические факторы, а также факторы окружающей среды играют важную роль в прогрессировании НАЖБП [4-6].
Ген PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3), также известный как адипонутрин, располагается в 22-й хромосоме и кодирует белок, состоящий из 481 аминокислоты и экспрессирующийся в наибольшей степени в звездчатых клетках печени, гепатоцитах и клетках сетчатки.
Белок, кодируемый адипонутрином, относится к семейству пататиноподобных фосфолипаз и имеет гидролазную активность в отношении триглицеридов, ацилтрансферазную активность к лизофосфатидной кислоте, а также эстеразную активность к ретинола пальмитату. Замена изолейцина на метионин в 148-й позиции аминокислотной последовательности приводит к потере этих функций и накоплению три-глицеридов и ретинола пальмитата в печени [7, 8].
Ассоциация гена PNPLA3 с НАЖБП. В 2008 г. S. Romeo и соавт. [5] провели исследование, включившее 2111 участников разных национальностей. Методом полногеномного анализа ассоциаций авторам исследования удалось впервые выявить полиморфизм гена PNPLA3 I148M (rs738409 C>G) и определить более высокую восприимчивость к НАЖБП у носителей данной мутации. Кроме того, исследователи отметили связь между адипонутрином и повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке у латиноамериканцев.
В исследовании, проведенном в 2009 г. S. Sookoian и соавт. [9], подтвердились выводы, сделанные S. Romeo и со-авт., при этом дополнительно было показано, что носитель-ство адипонутрина не только увеличивает восприимчи-
А.С. Тихомирова и соавт.
вость к НАЖБП, в том числе НАСГ, но и, вероятно, влияет на тяжесть течения заболевания, согласно результатам гистологического исследования. Наибольшие изменения наблюдались у гомозигот по ге738409 G-аллелю. В данной категории участников исследования отмечались более выраженный стеатоз и более высокие показатели АЛТ и аспартатамино-трансферазы (АСТ). Аналогичные результаты были получены и другими авторами [10, 11]. Эти результаты были обобщены в метаанализах [12, 13]. Однако в ряде исследований не обнаружено связи между наличием данного гена и уровнями аминотрансфераз [14, 15]. Так, в исследовании, проведенном К. Кап1аГг18 и соавт. [16], включившем 130 мужчин и 200 женщин в возрасте от 16 до 69 лет, несмотря на наличие более выраженного стеатоза, у носителей двух ге738409 G-аллелей не наблюдалось более высоких значений амино-трансфераз в сравнении с другими группами.
Поскольку НАЖБП тесно связана с метаболическим синдромом, у ряда исследователей были попытки связать ге738409 G-аллель с параметрами, определяющими метаболический синдромом. Действительно, некоторые авторы наблюдали связь между PNPLA3 1148М и инсулинорези-стентностью и снижением уровня плазменного триглице-рида у тучных пациентов и у лиц азиатского происхождения [16-18]. Однако подавляющее большинство исследований показали, что PNPLA3 1148М не коррелирует с проявлениями метаболического синдрома [5, 11, 16, 19, 20]. Так, в исследовании Е.К. $ре1ю1е8 и соавт. [11], включившем 592 участника европейского происхождения с НАЖБП, не выявлено никаких ассоциаций PNPLA3 1148М с индексом массы тела, уровнем триглицеридов, липопро-теидов высокой плотности и липопротеидов низкой плотности и сахарным диабетом (СД) 2-го типа. В 2011 г. S. Sookoian и соавт. [13] провели систематический обзор, охвативший 16 исследований, с целью оценить силу влияния ге738409 G-аллеля на восприимчивость к НАЖБП и тяжесть ее течения. В этом анализе продемонстрировано, что гомозиготы по ге738409 G-аллелю склонны к более выраженному накоплению жира в печени и имеют более агрессивное течение заболевания в сравнении с гетерозиго-тами и гомозиготами по ге738409 С-аллелю. Однако все включенные исследования показали отсутствие существенных различий между генотипами относительно индекса массы тела, уровней глюкозы и инсулина, а также индекса инсулинорезистентности.
В то же время некоторые исследования установили, что PNPLA3 1148М значительно влияет на развитие и тяжесть фиброза у пациентов с НАЖБП [10, 12, 22, 23]. Так, в 2010 г. L. Уа1еп1! и его коллеги [10] при анализе результатов, полученных методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 591 пациента с гистологически подтвержденной НАЖБП, отметили, что у гомозигот по ге738409 G-аллелю чаще наблюдаются НАСГ и прогрессирующий фиброз печени в сравнении с гетерозиготами и гомозиготами по ге738409 С-аллелю. Данная ассоциация наблюдалась вне зависимости от выраженности метаболического синдрома. Схожие данные получены и в исследовании, проведенном ^ Яо1шап и соавт. [12] в когорте из 894 взрослых и 223 детей с уста-
Сведения об авторах:
Кисляков Владимир Аркадьевич - к.м.н., доц. каф. госпитальной терапии №2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Байкова Ирина Евгеньевна - к.м.н., доц. каф. госпитальной терапии №2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Никитин Игорь Геннадиевич - д.м.н., проф., зав. каф. госпитальной терапии №2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова; директор ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России
новленной НАЖБП. Ген PNPLA3 1148М имел сильную связь с гистологическими параметрами агрессивного течения заболевания (воспалением, наличием телец Мэллори, фиброзом) [12]. Кроме того, в исследовании, в рамках которого у 899 пациентов европейского происхождения с хроническими заболеваниями печени проведены генотипи-рование и эластография печени, М. Krawczyk и соавт. [22] удалось установить значимую связь между PNPLA3 1148М и снижением эластичности печени. Что было еще более важным, ассоциация между геном и развитием фиброза печени прослеживается не только у взрослых, но и у детей. Так, в проспективном исследовании, включившем 149 детей и подростков итальянского происхождения с НАЖБП, подтвержденной биопсией, перивенулярный фиброз наблюдался у 31% пациентов с генотипом ге738409 СС, у 48% пациентов с генотипом ге738409 CG и у 74% пациентов с генотипом ге738409 GG. Распространенность пери-портального фиброза, согласно полученным результатам исследования, имела обратную зависимость от носитель-ства ге738409 G-аллеля и составила 26% у пациентов с генотипом ге738409 СС, 18% - у пациентов с генотипом ге738409 Ш и 9% - у больных с генотипом ге738409 GG. Данная корреляция не зависела от выраженности сопутствующих факторов [23].
В 2014 г. опубликованы результаты метаанализа, охватившего данные 9915 пациентов - участников 24 исследований. Целью этого систематического обзора являлась оценка влияния PNPLA3 1148М на развитие фиброза печени и ГЦК. Авторы установили статистически значимую связь между PNPLA3 1148М и продвинутым фиброзом печени у пациентов с НАЖБП. Также они отметили, что, по данным девяти исследований (2937 пациента), включенных в анализ, PNPLA3 1148М связан с повышенным риском развития ГЦК у пациентов с НАСГ и с алкогольным циррозом печени [24]. В 2014 г. в Таиланде А. Kh1aiphuengsin и соавт. [25] проведено исследование, включившие 388 пациентов с ГЦК различной этиологии, авторы ретроспективно исследовали влияние полиморфизма PNPLA3 на развитие ГЦК вирусной и невирусной этиологии. Исследователи пришли к выводу, что полиморфизм гена увеличивал риск формирования ГЦК у пациентов, страдающих алкогольной болезнью печени и НАСГ, но не у пациентов с хроническими вирусными гепатитами. В частности, распространенность генотипа ге738409 GG сопоставима между пациентами с ГЦК вирусной этиологии и группой контроля, тогда как у пациентов с ГЦК в исходе НАСГ частота встречаемости генотипа ге738409 GG наблюдалась в два раза чаще, чем в группе ГЦК, ассоциированной с вирусными заболеваниями печени, и в контрольной группе [25].
Следует отметить, что на сегодняшний день имеются также данные о том, что PNPLA3 1148М демонстрирует потенциальный половой диморфизм относительно восприимчивости к НАЖБП [11, 13]. При анализе когорты с НАСГ Е.К. Spe1iotes и соавт. [11] отметили, что влияние PNPLA3 1148М на гистологические характеристики НАЖБП выше у женщин, чем у мужчин. Этот вывод подтверждается результатами мета-регрессионного анализа, который продемонстрировал отрицательную корреляцию между мужским полом и влиянием PNPLA3 1148М на содержание жира в печени [13].
Контактная информация:
Тихомирова Анна Сергеевна - аспирант каф. госпитальной терапии №2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова; тел.: +7(926)221-61-15; e-mail: dr.tLkhomirovaas@gmail.com
Полиморфизм генов у пациентов с заблеваниями печени
Кроме половых различий, проявления полиморфизма гена имеют и этнические особенности. Консорциум проекта «1000 геномов» определил значительную этническую вариабельность в распространенности PNPLA3 rs738409 [26]. Лица латиноамериканского происхождения имеют более высокую распространенность жирового гепатоза (45%), чем представители белой расы (33%) и темнокожие испытуемые (24%) [27]. Исследование, целью которого являлась оценка демографических характеристик пациентов с криптогенным циррозом в окружной больнице США с определением расовых и этнических различий, показало, что, несмотря на схожую распространенность СД среди пациентов латиноамериканского и африканского происхождения, распространенность криптогенного цирроза у латиноамериканцев в 3,1 раза выше, чем среди лиц африканского происхождения, а распространенность среди афроамериканцев в 3,9 раза ниже, чем среди лиц европеоидной расы [28]. У лиц латиноамериканского происхождения вариативность PNPLA3 влияет не только на степень содержания жира в печени, но и на повышение уровней аминотрансфераз в крови [29, 30]. Среди латиноамериканских пациентов мексиканские американцы, изученные в проекте «1000 геномов», имели в 34,4% случаев генотип rs738409 GG и в 42,2% - генотип rs738409 CG. Не удивительно, что в недавно проведенном исследовании E.R. Kallwitz и соавт., включившем 12 133 участника, обнаружена более высокая распространенность НАЖБП у лиц мексиканского происхождения в сравнении с другими группами обследованных латиноамериканцев. Некоторые исследования показывают, что генотип rs738409 GG связан с развитием и прогрессированием НАЖБП и в азиатских когортах, в том числе в китайской, японской, корейской и индийской популяциях [31-36].
Механизмы влияния полиморфизма гена PNPLA3 на течение НАЖБП. Несмотря на доказанную связь между PNPLA3 I148M и НАЖБП, конкретные механизмы участия PNPLA3 I148M в развитии и прогрессировании заболевания до сих пор неясны. Проявление гена PNPLA3 регулируется на транскрипционном уровне путем стимулирующего действия инсулина на индукцию экспрессии транскрипционных факторов - белком, связывающим стерол-чувствительный элемент (SREPB-1c), и белком, связывающим элемент, распознающий углеводы (ChREBP), регулирующие липогенез в клетках печени [37]. Наиболее широко изученным вариантом PNPLA3 является rs738409. Полиморфизм rs738409 связан с заменой цитозина на гуанин в nt444 (c.444 C>G), что, как следствие, приводит к замещению изолейцина на метионин в структуре белка, кодируемого PNPLA3. Увеличение доли жиров в клетках печени происходит из-за ингибирования ферментативного гидролиза эмульгированных триглицеридов за счет замены изо-лейцина на метионин, приводящей к удлинению боковой цепи белка и ограничению доступа субстрата к каталитическому участку фермента, несмотря на сохранную функциональность каталитической диады [38]. Так, мутантный белок накапливается на липидных каплях в клетках печени и предотвращает доступ других липолитических элементов к поверхности капель, делая их метаболически недоступными, что приводит к формированию макровезикулярного стеатоза [39]. У человека PNPLA3 1148M, как было показа-
AHTEPATYPA/REFERENCES
1. De Alwis NMW, Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: Them its
gradually clears. J Hepatol. 2008;48:104-12.
но, влияет не только на внутрипеченочное ремоделирова-ние, но и снижает темп секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Секреция ЛПОНП представляет собой путь выведения липидов из печени, и, следовательно, ослабление этого механизма может отчасти объяснить увеличение их содержания в печени у носителей полиморфизма гена PNPLA3 [40]. В недавнем исследовании показано, что PNPLA3 высоко экспрессирован и синтезируется в звездчатых клетках печени человека и белок, кодируемый геном PNPLA3, участвует в гидролизе сложных ретиноло-вых эфиров [8]. В последующем продемонстрировано, что у носителей полиморфизма гена PNPLA3 1148М с ожирением и с высоким риском развития НАСГ наблюдались более низкие концентрации циркулирующего свободного ретинола и ретинол-связывающего белка 4, что, вероятно, связано с нарушением гидролиза сложных ретиноловых эфиров в печени и их накоплением под влиянием гена [41]. И, наконец, в исследовании, целью которого являлось изучение влияния полиморфизма гена PNPLA3 на уровень ретинола в печени, показано, что носители данной мутации имели более высокие концентрации вещества в образцах печени [42]. В норме звездчатые клетки находятся в спокойном состоянии и выполняют функцию депо для рети-ноидов. В ответ на хроническое воспаление печеночные звездчатые клетки изменяют свой фенотип и переходят из покоящегося состояния в активированное, превращаясь в миофибробластоподобные клетки, секретирующие коллаген, тем самым внося дополнительный вклад в фиброгенез печени [43]. В процессе этих фенотипических изменений происходит потеря ретиноидов, что, вероятно, способствует активации печеночных звездчатых клеток и повреждению печени. Таким образом, влияние PNPLA3 на этот процесс активации еще предстоит уточнить. Роль полиморфизма гена в развитии ГЦК также пока не ясна. Известные на сегодняшний день механизмы, связывающие PNPLA3 1148М с жировым гепатозом и фиброгенезом, недостаточно изучены для того, чтобы объяснить их влияние на возникновение ГЦК. Способствует ли PNPLA3 ге738409 канцерогенезу путем создания благоприятной микросреды в виде стеатоза, воспаления и фиброза, или обладает прямым канцерогенным эффектом, пока неизвестно и требует дальнейшего изучения.
Заключение
Лица, имеющие полиморфизм гена Р^1А3, имеют высокий риск прогрессирования НАЖБП. Такие пациенты требуют постоянного медицинского мониторинга. Определение полиморфизма гена PNPLA3 1148М, возможно, позволит в будущем определять группы риска с точки зрения прогнозирования течения заболевания и определения целевых групп для диспансеризации и выбора терапевтической тактики. Однако, несмотря на то что в большом числе исследований доказана роль полиморфизма гена PNPLA3 в накоплении внутри-печеночного жира, молекулярные механизмы, связывающие данный факт с воспалением и фиброзом, в настоящее время остаются малоизученными. В будущем необходимо проведение дальнейших исследований с целью выявления особенностей влияния полиморфизма гена на патогенез НАЖБП и идентификации возможных терапевтических мишеней.
2. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, Day C, Marchesini G. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol. 2010;53:372-84.
A.C. Тихомирова и соавт.
3. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34:274-85.
4. Miele L, Beale G, Patman G, et al. The Kruppel-like factor 6 genotype is associated with fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2008;35(1):282-91.
5. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nature Genetics. 2008;40(12):1461-5.
6. Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? Gastroenterology. 1998;114:842-5.
7. Pingitore P, Pirazzi C, Mancina RM, et al. Recombinant PNPLA3 protein shows triglyceride hydrolase activity and its I148M mutation results in loss of function. Biochim Biophys Acta. 2014;1841:574-80.
8. Pirazzi C, Valenti L, Motta BM, et al. PNPLA3 has retinyl-palmitate lipase activity in human hepatic stellate cells. Hum Mol Genet. 2014;23(15):4077-85.
9. Sookoian S, Castaño GO, Burgueño AL, et al. A nonsynonymous gene variant in the adiponutrin gene is associated with nonalcoholic fatty liver disease severity. J Lipid Res. 2009;50(10):2111-6.
10. Valenti L, Al-Serri A, Daly AK, et al. Homozygosity for the patatin-li-ke phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;51(4):1209-17.
11. Speliotes EK, Butler JL, Palmer CD, et al. PNPLA3 Variants Specifically Confer Increased Risk for Histologic Nonalcoholic Fatty Liver Disease But Not Metabolic Disease. Hepatology (Baltimore). 2010;52(3):904-12.
12. Rotman Y, Koh C, Zmuda JM, Kleiner DE, Liang TJ. The Association of Genetic Variability in PNPLA3 with Histological Severity of NonAlcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology (Baltimore). 2010;52(3):894-903.
13. Sookoian S, Pirola CJ. Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2011;53(6):1883-94.
14. Shen JH, Li YL, Li D, Wang NN, Jing L, Huang YH. The rs738409 (I148M) variant of the PNPLA3 gene and cirrhosis: a meta-analysis. J Lipid Res. 2015;56(1):167-75.
15. Cox AJ, Wing MR, Carr JJ, et al. Association of PNPLA3 SNP rs738409 with liver density in African Americans with type 2 diabetes mellitus. Diabet Metab. 2011;37(5):452-5.
16. Kantartzis K, Peter A, Machicao F, et al. Dissociation between fatty liver and insulin resistance in humans carrying a variant of the patatin-like phospholipase 3 gene. Diabetes. 2009;58(11):2616-23.
17. Palmer CNA, Maglio C, Pirazzi C, et al. Paradoxical Lower Serum Triglyceride Levels and Higher Type 2 Diabetes Mellitus Susceptibility in Obese Individuals with the PNPLA3 148M Variant. Hennige AM, ed. PLoS ONE. 2012;7(6):e39362.
18. Stojkovic IA, Ericson U, Rukh G, Riddestrale M, Romeo S, Orho-Me-lander M. The PNPLA3 Ile148Met interacts with overweight and dietary intakes on fasting triglyceride levels. Genes Nutr. 2014;9:200-9.
19. Tang CS, Zhang H, Cheung CY, et al. Exome-wide association analysis reveals novel coding sequence variants associated with lipid traits in Chinese. Nat Commun. 2015;6:10206.
20. Speliotes EK, Yerges-Armstrong LM, Wu J, Hernaez R, Kim LJ, et al. Genome-Wide Association Analysis Identifies Variants Associated withNonalcoholic Fatty Liver Disease That Have Distinct Effects on Metabolic Traits. PLoS Genet. 2011;7(3):e1001324.
21. Petit JM, Guiu B, Masson D, et al. Specifically PNPLA3-mediated accumulation of liver fat in obese patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:430-6.
22. Krawczyk M, Grünhage F, Zimmer V, et al. Variant adiponutrin (PNPLA3) represents a common fibrosis risk gene: Non-invasive ela-stography-based study in chronic liver disease. J Hepatol. 2011;55: 299-306.
23. Valenti L, Alisi A, Galmozzi E, et al. I148M patatin-like phospholipase domain-containing 3 gene variant and severity of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;52(4):1274-80.
24. Singal AG, Manjunath H, Yopp AC, et al. The effect of PNPLA3 on fibrosis progression and development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Review. Am J Gastroenterol. 2014;109(3):325-34.
25. Khlaiphuengsin A, Kiatbumrung R, Payungporn S, et al. Association of PNPLA3 Polymorphism with Hepatocellular Carcinoma Development and Prognosis in Viral and Non-Viral Chronic Liver Diseases. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(18):8377-82.
26. Abecasis GR, Auton A, Brooks LD, et al. An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes. Nature. 2012;491(7422):56-65.
27. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004;40:1387-95.
28. Browning JD, Kumar KS, Saboorian MH, Thiele DL. Ethnic differences in the prevalence of cryptogenic cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2004;99:292-8.
29. Palmer ND, Musani SK, Yerges-Armstrong LM, et al. Characterization of European ancestry nonalcoholic fatty liver disease-associated variants in individuals of African and Hispanic descent. Hepatology. 2013;58:966-75.
30. Qu HQ, Li Q, Grove ML, et al. Population-based risk factors for elevated alanine aminotransferase in a South Texas Mexican-American population. Arch Med Res. 2012;43:482-8.
31. Peng XE, Wu YL, Lin SW, et al. Genetic variants in PNPLA3 and risk of non-alcoholic fatty liver disease in a Han Chinese population. PLoS One. 2012;7:e50256.
32. Li Y, Xing C, Tian Z, Ku HC. Genetic variant I148M in PNPLA3 is associated with the ultrasonography-determined steatosis degree in a Chinese population. BMC Med Genet. 2012;13:113.
33. Kitamoto T, Kitamoto A, Yoneda M, et al. Genome-wide scan revealed that polymorphisms in the PNPLA3, SAMM50, and PARVB genes are associated with development and progression of nonalcoholic fatty liver disease in Japan. Hum Genet. 2013;132:783-92.
34. Lee SS, Byoun YS, Jeong SH, et al. Role of the PNPLA3 I148M polymorphism in nonalcoholic fatty liver disease and fibrosis in Korea. Dig Dis Sci. 2014;59:2967-74.
35. Bhatt SP, Nigam P, Misra A, et al. Genetic variation in the patatin-like phospholipase domain-containing protein-3 (PNPLA-3) gene in Asian Indians with nonalcoholic fatty liver disease. Metab Syndr Relat Disord. 2013;11:329-35.
36. Kanth VR, Sasikala M, Rao PN, et al. Pooled genetic analysis in ultrasound measured non-alcoholic fatty liver disease in Indian subjects: A pilot study. World J Hepatol. 2014;6:435-42.
37. Dubuquoy C, Robichon C, Lasnier F, et al. Distinct regulation of adi-ponutrin/PNPLA3 gene expression by the transcription factors ChREBP and SREBP1c in mouse and human hepatocytes. J Hepatol. 2011;55:145-53.
38. He S, McPhaul C, Li JZ, et al. A Sequence Variation (I148M) in PNPLA3 Associated with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Disrupts Triglyceride Hydrolysis. J Biol Chem. 2010;285(9):6706-15.
39. Smagris E, BasuRay S, Li J, et al. Pnpla3I148M knockin mice accumulate PNPLA3 on lipid droplets and develop hepatic steatosis. Hepatology (Baltimore). 2015;61(1):108-18.
40. Pirazzi C, Adiels M, Burza MA, et al. Patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3) I148M (rs738409) affects hepatic VLDL secretion in humans and in vitro. J Hepatol. 2012;57:1276-82.
41. Mondul A, Mancina RM, Merlo A, et al. PNPLA3 I148M variant influences circulating retinol in adults with nonalcoholic fatty liver disease or obesity. J Nutr. 2015;145:1687-91.
42. Kovarova M, Konigsrainer I, Konigsrainer A, et al. The genetic variant I148M in PNPLA3 is associated with increased hepatic retinyl-palmi-tate storage in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:1568-74.
43. Moreira RK. Hepatic stellate cells and liver fibrosis. Arch Pathol Lab Med. 2007 Nov;131(11):1728-34.
nocrynara 18.04.17