CC BY
107
УДК: 616.15-006.6-08-06:615.277.3:616.31-002
клинико-морфологическая характеристика язвеннонЕКРОТИчЕСКОгО СТОМАТИТА нА фОнЕ цИТОСТАТИчЕСКОЙ терапии острого лейкоза
С.И. Токмакова, Ю.В. Луницына
ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Барнаул 656038, г. Барнаул, ул. Ленина 40, e-mail: lunizyna.julja@mail.ru
При клинико-морфологической оценке язвенно-некротического стоматита у больных с острым лейкозом на фоне цитостатиче-ской терапии выявлены глубокие нарушения в процессе дифференцировки эпителиальных клеток, в микробиоценозе полости рта, неспецифической резистентности, резкое снижение уровня секреторного IgA. Определено, что тяжесть проявлений и длительность стоматита коррелируют с глубиной и продолжительностью фазы агранулоцитоза.
Ключевые слова: острый лейкоз, язвенно-некротический стоматит, осложнения цитостатической терапии.
CLINICAL MORPHOLOGICAL CHARACTERISTICS OF ULCERATIVE-NECROTIZING STOMATITIS UNDER CONDITIONS
OF CYTOSTATIC THERAPY FOR ACUTE LEUKEMIA S.I. Tokmakova, Yu.V Lunitsina Altai State Medical University, Barnaul 40, Lenina Street, 656038-Barnaul, Russia, e-mail: lunizyna.julja@mail.ru
Clinical morphological assessment of ulcerative necrotizing stomatitis showed disorders in the process of epithelial cell differentiation, in oral cavity microbiocenosis, non-specific resistance and sharp reduction in the level of secretory IgA in patients with acute leukemia under conditions of cytostatic treatment. Severity and duration of stomatitis were found to correlate with the depth and length of the agranulocytosis phase.
Key words: acute leukemia, ulcerative necrotizing stomatitis, complications of cytostatic therapy.
Среднегодовые показатели заболеваемости острыми лейкозами колеблются от 1,8 до 4,3 на 100 тыс. населения [3, 7]. В последние годы продолжительность жизни больных с острыми лейкозами заметно повысилась благодаря внедрению в клиническую практику программной цитостатической терапии с использованием эффективных противоопухолевых препаратов, а также совершенствованию методов поддерживающей терапии в период введения цитостатических препаратов и последующей фазы агранулоцитоза. Однако применение химиопрепаратов неизбежно сопровождается токсическими эффектами, в частности, повреждения слизистой оболочки полости рта (СОПР) при остром лейкозе наблюдаются в 72-90 % [2, 5, 9]. Возникающие стоматиты не только отягощают состояние больных, но и создают благоприятные условия для присоединения локальных и генерализованных инфекций вследствие проникновения микроорганизмов через поврежденную СОПР [4].
Причины развития язвенно-некротического поражения до конца не изучены. Одна из основных теорий возникновения язвенно-некротического поражения - теория бластной инфильтрации: в слизистой оболочке появляются лимфобластные инфильтраты, которые затем ведут к дистрофии и некрозу прилежащих тканей. Кроме того, лимфобласты выделяют токсические ферменты. Решающую роль в возникновении язвеннонекротического поражения играет первоначальное поражение сосудов микрогемоциркулярного русла на фоне грануло- и тромбоцитопении. Исследованиями установлено также, что изменения гемостаза при остром лейкозе ведут к тромбозу сосудов, последующему кровоизлиянию в ткани и могут служить причиной некроза [1, 2]. Кроме того, в развитии язвенно-некротического синдрома играет роль и снижение иммунной защиты с активацией патогенной флоры [8, 12]. В 98 % случаев из зон некроза СОПР выделяется вирус простого герпеса, что дает основание предполагать, что некротиче-
ЗІ
ский стоматит при остром лейкозе развивается как рецидив хронического герпетического стоматита в условиях иммунодефицита [6]. Предпосылками язвенно-некротического стоматита (ЯНС) являются нарушения жизнедеятельности тканей в виде дистрофии и иммунодефицита.
Цель исследования - изучить клиникоморфологическую характеристику язвеннонекротического стоматита у больных с острыми лейкозами на фоне цитостатической терапии.
Материал и методы
Проведено комплексное обследование 41 больного с язвенно-некротическим стоматитом на фоне острого лейкоза, находившихся на лечении в гематологическом отделении городской больницы № 8 г. Барнаула. Из них 26 (63,4 %) женщин и 15 (36,6 %) мужчин в возрасте от 18 до 59 лет, средний возраст - 37,8 ± 12,9 года. Гематологический диагноз был поставлен на основании клинического обследования, результатов анализа крови, стернальной, люмбальной пункций. После постановки основного диагноза врачами-гематологами проводились курсы цитостатической полихимиотерапии по общепринятым схемам.
Данные клинического обследования пациентов вносили в специально разработанные протоколы, в которые входила паспортная часть, данные о наличии и характере висцеральной патологии, полный развернутый диагноз, результаты проведенных лабораторных и функциональных исследований в зависимости от нозологической формы заболевания на основании истории болезни стационарного больного, а также данные стоматологического статуса: уровень гигиены полости рта по упрощенному индексу J.C. Creene, J.K. Vermillion (1964) и шкале его качественных характеристик (Кузьмина Э.М., 2001), состояние зубов по интенсивности кариеса с помощью коэффициента КПУ, состояние тканей пародонта и определение индекса РМА, а также наличие или отсутствие различных ортопедических конструкций.
Осмотр полости рта проводили по общепринятой методике с использованием стандартного набора стоматологических инструментов.Для оценки степени тяжести стоматитов пользовались классификацией Л.С. Любимовой с соавт. (2000)
[5]:
I степень (умеренная) - изменение цвета и отечность отдельных участков слизистой и/или нали-
чие 1-2 эрозий размером не более 2^2 см, которые не вызывают особых беспокойств у больных;
II степень (средняя) - более распространенное поражение СОПР с наличием ограниченных эрозивно-язвенных элементов на 1-2 участках слизистой, болезненных, но не требующих парентерального назначения наркотических или других анальгетиков и позволяющих больным пить и принимать жидкую пищу;
III степень (тяжелая) - обширные язвеннонекротические поражения большей части СОПР с интенсивными болями, требующими парентерального применения аналгезирующих препаратов и перевода больных на полное парентеральное питание.
Для более глубокого понимания процессов, происходящих в слизистой оболочке, было проведено цитологическое исследование. Материалом для цитологического исследования служили мазки-перепечатки со слизистой оболочки полости рта. Образцы собирали стерильными резиновыми столбиками с периферической части элементов поражения. Для оценки глубины поражения СОПР в мазках определяли индекс дифференцировки клеток (ИДК) по методике И.А. Быковой с соавт. (1987). С целью оценки неспецифической резистентности СОПР определяли реакцию адсорбции микроорганизмов (РАМ) путем подсчета количества бактерий, адсорбированных на поверхности каждой эпителиальной клетки (расчет проводили на 100 клеток) по методике Т.А. Беленчук (1987) в модификации С.И. Токмаковой с соавт. (2002) [11].
Микробиологическое исследование включало в себя количественное определение микрофлоры слизистой оболочки рта. Мазок для микробиологического исследования брали утром натощак стерильным ватным тампоном с элементов поражения. В микробиологической лаборатории кафедры микробиологии АГМУ производились: посев материала на стандартные микробиологические среды и выделение чистой культуры микроорганизмов, определение морфологических и тинкториальных признаков штаммов, оценка биохимической активности, идентификация по бинарной номенклатуре с определением количества выделенного штамма в материале.
Систематизация больных по степени выраженности дисбиотических сдвигов проводилась по
классификации И.М. Рабиновича с соавт. (2002) [10] следующим образом: дисбиотический сдвиг, дисбактериоз I-IV степени. Оценка функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в слюне осуществлялась с помощью расчета фагоцитарного индекса - ФИ (число фагоцитирующих нейтрофилов из 100 клеток).
Определение s-Ig A выполнялось иммунофер-ментным методом с использованием коммерческого набора s-IgA-ИФЛ-БЕСТ ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). При определении использовался твердофазовый метод иммуноанализа, основанный на принципе «сэндвича». Результаты учитывали фотометрически. Концентрацию s-Ig A в пробах определяли по калибровочному графику, количественное содержание выражали в мг/л.
Полученные данные обрабатывали с использованием компьютерной статистической программы Microsoft Excel. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез считали p<0,05.
Результаты и обсуждение
На возникновение нарушений в значительной степени влияет неудовлетворительное гигиеническое состояние полости рта. Это связано с тем, что уход за полостью рта у больных с острыми лейкозами затруднен в результате тяжелого общего состояния и из-за болезненных ощущений. Следует отметить высокий средний уровень индекса КПУ (14,54 ± 3,64) у данной категории больных, свидетельствующего о высокой интенсивности кариозного процесса. Такие значения индекса наблюдались на фоне неудовлетворительного гигиенического состояния полости рта. При осмотре отмечалось большое количество над- и поддесневых зубных отложений. Среднее значение индекса гигиены по Грину-Вермиллиону составляло 3,87 ± 0,52. Наиболее часто отмечался плохой и очень плохой уровень гигиены - в 68,3 %. Среднее значение индекса РМА составляло 53,34 ± 8,91 %, причем тяжелая степень наблюдалась у 56,1 % пациентов с острым лейкозом, при отсутствии воспаления - у 9,8 %.
При осмотре слизистой оболочки полости рта у 100 % пациентов отмечен ее анемичный цвет и отечность. Клинически было установлено преобладание стоматита II степени тяжести (63,16 %), стоматит III степени встречался в 36,84 %. Причем у одного больного определялся глубокий некроз. Язвенно-некротические элементы наиболее
часто отмечались на слизистой оболочке щеки и языка - в 75,6 %, с одинаковой частотой - на слизистой оболочке неба, губ и дна полости рта. Язвы, покрытые серовато-некротическим налетом, имели нечеткие контуры. В окружающей слизистой оболочке реактивные изменения отсутствовали или были выражены слабо. При локализации патологического процесса на десне край ее был беловато-серого цвета. Отмечались явления повышенной кровоточивости.
Появление и течение язвенных элементов в полости рта сопровождались болезненностью, разной степени выраженности. В первый день развития стоматита значительную болезненность при приеме пищи, разговоре и покое отмечали 83 % пациентов; 17 % отметили незначительную болезненность, которая может быть объяснена приспособлением к воздействию раздражающих факторов и выбором щадящего режима питания и жизни.
При исследовании микрофлоры ротовой жидкости больных с ЯНС установлено, что средняя величина микробного обсеменения составила 5,34 ± 0,41 х106 КОЕ /мл. Микробный состав характеризовался увеличением высевов условно-патогенной и патогенной флоры на фоне уменьшения нормальных представителей. Выявлено снижение частоты выделения представителей резидентной флоры сем. Streptococcaceae и значительное снижение частоты выделения представителей сем. Lactobacterium. Одновременно с этим наблюдалось повышение частоты высеваемости Micrococcus luteus до 4,43 ± 0,05 х104 КОЕ /мл. Среди грампо-ложительной кокковой флоры значительное место занимали стафилококки - 8,63 ± 0,32 х104 КОЕ / мл. Было отмечено появление представителей сем. Enterobacteriaceae в титрах 104 КОЕ /мл. Чаще всего обнаруживали клебсиеллы. Кроме того, следует отметить высокую высеваемость грибов рода Candida в титрах 104 КОЕ /мл (таблица).
Чаще всего у пациентов определялась ассоциация из 5-6 видов микроорганизмов. При анализе структурной организации микрофлоры полости рта диагноз дисбактериоз поставлен 100 % больных с ЯНС, при этом наиболее часто встречался дисбактериоз III степени - в 38 %; IV степени - в 29 %, II степени - в 19 %, I степени - в 14 % случаев.
При цитологическом исследовании отмечались значительные нарушения в процессе дифферен-цировки эпителиоцитов. Значимых различий до
------------------------------------------------------------------------------------- 33
Таблица
Микрофлора полости рта у пациентов с ЯНС на фоне острого лейкоза
Вид микроорганизмов Частота обнаружения, %
Лактобактерии 33,33 і 10,28
Стрептококки Str. mitis 33,33 і 10,28
Str.mutans 19,05 і 8,56
Str. salivarius 28,57 і 9,86
Str. sanguis 38,09 і 10,60
Str. pyogenes 14,28 і 7,64
Micrococcus luteus 61,90 і 10,60
Стафилококки St. epidermidis 33,33 і 10,28
St. saprophiticus 42,86 і 10,79
St. aureus 28,57 і 9,86
Neisseria 57,14 і 10,80
Грибы Candida 71,43 і 9,86
Энтеробактерии Escherichia 28,57 і 9,86
Klebsiella 76,19 і 9,29
Proteus 23,81 і 9,29
лечения между группами не выявлено. В мазках-перепечатках определялось увеличение числа промежуточных клеток Ш-ГУ стадий и наличие клеток Ш стадий, которые в норме не встречаются. Индекс дифференцировки составил 349,24 ± 13,48 у.е. В мазках наряду с нормальными эпителиоцитами определялось достаточно большое количество клеток с выраженной деструкцией цитоплазмы, а также клеток с гидропической дегенерацией, возникающей вследствие токсического повреждения мембран.
Уровень неспецифической резистентности слизистой оболочки полости рта у всех пациентов с язвенно-некротическим стоматитом был определен как неудовлетворительный, то есть более 70 % эпителиоцитов в мазке имели отрицательную РАМ. Лишь 30 % клеток адгезировали на себе от 25 до 200 бактерий. Средняя РАМ полости рта в исследуемой группе составила 25,77 ± 2,59 % при норме >70 %. Низкая адгезионная способность эпителиоцитов явилась, возможно, причиной нарушения нормального микробиоценоза полости рта и развитию дисбактериоза.
Оценка фагоцитоза с помощью ФИ у пациентов с язвенно-некротическим поражением оказалась невозможной. Причиной этого является тот факт, что стоматит у больных острым лейкозом развивается на фоне миелотоксического агранулоцитоза, при котором количество нейтрофилов в крови резко снижается, а в ротовой жидкости лабораторными
методами они и вовсе не определяются. При иммунологическом исследовании ротовой жидкости у наблюдаемых пациентов выявлено резкое угнетение иммунной защиты ротовой полости, о чем свидетельствовало снижение уровня секреторного иммуноглобулина до 137,23 і 29,26 мг/л.
В ходе исследования выявлена связь развития язвенно-деструктивных поражений СОПР на фоне острых лейкозов с проводимой полихимиотерапией. У 28 (68 %) пациентов стоматит развился в среднем через 3,8 і 3,7 дня после курса цитостатической терапии, у 13 (32 %) больных - на фоне лечения. Язвенно-деструктивное поражение СОПР сохранялось в течение 8-30 дней и в среднем составило 18,96 і 3,48 дня. Наиболее длительно (от 25 до 30 дней) стоматит протекал у больных, которые получали интенсивные программы цито-статической терапии с дополнительным введением винкристина.
Количество лейкоцитов при появлении элементов поражения на СОПР в 66,7 % было низким (от 0,05*109/л до 1,9*109/л) и составляло в среднем - 0,58 і 0,48*109/л; врачами-гематологами зафиксирована фаза миелотоксического агранулоцитоза. Лишь в 33,3 % случаев среднее количество лейкоцитов оставалось относительно высоким - 3,44 і і0,13х109/л, однако уже через 2-3 дня происходило снижение, и наступала фаза агранулоцитоза. Эпителизация элементов поражения начиналась при выходе больных из фазы агранулоцитоза и
повышении количества лейкоцитов в среднем до 2,67 ± 1,94х109/л. При анализе полученных данных была выявлена прямая зависимость длительности и тяжести течения стоматита от длительности фазы агранулоцитоза (r=0,62 и r=0,54 соответственно; р<0,05).
Заключение
При миелотоксическом агранулоцитозе, возникающем на фоне проводимой цитостатической полихимиотерапии, развивается язвенно-некротический стоматит, тяжесть проявлений и длительность которого кореллируют с глубиной и продолжительностью фазы агранулоцитоза. Установлены глубокие нарушения в процессе дифференцировки эпителиальных клеток и неудовлетворительная неспецифическая резистентность слизистой оболочки полости рта у больных. Резкое снижение уровня секреторного Ig A следует рассматривать как им-мунодефицитное состояние в результате общего заболевания, требующее иммунокоррегирующего лечения. Учитывая возможность развития ЯНС при повторных курсах химиотерапии, необходимо проводить профилактические мероприятия до госпитализации. Санация полости рта, нормализация микробиоценоза и иммунологической реактивности помогут предотвратить язвенно-некротический стоматит.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бурый А.В. Роль изменений микрогемоциркуляторного русла слизистой оболочки полости рта в возникновении осложнений у
больных лейкозами и особенности оказания стоматологической помощи: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1991. 21 с.
2. жамлиханова В.О. Роль стоматолога в профилактике инфекционных осложнений у лейкозных больных // Тезисы Респ. науч.-практ. конф. «Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей». Уфа, 1992. С. 40-42.
3. Кадричева Т.Г. Особенности функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов у детей с острым лимфобластным лейкозом // Сибирский онкологический журнал. 2011. № 2 (44). С. 62-66.
4. Лаптева О.Г. Колонизация условно-патогенными микроорганизмами полости рта при острых лейкозах // Тезисы науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы современной стоматологии». Волгоград, 1999. С. 124-126.
5. Любимова Л.С., Акопян О.Г., Банченко Г.В. и др. Влияние полихимиотерапии на слизистую оболочку полости рта больных острыми миелобластными лейкозами // Стоматология. 2000. Т. 79, № 3. С. 18-22.
6. Мельниченко Э.М., Попруженко Т.В., Алейникова О.В., Коломиец А.Г. Клинические проявления герпетического стоматита у детей с острым лимфобластным лейкозом // Стоматология. 1995. № 4. С. 55-57.
7. Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М., 2000. С. 208-242.
8. Петрова Т.Г., Дырендоржиев Д.Д., Ефремов А.В. и др. Клинические и морфологические особенности воспалительного поражения пародонта при лимфопролиферативных заболеваниях // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 4 (28). С. 26-31.
9. Постнова И.В., Гажва С.И. Комплекс исследования слизистой оболочки полости рта при острых лейкозах // Материалы Учредительный съезда национальной ассоциации работников стоматологического образования. М., 2002. С. 189-190.
10. Рабинович И.М., Банченко Г.В., Рабинович О.Ф. и др. Роль микрофлоры в патологии слизистой оболочки рта // Стоматология. 2002. Т. 81, № 3. 48-50.
11. Токмакова С.И. Слизистая оболочка полости рта у лиц пожилого и старческого возраста и ее изменение при висцеральной патологии: Дис. ... д-ра мед. наук. Омск, 2002.
12. Чубик М.В., Гольдберг В.Е., Красноженов Е.П., Карпинская Н.П. Некоторые показатели микроэкологии слизистой оболочки полости рта у больных раком легкого в условиях противоопухолевой химиотерапии // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 3 (27). С. 38-42.
Поступила 19.03.12
