CC BY
212021, том 24, № 4
УДК: 616-092.11 DOI: 10.37279/2070-8092-2021-24-4-75-82
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ СТАДИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА НА ОСНОВАНИИ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АУТОАНТИТЕЛ К В-КЛЕТКАМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Быков Ю. В., Батурин В. А.
ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, 355017, улица Мира, 310, Ставрополь, Россия
Для корреспонденции: Быков Юрий Витальевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи, ФГБОУ ВО Ставропольский государственный медицинский университет, e-mail:[email protected]
For correspondence: Bykov Yuriy Vitalievich, PhD, Teaching Assistant at the Department of Anesthesiology, Reanimatology and Emergency Care, Department of Pediatrics, Stavropol State Medical University, e-mail: [email protected]
Information about author:
Bykov Yu. V., https://orcid. org/0000-0003-4705-3823
Baturin V. A., https://orcid. org/0000-0002-6892-3552
РЕЗЮМЕ
Сахарный диабет 1 типа одно из распространенных эндокринологических заболеваний в детском возрасте. Распространенность этой патологии ежегодно увеличивается. Аутоантитела к в-клеткам поджелудочной железы являются маркерами диагностики и прогнозирования течения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков. К основным аутоантителам при инсулинозависимом сахарном диабете 1 типа относят: аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе, к инсулину, к тирозинфосфатазоподобному антигену инсулиномы 2 и к переносчику цинка 8. Наличие двух или более аутоантител значительно увеличивает вероятность развития СД 1 типа в детском возрасте. На основании течения и выраженности аутоиммунного ответа, выделяют три стадии при данном заболевании: бессимптомное течение с нормогликемиией, предсимптомное течение с дисгликемией и симптоматическое течение с дисгликемией. Для каждой стадии характерен свой специфический спектр аутоантител и их количественное соотношение. Сегодня ведется поиск новых, более чувствительных аутоантител, на основе методик транскриптомики, протеомики, метаболомики и секвенирования ДНК. Актуальным направлением является изучение IgG аутоантител к инсулиновым рецепторам, которые могут отражать компенсаторную реакцию при нарастающей инсулиновой недостаточности. Своевременная диагностика специфических аутоантител при СД 1 типа может минимизировать развитие осложнений при данном заболевании и улучшить качество оказания медицинской помощи.
Ключевые слова: сахарный диабет 1 тип, дети и подростки, аутоантитела, диагностика
CLINICAL-LABORATORY STAGING OF TYPE 1 DIABETES MKLLITIUS BASED ON THE PRESENCE OF SPECIFIC AUTOANTIBODIES TO PANCREATIC BETA CELLS
Bykov Yu. V., Baturin V. A.
Stavropol State Medical University, Stavropol, Russia
SUMMARY
Type 1 diabetes mellitus is one of the most prevalent endocrine disorders in children. The prevalence of this pathology is increasing year by year. Autoantibodies against pancreatic beta cells are used as markers for diagnosis and prediction of the course of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. The main autoantibodies assessed in insulin-dependent type 1 diabetes mellitus are autoantibodies against glutamic acid decarboxylase, against insulin, against tyrosine phosphatase-like insulinoma antigen 2, and against zinc transporter 8. The presence of two or more antibodies significantly increases the likelihood of development of type 1 DM in childhood. Based on the course of disease and strength of the autoimmune response, it is subdivided into three stages, as follows: asymptomatic course with normoglycemia, presymptomatic course with dysglycemia, and symptomatic course with dysglycemia. There is an antibody spectrum specific for each stage, with a different quantitative combination of antibodies in each stage. Efforts are currently underway to discover new, more sensitive autoantibodies using transcriptomic, proteomic, metabolomic and DNA sequencing methods. One topical research trend is the study of IgG autoantibodies against insulin receptors, because these may reflect a compensatory reaction in patients with a worsening insulin deficiency. Timely diagnosis of autoantibodies specific for type 1 DM can minimize the development of complications in patients with this disease and improve the quality of their medical care
Key words: type 1 diabetes mellitus, children and adolescents, autoantibodies, diagnostics
Сахарный диабет (СД) 1 типа или инсулино-зависимый сахарный диабет (ИЗСД) - наиболее частое хроническое нарушение обмена веществ в детском возрасте [1]. По данным мировой стати-
стики, зафиксированные суммарные случаи СД 1 типа у детей и подростков, на 2019 год составляют 600 900, а количество случаев за один год уже приближается к 100 000 [2]. Документально под-
тверждено, что ежегодный рост заболеваемости СД 1 типа в детском возрасте составляет 3,4% в Европейских странах [3] и 2,8% во всем мире [4].
СД 1 типа это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся постепенным разрушением секретирующих инсулин Р-клеток в островках поджелудочной железы (ПЖ), что в свою очередь, приводит к дефициту инсулина, нарушению гомеостаза глюкозы и симптоматической гипергликемии [5]. В отличие от СД 2 типа, у детей при ИЗСД возникает абсолютный дефицит инсулина [6]. Согласно современным научным данным СД 1 типа это сложное, полиэтиологическое заболевание, которое включает в себя взаимодействие между аутоиммунными механизмами, генетикой, эпигенетикой и факторами окружающей среды [6; 7]. Считается, что именно аутоиммунные процессы является патогенетической основой для СД 1 типа [6]. Исследования факторов окружающей среды, вовлеченных в этиологию ИЗСД, сосредоточены на роли вирусов [8], рационе питания детей раннего возраста [9], прибавке в весе у детей [10] и микробиоме кишечника [11].
Генетическая отягощенность не часто обнаруживается у детей с СД 1 типа, показано, что только 10-15% пациентов с данной патологией имели членов семьи первой и второй степени родства с ИЗСД [12]. Несмотря на то, что точная этиология СД 1 типа остается неясной, известно, что разрушение Р-клеток ПЖ происходит в результате иммунной дисфункции с последующей потерей толерантности к антигенам Р-клеток и деструктивной лимфоцитарной инфильтрацией [5; 6; 13; 14]. Потеря Р-клеток приводит к постепенному снижению выработки инсулина, к потере контроля уровня сахара в крови и последующей зависимости от введения экзогенного инсулина, в результате чего у детей возникает риск развития долгосрочных осложнений и повышенный риск смертности [7].
Аутоантитела к Р-клеткам поджелудочной железы - как основные биомаркеры СД 1 типа в педиатрической практике.
Аутоантитела (ААТ) являются не только маркерами для диагностики и классификации различных заболеваний, но они также считаются текущим золотым стандартом для прогнозирования развития СД 1 типа [15]. До сих пор неясно, какова точная роль островковых ААТ в патогенезе ИЗСД [15]? Многие авторы считают маловероятным, что именно островковые ААТ являются причиной ИЗСД, скорее всего они являются отражением прогрессирования заболевания [15]. Появление ААТ к Р-клеткам ПЖ в настоящее время представляет собой самый ранний установленный признак этого заболевания [7]. На данный момент идентифицированы четыре ос-
новных ААТ к ß-клеткам ПЖ, которые достоверно могут предсказывать ИЗСД [6; 16-21]. Каждое их этих ААТ различается по аффинности и эпи-топной специфичности, и эти вариации связаны с различными рисками развития СД 1 типа [22]. Положительный результат по любому из этих серологических маркеров обеспечивает диагностику СД 1 типа в детском и подростковом возрасте еще до начала классической клинической картины [16]. Наличие нескольких ААТ значительно увеличивает вероятность развития СД 1 типа, известно, что 70% больных детей СД 1 типа имеют три или четыре специфических ААТ к ß-клеткам ПЖ (клиническая стадия) [15; 20], в то время, как только 10% детей с ИЗСД имеют только одно ААТ (клиническая стадия) [23]. Доказано, что прогрессирование до клинической стадии СД 1 типа у детей с одним ААТ составляет около 10% через 10 лет от начала обнаружения ААТ, а частота развития клинического ИЗСД после обнаружения двух или более ААТ составляет 11% на каждый последующий год жизни ребенка и > 70% в последующие 10 лет [24]. Показано, что ААТ к IAA и к GAD у детей чаще обнаруживаются как первые предвестники ИЗСД [15]. Однако затем их уровень может снижаться (в 25% и 10% случаев, соответственно) в начале клинической картины заболевания. С другой стороны, известно, что только у небольшой части детей обнаруживаются ААТ к IA-2A или к ZnT8A в качестве первых ААТ, однако, их содержание увеличивается уже на клинической стадии СД 1 типа [25].
Клинические стадии СД 1 типа
После того, как начальное поражение ß-клеток ПЖ установлено (то есть выявлены первые ААТ к ß-клеткам ПЖ), прогрессирование клинического течения СД 1 типа можно разделить на три стадии [26]. Последовательность событий от бессимптомной стадии до дисгликемии (клиническая стадия) и затем до явных клинических проявлений ИЗСД предсказуема, но продолжительность каждой фазы может широко варьироваться как у детей, так и у подростков [7].
Стадия 1: бессимптомное течение с нормо-гликемиией.
На стадии 1 обнаруживаются два или более островковых ААТ, связанные с СД 1 типа, однако у детей еще наблюдается нормогликемия и нет никаких клинических проявлений заболевания [26]. Показано, что пиковая частота появления первых островковых ААТ приходилась на возраст 9-24 месяцев для ААТ к IAA и около 36 месяцев для ААТ к GAD. ААТ к IA-2A и ZnT8A редко появляются в качестве начальных ААТ при СД 1 типа и, как правило, выявляются позже уже на клинической стадии [7]. Продолжительность 1 стадии ИЗСД может варьироваться от нескольких
месяцев до десятилетий [7]. Интересно, что подростковый возраст (от 14 лет), более медленное прогрессирование от единичных к множественным ААТ к Р-клеткам ПЖ, могут предсказывать отсроченное клиническое начало СД 1 типа в педиатрической практике [27; 28]. С другой стороны, по данным клинических исследований дети с положительными ААТ к 1А-2А и/или к ZnT8A склонны быстрее прогрессировать до клинических проявлений СД диабета 1 типа, чем дети без этих ААТ [29].
Стадия 2: предсимптомное течение с дис-гликемией.
Как только функциональное количество Р-клеток значительно снижается, уровень глюкозы в крови в организме больного ребенка начинает отклоняться (то есть уже начинают выявляться нарушения толерантности к глюкозе), таким образом, ребенок вступает во вторую стадию ИЗСД, которую часто называют «манифестной» [7]. Однако на этом этапе никаких клинических проявлений еще не наблюдается [7]. На этой стадии определяются уже два или более ААТ к Р-клеткам ПЖ [26]. Известно, что пятилетний риск манифеста-
Новые биомаркеры для раннего прогнозирования СД 1 типа в детском возрасте
Современные технологии открывают новые возможности для обнаружения биомаркеров, которые могут предсказать поражение Р-клеток ПЖ, и соответственно, СД 1 типа (к ним относятся методики транскриптомики, протеомики, метаболо-мики и секвенирования ДНК) [7]. Помимо биомаркеров для прогнозирования самого ИЗСД, сегодня также исследуются предикторы ангиопатических и невропатических осложнений ИЗСД [34].
Транскриптомика (изучение паттернов экспрессии генов) показала многообещающие результаты для выявления риска положительных ААТ у детей [35]. Сообщалось, что провоспали-тельная сигнатура экспрессии генов присутствует как у детей с недавно диагностируемым СД 1 типа, так и у детей из группы высокого риска, которые позже прогрессируют до ИЗСД [7]. Эти исследования указывают на нарушение регуляции врожденной иммунной системы, имеющее потен-
ции СД 1 типа на этой стадии составляет примерно 75%, а риск развития СД в течение всей жизни приближается к 100% [30]. Также на этой стадии выявляются изменения в секреции инсулина и С пептида [31]. У детей на этой стадии наблюдается длительное постепенное ухудшение метаболизма глюкозы с сохранением функции Р-клеток. по крайней мере, за 6 месяцев до возникновения клинической картины СД 1 типа [32].
Стадия 3: симптоматическое течение с дис-гликемией
Стадия 3 представляет собой проявление типичных клинических симптомов и признаков СД, которые могут включать: полиурию, полидипсию, потерю веса, утомляемость, диабетический кетоацидоз и другие [7]. Как правило, клинические проявления появляются, если деструкция Р-клеток достигает не менее 90% [6]. Известно, что чем старше ребенок, тем больше он имеет Р-клеток, поэтому у маленьких детей, потеря 40% Р-клеток может быть уже достаточной, чтобы вызвать симптоматику СД 1 типа [33]. Показано, что на 3 стадии могут одновременно выявляться уже все 4 специфических ААТ к Р-клеткам ПЖ [7].
циал в качестве раннего предиктора адаптивного разрушения Р-клеток ПЖ [7]. Протеомные исследования также показали, что СД 1 типа характеризуется паттернами иммунной дисрегуляции [36]. Метаболические методы показали, что дети, у которых развивается СД, имеют разные уровни определенных липидов по сравнению с детьми, не страдающими СД [37]. Есть свидетельства того, что эти различия существуют уже в утробе матери, показано, что измененное содержание липидов в пуповине может отражать патологическую беременность и повышенную вероятность развития СД 1 типа в более раннем возрасте [38].
Также у детей с ИЗСД было обнаружено увеличение IgG ААТ к инсулиновым рецепторам при декомпенсации заболевания [39]. Не исключено, что увеличение ААТ к инсулиновым рецепторам с одной стороны отражает компенсаторную (адаптивную) реакцию в ответ на нарастающую инсулиновую недостаточность [39]. Но с другой стороны, выработка ААТ зачастую оказывает
Таблица № 1
Наличие ААТ в зависимости от клинической стадии течения СД 1 типа в детском и подростковом
возрасте
Клиническая стадия течения СД 1-го типа в детском возрасте Стадия 1: бессимптомное течение с нормо-гликемиией Стадия 2: предсимптомное течение с дис-гликемией Стадия 3: симптоматическое течение с дисгликемией
Наличие аутоантител Появление двух или более ААТ к в-клеткам ПЖ Появление двух или более ААТ к в-клеткам ПЖ Появление всех 4-х специфических ААТ к в-клеткам ПЖ
блокирующее влияние на рецепторы, усиливая аутоимунные механизмы СД [40]. Следовательно, изучение более нового спектра AAT может быть достаточно перспективным при диагностике и прогнозировании ИЗСД в детском возрасте.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С позиций нарушения иммунитета, СД 1 типа в педиатрической практике представляет собой поэтапный процесс, который начинается с обнаружения двух или более AAT на фоне нормогли-кемии (стадия 1) и постепенно прогрессируя с различной скоростью до второй, «манифестной» стадии с проявлениями дисгликемии (два или более специфических AAT), завершается классической клинической стадией с параллельным обнаружением до четырёх специфических AAT к ß-клеткам ПЖ. Tаким образом, время начала клинической стадии ИЗСД можно предсказать на основе биомаркеров (AAT к ß-клеткам ПЖ) [26]. С одной стороны, более ранняя диагностика СД у детей и подростков на основе AAT к ß-клеткам ПЖ, позволяет выявить предрасположенность к возникновению данной патологии уже на ранних стадиях заболевания. С другой стороны, выявление AAT во время бессимптомного течения СД 1 типа позволяет улучшить качество оказания медицинской помощи на этапе клинических проявлений, а именно: адекватный контроль за метаболическими показателями, уменьшение количества эпизодов гипогликемии, а в долгосрочной перспективе может улучшить как лечение ИЗСД, так и отсрочить развитие долгосрочных осложнений [26]. В настоящее время разрабатываются новые методики для обнаружения высокоспецифичных AAT, способных как можно раньше продемонстрировать поражение ß-клеток ПЖ [26]. Кроме того, интенсивное лечение СД, начатое как можно раньше (уже на стадии бессимптомного течения), минимизирует развитие осложнений, снижает летальность, и улучшает долгосрочные результаты [26].
Конфликт интересов. Aвторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interest to declare
ЛИТЕРАТУРА
1. Predieri B., Bruzzi P., Bigi E., Ciancia S., Madeo S.F., Lucaccioni L., Iughetti L. Endocrine Disrupting Chemicals and Type 1 Diabetes. Int J Mol Sci. 2020;21(8):2937. doi:10.3390/ijms21082937.
2. Patterson C. C., Karuranga S., Salpea P., Saeedi P., Dahlquist G., Soltesz G., Ogle G. D. Worldwide estimates of incidence, prevalence and mortality of type 1 diabetes in children and adolescents: Results from the International Diabetes
Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019(a);157:107842. doi: 10.1016/j. diabres.2019.107842.
3. Patterson C. C., Harjutsalo V., Rosenbauer J., Neu A., Cinek O., Skrivarhaug T., Rami-Merhar B., Soltesz G., Svensson J. et al. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period 19892013: A multicentre prospective registration study. Diabetologia. 2019(b);62:408-417. doi: 10.1007/ s00125-018-4763-3.
4. DIAMOND Project Group. Incidence and trends of childhood type 1 diabetes worldwide 19901999. Diabet Med. 2006;23:857-866. doi:10.1111/ j.1464-5491.2006.01925.x.
5. Pihoker C., Gilliam l., Hampe C., Lernmark A. Autoantibodies in diabetes. Diabetes. 2005;54:S52-61. doi:10.2337/diabetes.54.suppl_2. s52.
6. Pulungan A. Increasing incidence of DM type 1 in Indonesia. Int J Pediatr Endocrinol. 2013;2013(S1): O12. doi:10.1186/1687-9856-2013-S1-O12
7. Regnell S. E., Lernmark A. Early prediction of autoimmune (type 1) diabetes. Diabetologia. 2017;60(8):1370-1381. doi:10.1007/s00125-017-4308-1.
8. Vehik K., Lynch K. F., Wong M. C., Tian X., Ross M. C., Gibbs R. A., Ajami N. J., Petrosino J. F., Rewers M., Toppari J. TEDDY Study Group. Prospective virome analyses in young children at increased genetic risk for type 1 diabetes. Nat Med. 2019;25:1865-1872. doi:10.1038/s41591-019-0667-0.
9. Gungor D., Nadaud P., LaPergola C. C., Dreibelbis C., Wong Y.P., Terry N., Abrams S.A., Beker L., Jacobovits T., Jarvinen K.M. et al. Infant milk-feeding practices and diabetes outcomes in offspring: A systematic review. Am J Clin Nutr. 2019;109:817S-837S. doi:10.1093/ajcn/nqy311.
10. Ferrara C. T., Geyer S. M., Liu Y.F., Evans-Molina C., Libman I.M., Besser R., Becker D. J., Rodriguez H., Moran A., Gitelman S.E. Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. Excess BMI in childhood: A modifiable risk factor for type 1 diabetes development? Diabetes Care. 2017;40:698-701. doi:10.2337/dc16-2331.
11. Knip M., Siljander H. The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2016;12:154-167. doi:10.1038/ nrendo.2015.218.
12. Paschou S. A., Papadopoulou-Marketou N., Chrousos G. P., Kanaka-Gantenbein C. On type 1 diabetes mellitus pathogenesis. Endocr Connect. 2018;7:R38-46. doi: 10.1530/EC-17-0347.
13. Campbell-Thompson M., Fu A., Kaddis J. S., Wasserfall C., Schatz D. A., Pugliese A., Atkinson M. A. Insulitis and P-cell mass in the natural history
of type 1 diabetes. Diabetes. 2016;65:719-731. doi: 10.2337/db15-0779.
14. Richardson S.J., Rodriguez-Calvo T., Gerling I. C., Mathews C. E., Kaddis J. S., Russell M.A., Zeissler M., Leete P., Krogvold L., Dahl-J0rgensen K. et al. Islet cell hyperexpression of HLA class I antigens: A defining feature in type 1 diabetes. Diabetologia. 2016;59:2448-2458. doi: 10.1007/ s00125-016-4067-4.
15. Yi L., Swensen A. C., Qian W. J. Serum biomarkers for diagnosis and prediction of type 1 diabetes. Transl Res. 2018;201:13-25. doi: 10.1016/j. trsl.2018.07.009.
16. Mayer-Davis E. J., Kahkoska A. R., Jefferies C., Dabelea D., Balde N., Gong C.X. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018;19(Suppl 27): 7-19. doi: 10.1111/pedi.12773.
17. Skyler J. S., Bakris G. L., Bonifacio E., Darsow T., Eckel R. H., Groop L. Differentiation of diabetes by pathophysiology, natural history, and prognosis. Diabetes. 2017;66:241-55. doi: 10.2337/ db16-0806
18. Atkinson M. A., Eisenbarth G. S., Michels A. W. Type 1 diabetes. Lancet. 2014;383:69-82. doi:10.1016/S0140-6736(13)60591-7.
19. Watkins R. A., Evans-Molina C., Blum J. S., Dimeglio L. A. Established and emerging biomarkers for the prediction of type 1 diabetes: A systematic review. Transl Res. 2014;164:110-121. doi:10.1016/j.trsl.2014.02.004.
20. Wenzlau J.M., Hutton J.C. Novel diabetes autoantibodies and prediction of type 1 diabetes. Curr Diab Rep. 2013;13(5):608-15. doi: 10.1007/s11892-013-0405-9.
21. Couper J. J., Haller M. J., Ziegler A. G., Knip M., Ludvigsson J., Craig M. E. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Phases of type 1 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2014;15(Suppl 20):18-25. doi: 10.1111/ pedi.12188.
22. Achenbach P., Koczwara K., Knopff A., Naserke H., Ziegler A. G., Bonifacio E. Mature high-affinity immune responses to (pro)insulin anticipate the autoimmune cascade that leads to type 1 diabetes. J Clin Invest. 2004;114:589-97. doi:10.1172/ JCI21307.
23. Andersson C., Kolmodin M., Ivarsson S.A., Carlsson A., Forsander G., Lindblad B., Ludvigsson J., Kockum I., Marcus C., Samuelsson U., Ortqvist E. et al. Islet cell antibodies (ICA) identify autoimmunity in children with new onset diabetes mellitus negative for other islet cell antibodies. Pediatr Diabetes. 2013;15:336-344. doi: 10.1111/ pedi.12093.
24. Bingley P. J. Clinical Applications of Diabetes Antibody Testing. J Clin Endocr Metab. 2010;95:25-33. doi:10.1210/jc.2009-1365.
25. Calderon B., Sacks D. B. Islet autoantibodies and type 1 diabetes: does the evidence support screening? Clin Chem. 2014;60:438-40. doi:10.1373/ clinchem.2013.212381.
26. Insel R. A., Dunne J. L., Atkinson M. A.. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2015;38:1964-1974. doi:10.2337/dc15-1419.
27. Steck A. K., Johnson K. J., Barriga D., Miao D., Yu L., Hutton J. C., Eisenbarth G. S., Rewers M. J. Age of islet autoantibody appearance and mean levels of insulin, but not GAD or IA-2 autoantibodies, predict age of diagnosis of type 1 diabetes: diabetes autoimmunity study in the young. Diabetes Care. 2011;34:1397-1399. doi: 10.2337/dc10-2088.
28. Endesfelder D., Hagen M., Winkler C., Haupt F., Zillmer S., Knopff A., Bonifacio E., Ziegler A. G., Castell W. Z., Achenbach P. A novel approach for the analysis of longitudinal profiles reveals delayed progression to type 1 diabetes in a subgroup of multiple-islet-autoantibody-positive children. Diabetologia. 2016;59:2172-2180. doi: 10.1007/s00125-016-4050-0.
29. Gorus F. K., Balti E.V., Vermeulen I., Demeester S., Van Dalem A., Costa O., Dorchy H., Tenoutasse S., Mouraux T., De Block C. Screening for insulinoma antigen 2 and zinc transporter 8 autoantibodies: a cost-effective and age-independent strategy to identify rapid progressors to clinical onset among relatives of type 1 diabetic patients. Clin Exp Immunol. 2013;171:82-90. doi:10.1111/j.1365-2249.2012.04675.x.
30. Krischer J. P. The use of intermediate endpoints in the design of type 1 diabetes prevention trials. Diabetologia. 2013;56:1919-1924. doi:10.1007/s00125-013-2960-7.
31. Sosenko J. M., Skyler J. S., Herold K. C., Palmer J. P. Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. Diabetes Prevention Trial-Type 1 Study Group The metabolic progression to type 1 diabetes as indicated by serial oral glucose tolerance testing in the diabetes prevention trial-type 1. Diabetes. 2012;61:1331-1337. doi: 10.2337/db11-1660.
32. Sosenko J. M., Palmer J. P., Greenbaum C. J., Mahon J., Cowie C., Krischer J. P., Chase H. P., White N. H., Buckingham B., Herold K. C. Patterns of metabolic progression to type 1 diabetes in the Diabetes Prevention Trial-Type 1. Diabetes Care. 2006;29:643-649. doi: 10.2337/diacare.29.03.06. dc05-1006.
33. Klinke D. J. II. Extent of beta cell destruction is important but insufficient to predict the onset of
type 1 diabetes mellitus. PLoS One. 2008;3:e1374. doi: 10.1371/journal.pone.0001374.
34. Bjornstad P., Maahs D. M. Diabetes complications in childhood diabetes-new biomarkers and technologies. Curr Pediatr Rep. 2015;3:177-186. doi: 10.1007/s40124-015-0081-0.
35. Jin Y., Sharma A., Bai S., Davis С., Liu H., Hopkins D., Barriga K., Rewers M., She J.X. Risk of type 1 diabetes progression in islet autoantibody-positive children can be further stratified using expression patterns of multiple genes implicated in peripheral blood lymphocyte activation and function. Diabetes. 2014;63:2506-2515. doi: 10.2337/db13-1716.
36. Zhang Q., Fillmore T. L., Schepmoes A. A., Clauss T. R.W., Gritsenko M. A., Mueller P. W., Rewers M., Atkinson M. A., Smith R. D., Metzet T. O. Serum proteomics reveals systemic dysregulation of innate immunity in type 1 diabetes. J Exp Med. 2013;210:191-203. doi: 10.1084/jem.20111843.
37. Oresic M., Simell S., Sysi-Aho M., Nanto-Salonen K., Seppanen-Laakso T., Parikka V., Katajamaa M., Hekkala A., Mattila I., Keskinen P. Dysregulation of lipid and amino acid metabolism precedes islet autoimmunity in children who later progress to type 1 diabetes. J Exp Med. 2008;205:2975-2984. doi: 10.1084/jem.20081800.
38. La Torre D., Seppanen-Laakso T., Larsson H. E., Hyotylainen T., Ivarsson S.A., Lernmark A., Oresic M. Decreased cord-blood phospholipids in young age-at-onset type 1 diabetes. Diabetes. 2013;62:3951-3956. doi: 10.2337/db13-0215.
39. Батурин В. А., Быков Ю. В., Мамцева Г. И., Углова Т. А. Сравнительный анализ уровней антител к инсулиновым рецепторам у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от стадии заболевания. Сравнительный анализ уровней антител к инсулиновым рецепторам у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от стадии заболевания. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2016;1:80-82. doi: 14300/mnnc.2016.11004.
40. Полетаев А. Б. Антитела к инсулино-вым рецепторам как биомаркеры - предвестники сахарного диабета 2-го типа. Всероссийский междисциплинарный журнал. TERRA MEDICА. 2013;1:22-26.
REFERENCE
1. Predieri B., Bruzzi P., Bigi E., Ciancia S., Madeo S.F., Lucaccioni L., Iughetti L. Endocrine Disrupting Chemicals and Type 1 Diabetes. Int J Mol Sci. 2020;21(8):2937. doi:10.3390/ijms21082937.
2. Patterson C. C., Karuranga S., Salpea P., Saeedi P., Dahlquist G., Soltesz G., Ogle G. D. Worldwide estimates of incidence, prevalence and mortality of type 1 diabetes in children and adolescents: Results from the International Diabetes
Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019(a);157:107842. doi: 10.1016/j. diabres.2019.107842.
3. Patterson C. C., Harjutsalo V., Rosenbauer J., Neu A., Cinek O., Skrivarhaug T., Rami-Merhar B., Soltesz G., Svensson J. et al. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period 19892013: A multicentre prospective registration study. Diabetologia. 2019(b);62:408-417. doi: 10.1007/ s00125-018-4763-3.
4. DIAMOND Project Group. Incidence and trends of childhood type 1 diabetes worldwide 1990-1999. Diabet Med. 2006;23:857-866. doi: 10.1111/j.1464-5491.2006.01925.x.
5. Pihoker C., Gilliam l., Hampe C., Lernmark A. Autoantibodies in diabetes. Diabetes. 2005;54:S52-61. doi:10.2337/diabetes.54.suppl_2. s52.
6. Pulungan A. Increasing incidence of DM type 1 in Indonesia. Int J Pediatr Endocrinol. 2013;2013(S1): O12. doi:10.1186/1687-9856-2013-S1-O12
7. Regnell S. E., Lernmark A. Early prediction of autoimmune (type 1) diabetes. Diabetologia. 2017;60(8):1370-1381. doi:10.1007/s00125-017-4308-1.
8. Vehik K., Lynch K. F., Wong M. C., Tian X., Ross M. C., Gibbs R. A., Ajami N. J., Petrosino J. F., Rewers M., Toppari J. TEDDY Study Group. Prospective virome analyses in young children at increased genetic risk for type 1 diabetes. Nat Med. 2019;25:1865-1872. doi:10.1038/s41591-019-0667-0.
9. Güngör D., Nadaud P., LaPergola C. C., Dreibelbis C., Wong Y.P., Terry N., Abrams S.A., Beker L., Jacobovits T., Järvinen K.M. et al. Infant milk-feeding practices and diabetes outcomes in offspring: A systematic review. Am J Clin Nutr. 2019;109:817S-837S. doi:10.1093/ajcn/nqy311.
10. Ferrara C. T., Geyer S. M., Liu Y.F., Evans-Molina C., Libman I.M., Besser R., Becker D. J., Rodriguez H., Moran A., Gitelman S.E. Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. Excess BMI in childhood: A modifiable risk factor for type 1 diabetes development? Diabetes Care. 2017;40:698-701. doi:10.2337/dc16-2331.
11. Knip M., Siljander H. The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2016;12:154-167. doi:10.1038/ nrendo.2015.218.
12. Paschou S. A., Papadopoulou-Marketou N., Chrousos G. P., Kanaka-Gantenbein C. On type 1 diabetes mellitus pathogenesis. Endocr Connect. 2018;7:R38-46. doi: 10.1530/EC-17-0347.
13. Campbell-Thompson M., Fu A., Kaddis J. S., Wasserfall C., Schatz D. A., Pugliese A., Atkinson M. A. Insulitis and ß-cell mass in the natural history
of type 1 diabetes. Diabetes. 2016;65:719-731. doi: 10.2337/db15-0779.
14. Richardson S.J., Rodriguez-Calvo T., Gerling I. C., Mathews C. E., Kaddis J. S., Russell M.A., Zeissler M., Leete P., Krogvold L., Dahl-J0rgensen K. et al. Islet cell hyperexpression of HLA class I antigens: A defining feature in type 1 diabetes. Diabetologia. 2016;59:2448-2458. doi: 10.1007/ s00125-016-4067-4.
15. Yi L., Swensen A. C., Qian W. J. Serum biomarkers for diagnosis and prediction of type 1 diabetes. Transl Res. 2018;201:13-25. doi: 10.1016/j. trsl.2018.07.009.
16. Mayer-Davis E. J., Kahkoska A. R., Jefferies C., Dabelea D., Balde N., Gong C.X. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018;19(Suppl 27): 7-19. doi: 10.1111/pedi.12773.
17. Skyler J. S., Bakris G. L., Bonifacio E., Darsow T., Eckel R. H., Groop L. Differentiation of diabetes by pathophysiology, natural history, and prognosis. Diabetes. 2017;66:241-55. doi: 10.2337/ db16-0806
18. Atkinson M. A., Eisenbarth G. S., Michels A. W. Type 1 diabetes. Lancet. 2014;383:69-82. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60591-7.
19. Watkins R. A., Evans-Molina C., Blum J. S., Dimeglio L. A. Established and emerging biomarkers for the prediction of type 1 diabetes: A systematic review. Transl Res. 2014;164:110-121. doi: 10.1016/j.trsl.2014.02.004.
20. Wenzlau J.M., Hutton J.C. Novel diabetes autoantibodies and prediction of type 1 diabetes. Curr Diab Rep. 2013;13(5):608-15. doi: 10.1007/s11892-013-0405-9.
21. Couper J. J., Haller M. J., Ziegler A. G., Knip M., Ludvigsson J., Craig M. E. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Phases of type 1 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2014;15(Suppl 20):18-25. doi: 10.1111/ pedi.12188.
22. Achenbach P., Koczwara K., Knopff A., Naserke H., Ziegler A. G., Bonifacio E. Mature high-affinity immune responses to (pro)insulin anticipate the autoimmune cascade that leads to type 1 diabetes. J Clin Invest. 2004;114:589-97. doi: 10.1172/JCI21307.
23. Andersson C., Kolmodin M., Ivarsson S.A., Carlsson A., Forsander G., Lindblad B., Ludvigsson J., Kockum I., Marcus C., Samuelsson U., Ortqvist E. et al. Islet cell antibodies (ICA) identify autoimmunity in children with new onset diabetes mellitus negative for other islet cell antibodies. Pediatr Diabetes. 2013;15:336-344. doi: 10.1111/pedi.12093.
24. Bingley P. J. Clinical Applications of Diabetes Antibody Testing. J Clin Endocr Metab. 2010;95:25-33. doi: 10.1210/jc.2009-1365.
25. Calderon B., Sacks D. B. Islet autoantibodies and type 1 diabetes: does the evidence support screening? Clin Chem. 2014;60:438-40. doi: 10.1373/clinchem.2013.212381.
26. Insel R. A., Dunne J. L., Atkinson M. A.. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2015;38:1964-1974. doi: 10.2337/dc15-1419.
27. Steck A. K., Johnson K. J., Barriga D., Miao D., Yu L., Hutton J. C., Eisenbarth G. S., Rewers M. J. Age of islet autoantibody appearance and mean levels of insulin, but not GAD or IA-2 autoantibodies, predict age of diagnosis of type 1 diabetes: diabetes autoimmunity study in the young. Diabetes Care. 2011;34:1397-1399. doi: 10.2337/dc10-2088.
28. Endesfelder D., Hagen M., Winkler C., Haupt F., Zillmer S., Knopff A., Bonifacio E., Ziegler A. G., Castell W. Z., Achenbach P. A novel approach for the analysis of longitudinal profiles reveals delayed progression to type 1 diabetes in a subgroup of multiple-islet-autoantibody-positive children. Diabetologia. 2016;59:2172-2180. doi: 10.1007/s00125-016-4050-0.
29. Gorus F. K., Balti E.V., Vermeulen I., Demeester S., Van Dalem A., Costa O., Dorchy H., Tenoutasse S., Mouraux T., De Block C. Screening for insulinoma antigen 2 and zinc transporter 8 autoantibodies: a cost-effective and age-independent strategy to identify rapid progressors to clinical onset among relatives of type 1 diabetic patients. Clin Exp Immunol. 2013;171:82-90. doi: 10.1111/j.1365-2249.2012.04675.x.
30. Krischer J. P. The use of intermediate endpoints in the design of type 1 diabetes prevention trials. Diabetologia. 2013;56:1919-1924. doi: 10.1007/s00125-013-2960-7.
31. Sosenko J. M., Skyler J. S., Herold K. C., Palmer J. P. Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. Diabetes Prevention Trial-Type 1 Study Group The metabolic progression to type 1 diabetes as indicated by serial oral glucose tolerance testing in the diabetes prevention trial-type 1. Diabetes. 2012;61:1331-1337. doi: 10.2337/db11-1660.
32. Sosenko J. M., Palmer J. P., Greenbaum C. J., Mahon J., Cowie C., Krischer J. P., Chase H. P., White N. H., Buckingham B., Herold K. C. Patterns of metabolic progression to type 1 diabetes in the Diabetes Prevention Trial-Type 1. Diabetes Care. 2006;29:643-649. doi: 10.2337/diacare.29.03.06. dc05-1006.
33. Klinke D. J. II. Extent of beta cell destruction is important but insufficient to predict the onset of type 1 diabetes mellitus. PLoS One. 2008;3:e1374. doi: 10.1371/journal.pone.0001374.
34. Bjornstad P., Maahs D. M. Diabetes complications in childhood diabetes-new biomarkers
and technologies. Curr Pediatr Rep. 2015;3:177-186. doi: 10.1007/s40124-015-0081-0.
35. Jin Y., Sharma A., Bai S., Davis C., Liu H., Hopkins D., Barriga K., Rewers M., She J.X. Risk of type 1 diabetes progression in islet autoantibody-positive children can be further stratified using expression patterns of multiple genes implicated in peripheral blood lymphocyte activation and function. Diabetes. 2014;63:2506-2515. doi: 10.2337/db13-1716.
36. Zhang Q., Fillmore T. L., Schepmoes A. A., Clauss T. R. W., Gritsenko M. A., Mueller P. W., Rewers M., Atkinson M. A., Smith R. D., Metzet T. O. Serum proteomics reveals systemic dysregulation of innate immunity in type 1 diabetes. J Exp Med. 2013;210:191-203. doi: 10.1084/jem.20111843.
37. Oresic M., Simell S., Sysi-Aho M., Nanto-Salonen K., Seppanen-Laakso T., Parikka V., Katajamaa M., Hekkala A., Mattila I., Keskinen P.
Dysregulation of lipid and amino acid metabolism precedes islet autoimmunity in children who later progress to type 1 diabetes. J Exp Med. 2008;205:2975-2984. doi: 10.1084/jem.20081800.
38. La Torre D., Seppanen-Laakso T., Larsson
H. E., Hyotylainen T., Ivarsson S.A., Lernmark A., Oresic M. Decreased cord-blood phospholipids in young age-at-onset type 1 diabetes. Diabetes. 2013;62:3951-3956. doi: 10.2337/db13-0215.
39. Baturin V. A., Bykov YU. V., Mamceva G.
I., Uglova T. A. Comparative analysis of antibodies to insulin receptors for children with type I insulindependant diabetes subject to the illness stage. Medicinskij vestnik Severnogo Kavkaza. 2016;1:80-82. (In Russ.). doi: 14300/mnnc.2016.11004.
40. Poletaev A. B. Insulin receptor antibodies as biomarkers are predictors of type 2 diabetes. Vserossijskij mezhdisciplinarnyj zhurnal. TERRA MEDICA. 2013;1:22-26. (In Russ.).
