CC BY
20
УДК 616.379-008.64-06-036.3-037-07 DOI: 10.22141/2224-0551.15.2.2020.200268
Абатуров О.С.1 , Ннкулна А.О.1, Петренко A.A.1, Снговатова В.А.2, Турова С.В.2, Макогон 1.М.3
1ДЗ «Днпропетровська медична академя МОЗ Укра'/ни», м. Дн!про, Укра'/на 2КНП «Днпровська мська кл1нмна лккарня № 9» ДМР», м. Дн!про, Укра'/на 3Дюгностичний лабораторний центр VitaLab, м. Дн!про, Укра'/на
Прогнозування неконтрольованого перебку OBToiMyHHoro цукрового ^абету 1-го типу
в дггей
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2020;15(2):69-78. doi: 10.22141/2224-0551.15.1.2020.200268
Резюме. Актуальшсть. Цукровий dia6em (ЦД) як хвороба цившзаци е одтею з головних причин смертнос-mi в бiльшостiрозвинених крат. Мета до^дження: визначити факториризику неконтрольованого перебйу авmоiмунного ЦД 1-го типу в дтей. Mamepiam та методи. Для визначення типу вперше виявленого ЦД було обстежено 100 дтей вжом вiд 1 до 18ротв за допомогою до^дження рiвнiв автоантитш до глута-матдекарбоксилази, тирозинфосфатази, mранспорmерiв цинку iмуноферменmним методом (Euroimmun) та виявлення генетичних дефекmiв функцп в-клтин за допомогою полiмеразно-ланцюговоïреакцп та геномного секвенування (Illumina). Для прогнозування перебйу авmоiмунного ЦД 1-го типу за допомогою по^довного аналiзу Вальда було проаналiзовано 100 клiнiко-iмунологiчних, молекулярно-генетичних, тструментально-дiагносmичних парамеmрiв iз визначенням вiдносного ризику та дiагносmичного коефщента тсля катамнес-тичного спостереження 53 дтей iз неконтрольованим (основна група, n = 22) та контрольованим перебйом (контрольна група, n = 31). Результати. Авmоiмунний ЦД 1-го типу дiагносmовано в 98 %, генетичт де-фекти функцп ß-клтин (MODY 5-го типу та синдром Вольфрама 1-го типу) — у 2 % обстежених дтей вiд 1 до 18ротв. Предикторами розвитку неконтрольованого перебйу авmоiмунного ЦД 1-го типу в дтей було обрано 17 факmорiв iз достатньою тформативною прогностичною значимстю (I > 0,5): наявтсть грипу в анамнезi за 1 рк, до дебюту ЦД (I = 1,73), тдвищення алантамтотрансферази (I = 1,27), наявтсть анти-ты до глутаматдекарбоксилази (I = 1,14), матфестащя ЦД 1-го типу у вщ 1—4 роки або понад 6 ротв (I = 0,98), тдвищення сечовини кровi (I = 0,86), макросомья при народжент (I = 0,71), тдвищення глко-ваного гемоглобту понад 8 % при дебюmi захворювання (I = 0,7), зниження лужног' фосфатази (I = 0,66), обтяжена спадковкть за авmоiмунними захворюваннями (I = 0,62), супутт захворювання серцево-судинног системи (I = 0,61), гiперглiкемiя понад 23 ммоль/л (I = 0,56), затримка госпimалiзацiï дитини понад 1 мсяць вiд матфестаци ЦД 1-го типу (I = 0,54), вiдсуmнiсmь режиму вигодовування на 1-му рощ життя (I = 0,52), глюкозурiя (I = 0,52), часmi госmрi рестраторт тфекци в анамнезi (I = 0,52), гiпопроmе'ïнемiя (I = 0,51), наявтсть хротчних вогнищ тфекцп (I = 0,5). Висновки. Для полшшення якосmi дiагносmики, прогнозу перебйу та персотфжованого лкування ЦД, особливо у хворих iз вперше дiагносmованим захворюванням, необ-хiдне визначення специфiчних автоантитш проти осmрiвцевого апарату пiдшлунковоï залози. У випадках iз негативним результатом рекомендоване подальше направлення для молекулярно-генетичного обстеження з метою виключення неавmоiмунних титв ЦД. При лабораторно верифжованому авmоiмунному ЦД 1-го типу для прогнозу подальшого перебйу захворювання в дтей запропоновано просту у використант математичну модель iз високими валiдними ознаками.
Ключовi слова: авmоiмунний цукровий дiабеm; дти; прогнозування; предиктори; аналiз Вальда
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Жкулша Анна Олексивна, кандидат медичних наук, асистент кафедри пед1атрГ|" 1 та медично'"' генетики, ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ Укра'"'ни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, Укра'на; e-mail: [email protected]; конт. тел.: +38 (099) 978-16-59
For correspondence: Hanna Nikulina, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: [email protected]; contact phone: +38 (099) 978-16-59 Full list of author information is available at the end of the article.
Вступ
Цукровий дiабет (ЦД) як хвороба цившзацп' е однieю з головних причин CMepTHOCTi в бiльшостi розвинених краш. 1снують iстотнi докази, що збгль-шення поширеностi дiабету та його ускладнень може прийняти епiдемiчний характер у державах, що роз-виваються. ЦД 1-го типу — це iмуноопосередковане ушкодження пiдшлунковоï залози, i пошук новiтнiх маркерiв хрошчного низькорiвневого запалення е важливим моментом персошфГкованого ведення хво-рих та запобГгання стiйкiй гiперглiкемiï, пов'язанiй iз довгостроковими мiкросудинними та макросудинни-ми ускладненнями, когнiтивною дисфункцieю та не-задовiльним прогнозом. За даними 2018 року, загальна кiлькiсть хворих на ЦД 1-го типу дггей в Укршш вiком 0—18 рокiв становила 9105 ошб. У структурi ендокрин-них хвороб ЦД дiагностований у 1,8 % дггей на rai не-впинного зростання поширеност цього захворюван-ня: Гз 9,81 у 2010 рощ до 12,52 у 2017 рощ на 10 тис. дитячого населення [6].
Саме автоГмунний шсушт е причиною абсолютно!' шсулшово! недостатност в бгльшосп (90—97 %) дггей [23]. Вагомого значення як маркерам автоГмунного шсулпу в дитячому вщ надають антитглам до глута-матдекарбоксилази (glutamate decarboxylase — GAD), протешу-2 тирозинфосфатази або антигену-2 шсуль номи тирозинфосфатази (insulinoma antigen (IA)-2a), транспортерГв цинку (ZnT8) та С-кшця транспортерГв цинку (С-кшець ZnT8) [29]. Високий ризик неконт-рольованого дГабету 1-го типу з машфестащею за-хворювання протягом наступних 10 роив у 70—100 % випадив характеризуеться первинним одночасним шдвищенням автоантитгл до двох та бгльше антигешв Р-китин шдшлунково! залози [31].
Мета дослщження: визначити фактори ризику не-контрольованого перебГгу автоГмунного ЦД 1-го типу в дггей.
Матерiали та методи
Робота е фрагментом науково-дослГдно! роботи кафедри педГатри' 1 та медично! генетики ДЗ «Дншро-петровська медична академГя МОЗ Украши» «Генотип-асоцшована персоналГзащя дГагностичного та лшу-вального процесу в дггей Гз хворобами ресшраторно!, ендокринно! та травно! систем» (номер держреестраци' 0118U006629) та «Прогнозування розвитку дитячих захворювань, асоцшованих з цившзащею» (номер держреестраци' 0120U101324). ДослГдження виконане за бюджетною програмою КПКВК 2301020 «Наукова i науково-техшчна дГяльшсть у сферГ охорони здоров'я», фшансувалося Мшютерством охорони здоров'я Украши за кошти державного бюджету. ДослГдження про-ведене зпдно Гз сучасними науковими стандартами, передбачеш заходи щодо забезпечення здоров'я пацieнта, дотримання його прав, людсько! гтдносп та морально-етичних норм вГдповГдно до Гельсшсько! деклараций Конвенци' Ради бвропи про права людини i бюмедицину, Загально! деклараци' про бюетику i права людини ЮНЕСКО, вГдповгдних закошв Украши (Конституций Украши (ст. 3, 21, 24, 28, 32), Основ законо-
давства Укра!ни про охорону здоров'я (ст. 43.1, 44.1), Закону Украши «Про лшарсьи засоби» (ст. 7, 8).
КлЫчн та параклЫчш методи
Клшчне обстеження пащенпв тд час стацюнар-ного лшування на базi дитячого ендокринолопчно-го вщдтення КНП «Дншровська МКЛ № 9» ДМР» з аналiзом та штерпретащею отриманих кшшко-анам-нестичних, лабораторно-шструментальних даних було основним методом дослщження. Перелiк додаткових параклiнiчних методiв обстеження був складений зпд-но з наказами МОЗ Украши № 254 вщ 27.04.2006 року «Протокол надання медично! допомоги дiтям, хворим на цукровий дiабет» та № 864 вщ 07.10.2013 року «Про внесення змш до протоколу надання медично! допомоги дiтям, хворим на цукровий дiабет». Дiагноз ЦД 1-го типу встановлювався на пiдставi критерив, запропоно-ваних у консенсусi ISPAD 2014 року [11].
Лабораторне дослщження включало загальнокль нiчне обстеження, визначення С-пептиду та глтэва-ного гемоглобшу (HbA1c), маркерiв автоiмунного ЦД 1-го типу за допомогою iмуноферментного анал1зу (ELISA) у венознiй кровi. Ушм дiтям проводилось уль-тразвукове дослщження органiв черевно! порожнини, нирок, наднирниыв, щитоподiбноi' залози за допомогою апарата Siеmens Sonoline G 40 (Япошя) iз викорис-танням конвекцшного датчика з частотою 2,5—5 МГц при ультрасонографи органiв черевно! порожнини, нирок, наднирниыв та лшшного датчика з частотою 6—10 МГц для огляду щитоподiбноi залози за загально-прийнятою методикою [5, 7].
Визначення рiвня глiкованого гемоглобiну було виконано в лаборатори VitaLab iмунотурбодиметрич-ним методом, сертифшованим вiдповiдно до National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) та стандартизованим вщповщно до референтних значень, прийнятих у Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Нормальним вважався рiвень HbA1C 4—6 % вщ загального гемоглобiну у венознiй кровi [20]. Досль дження стiйкого фрагмента ендогенно продукованого проiнсулiну С-пептиду проводилось iмунофермент-ним методом iз використанням анал1затора та тест-системи Abbott iз референтними значеннями, що ста-новили 0,7—1,9 нг/мл.
Для верифшаци автоiмунного ЦД 1-го типу зпдно з рекомендацiями Асощаци дитячих ендокринолопв Укра!ни проводилось визначення наявностi автоан-титiл до GAD, IA-2 , Zn8T та C-кiнця TZn8 iмунофер-ментним методом за допомогою набора Euroimmun у сертифiкованiй лаборатори Laboratory of Dr. Roedger, MDI (Шмеччина). За даними рiзних авторiв, методи дослщження антитiл до IA-2a i ZnT8 мають висо-ку специфiчнiсть (100 i 97 %), але низьку чутливiсть (42 i 33,3 %). Метод визначення антитл до GAD менш специфiчний (70 %), але чутливють його бтьш висока (58,3 %) [10, 13, 14].
Для диагностики моногенних форм ЦД були вико-ристанi молекулярно-генетичш методи: полiмеразна ре-акцiя з амптфшащею та геномне секвенування з використанням технологи Illumina в Laboratory of Dr. Roedger,
MDI (Шмеччина). Дiти з моногенними формами ЦД були виключенi з подальшого дослiдження.
Катамнестичне спостереження проводилось серед 53 ошб з автоiмунним ЦД 1-го типу протягом 1 року.
Для побудови математично! моделi прогнозування ймовiрностi неконтрольованого перебiгу автоiмунного ЦД 1-го типу були сформоваш 2 групи спостереження. Основну групу (n = 22) становили дiти з неконтрольо-ваним перебiгом автоiмунного ЦД 1-го типу, яы зпд-но iз цiльовими показниками глiкемiчного контролю (Global IDF/ISPAD Guideline for Diabetes in Childhood and Adolescence) протягом 1 року катамнестичного спостереження мали високий ризик глiкемiчного контролю та рiвень HbA1C понад 9 %. До контрольно!' групи (n = 31) увшшли пащенти з контрольованим переб^ом автоiмунного ЦД 1-го типу, яю мали щеальний, опти-мальний чи субоптимальний рiвнi глiкемiчного контролю та показник HbA1C менше нiж 9 %.
Статистичнi методи
Для побудови прогностично1 моделi застосовува-лися алгоритми, засноваш на теоремi Баеса (теоремi обернено! ймовiрностi поди') та проводився посшдов-ний (секвенщальний) аналiз Вальда методом обробки 100 клiнiко-анамнестичних, метаболiчних, молекуляр-но-генетичних параметрiв з обчисленням вагових даа-гностичних коефiцiентiв (ДК) за формулою:
ДК = 10 х lg P1/P2,
де ДК — дiагностичний коефщент, Р1 — вщносна частота ознаки в першому верифiкованому станi, вира-жена в частках одинищ, Р2 — вщносна частота ознаки в другому верифшованому станi, виражена в частках одинищ.
Критерш вiдносного ризику (ВР) розраховувався за формулою:
ВР = Р1(1 - Р2)/Р2(1 - Р1).
1нформативнють кожного з дiагностичних коефщь
ентiв розраховувалася за формулою Кульбака [4]: 1 = j
де I — шформативнють дiагностичного коефiцiента, I. — шформативнють дiапазону (градаци') ознаки, а та-кож за формулою:
lj = 0,5 X ДКx (P1 - P2).
дiв статистики. Критичне значення рiвня статистично! значущостi при перевiрцi ушх нульових гiпотез прий-малося за 0,05 (5 %).
Результати та обговорення
За результатами дослiдження контршсулярно-го iмуногенезу серед 100 дггей вiком вiд 1 до 18 роив iз вперше дiагностованим ЦД було видтено 98 (98 %) дггей з автоiмунним ЦД 1-го типу та 2 (2 %) дитини з генетичними дефектами функци Р-кли-ин: MODY 5-го типу (ген Н^1В) та синдромом Вольфрама 1-го типу (ген WFS1). Наявнють рiзноманiтного впливу на прогнозування неконтрольованого перебиу автоiмунного ЦД 1-го типу в дггей вимагала його ощнювання на ран-ньому дiагностичному етат та протягом 1 року спостереження за сукупнютю факторiв.
Частка хлопчиюв i дiвчаток в основнш та конт-рольнiй групах характеризувалась однорiдним розподь ленням (р > 0,05), тодi як, за результатами дослщження М. Hatio та ствавт. [17], серед дiтей iз неконтрольо-ваним ЦД 1-го типу домшували дiвчатка (ВШ 3,39; Д1 1,03-11,22; р = 0,045).
Спадковсть
У нашому дослщженш вiдносний ризик ускладне-ного перебiгу ЦД 1-го типу вiрогiдно частiше вiдмiчав-ся в ошб зi спадковою обтяженiстю за автоiмунною па-тологieю взагалi (ЦД 1-го типу, автоiмунний тирео!дит, ревмато!дний артрит, целiакiя): ВР = 5,64; ДК = 0,62. Зпдно з даними лггературних джерел, спадкова обтяже-нiсть зумовлюе 40-50 % впливу на ризик виникнення автоiмунного ЦД 1-го типу в пробанда [16]. Щкавим е той факт, що наявнють ЦД 1-го типу в батьюв пробанда рiдше спостерiгалась при неконтрольованому перебiгу захворювання (iз боку матерi — ВР = 0,63; ДК = -2,03 та з боку батька — ВР = 0,6; ДК = -2,19), а з боку сиб-шв, навпаки, — частше (ВР = 1,41; ДК = 1,49). Цю си-туацш можна пояснити бiльш ефективним контролем за перебиом ЦД та наочним прикладом з оволодшня навичкам самоконтролю для дитини з боку батьыв, хворих на ЦД, шж сибшв.
В'ков! предиктори
Неконтрольований переби автоiмунного ЦД 1-го типу вiдмiчався частiше при дебютi захворювання в дггей вшом 1-4 роки або понад 6 роюв (ВР = 1,41; ДК = 1,49), а саме в 10-12 роыв (ВР = 1,97; ДК = 2,95), тодГ як найнижча в1ропдшсть неконтрольованого перебиу спостерiгалась у вщ 4-6 роив (ВР = 0,26; ДК = -5,91).
1нформативною вважали ознаку з коефщентом I > 0,5 [3].
Статистичну обробку результат проводили за допомогою Microsoft Excel (Office Home Business 2KB4Y-6H9DB-BM47K-749PV-PG3KT) та програм-ного продукта Statistica 6.1 (StatSoft Inc., сершний № AGAR909E415822FA). Аналiз отриманих даних з оцiнкою статистично! вiрогiдностi вiдмiнностей проводився за допомогою пара- та непараметричних мето-
Соцальн предиктори
У дiтей, яю проживали в сiльськiй мiсцевостi, Bipo-гiднo частiше спoстеpiгався неконтрольований nepe6ir aBToiMyHHoro ЦД (ВР = 1,57; ДК = 1,94), шж у мюьких жителiв, що, ймoвipнo, пояснюеться вiднoснoю вщ-дaленiстю спецiaлiзoвaнoï ендокринолопчно! допомо-ги та, згiднo з результатами дослщження М. Michalska та ствавт. [26], сильним кopеляцiйним зв'язком (г = 2,396, р < 0,001) мiж концентращею гaзoпoдiбних
забруднюючих речовин i твердих частинок в атмосферному noBirpi (ТМ10) при використанш твердого палива, такого як вугтлля i деревина, в домашшх господарствах.
Перинатальн чинники
За нашими даними, переби вагiтностi та черговють народження дитини вiд певно! ваптносп матерi не асо-цшвались 3i ступенем глiкемiчного контролю в разi машфестаци ЦД 1-го типу. У той же час народження дитини з масою тта понад 4000 г (макросом!«) було пов'язано з неконтрольованим перебiгом наразi виник-нення захворювання в дiтей старше 6 роыв (ВР = 3,29; ДК = 5,17), що збиаеться з результатами дослщження R.R. Goldacre [16] 1з залученням 3,8 млн британських дiтей. Було доведено, що дти, як1 народилися з масою тта 4000 г шсля корекцй' гестацшного в1ку, мали 61льш високу захворюванють на ЦД 1-го типу, шж д1ти, якг народилися 1з середньою масою тiла (3000—3500 г): ВШ 1,23; 95% Д1 1,03-1,23 i ВШ 1,16; 95% Д1 1,02-1,31 вщповщно, що вказуе на статистично значиму тенденцш (р < 0,001). Ппотеза передбачае, що збтьшення маси тта при народженш призводить до шсулшорезистент-ност1 в ранньому дитинств1 i може викликати автоiмун-ний процес в остр1вцях Лангерганса, що в кшцевому п1дсумку призведе до ЦД 1-го типу.
Нутритивн особливост
Грудне вигодовування в жрш1 6 мюящв життя було частше серед дiтей контрольно! групи спостережен-ня (ВР = 1,02; ДК = 0,2), що пояснюеться в1рогщним зменшенням ризику активацй' автоантитiл до GAD тд час введення першого злакового прикорму в цьому в1-ковому перiодi [28]. В1дсутн1сть дотримання режиму харчування на першому рощ життя збналася з ризиком неконтрольованого перебiгу ЦД 1-го типу шсля 6-р1ч-ного в1ку (ВР = 1,18; ДК = 0,73).
Порушення ф'зичного розвитку
Неконтрольований перебн автоiмунного ЦД 1-го типу частше вiдмiчався в дiтей з порушеннями фь зичного розвитку: як при низькорослост (ВР = 2,82; ДК = 4,5), так i високорослост1 (ВР = 4,23; ДК = 6,26) та дефщил маси тта (ВР = 4,23; ДК = 6,26). До факто-р1в ризику формування ЦД 2-го типу бтьшою м1рою належить ожир1ння [1, 2, 8, 9].
Перенесенi нфекцйн захворювання
У нашому дослщженш був виявлений високий вщ-носний ризик ускладненого перебiгу ЦД 1-го типу на тл1 перенесено! скарлатини (ВР = 4,23; ДК = 6,26), грипу за 1 рш до машфестаци гшерглшемй (ВР = 6,34; ДК = 8,02) та частих гострих рестраторних в1русних iнфекцiй (ГРВ1) у торш1 6 м1сяц1в життя (ВР = 2,01; ДК = 3,04), хрошчних вогнищ шфекци (ВР = 2,11; ДК = 3,25), що свщчить про дощльшсть контролю над бактерюносшством Streptococcus pyogenes, сезонно!, у тому числ1 специфiчноí', профiлактики ГРВ1 саме серед дiтей групи ризику. Згщно з лiтературним оглядом М. Rewers та J. Ludvigsson [28], бактерiальнi iнфекцi! не пов'язаш з iмуноопосередкованим запаленням у
пщшлунковш залозi, при якому найбiльше значення надаеться Bipycy червшки та персистуючш ентеровь руснiй iнфекцiï. У той же час у багатьох проспективних дослщженнях повщомлялося про значне збтьшення ризику автоiмунного процесу в ос^вцях пщшлунко-во! залози серед дггей iз бiльш частими респiраторними шфекщями протягом перших 6 мiсяцiв життя, асоща-цiя була слабшою для перенесених ГРВ1 у вiцi 6—12 мь сяцiв i вiдсутньою для ошб старше 1 року, що вщповщае отриманим нами результатам [11].
Супутн захворювання
Неконтрольований переби автоiмунного ЦД 1-го типу частiше спостериався в дiтей iз супутньою серце-во-судинною патологiею (ВР = 5,64; ДК = 7,5), нир-ковими захворюваннями (ВР = 2,82; ДК = 4,5) та за-хворюваннями травного тракту (ВР = 1,41; ДК = 1,49). Отримаш даш збiгаються з результатами попереднiх дослщжень M.T. Jensen та спiвавт., яй наголошують на використаннi результатiв ехокардiографiчного обстеження для прогнозування ЦД 1-го типу [21]. Захворюванють на хрошчний автоiмунний тирео!дит однако-вою за значимiстю мiрою асоцшвалась iз ймовiрнiстю неконтрольованого перебiгу автоiмунного ЦД незалеж-но вiд типу тиреощного статусу з iдентичними показни-ками (ВР = 2,82 та ДК = 4,5). Наявнють алерголопчно! патологй' пов'язувалась iз неконтрольованим перебиом ЦД 1-го типу (ВР = 1,81; ДК = 2,58). Початковi озна-ки ретинопатй' пiд час дебюту захворювання вГрогщ-но частше спостерiгались серед дiтей основно! групи (ВР = 2,76; ДК = 4,41). Наявнють супутньо! пнеколо-пчно! патологй' в дiвчат асоцiювалась iз неконтрольованим перебiгом ЦД 1-го типу (ВР = 1,5; ДК = 1,76).
Особливост клЫчного переб'!гу
У пащенпв iз неконтрольованим перебиом авто-iмунного ЦД 1-го типу вiдмiчався значно подовжений термiн (понад 1 мюяць) мiж появою перших симпто-мiв захворювання та первинним зверненням за ме-дичною допомогою (ВР = 2,11; ДК = 3,25). При цьому первинна госппатзацгя в пащентав iз подальшим неконтрольованим перебiгом ЦД 1-го типу частше вiдбувалась у дитяче реашмацшне вiддiлення у зв'язку з наявнютю порушень функцiонування життево важ-ливих оргашв (ВР = 1,1; ДК = 1,49), що, ймовiрно, пояснюеться не лише низьким ступенем вщповщальносп батьыв за здоров'я дггей, бар'ером «неприйняття хво-роби», а й з латентнютю клИчних прояв1в. Цiкавим е той факт, що в цих пащенпв при дебют захворювання частiше були вщсутшми такт типовГ симптоми, як по-лГурГя, полщипшя, слабкiсть (ВР = 0,97; ДК = —0,12). У той же час прогностично несприятливий фактор рГвня контролю ЦД 1-го типу шсля 6-рГчного вшу був зумов-лений наявнютю глюкозурй' (ВР = 1,18; ДК = 0,73) та пов'язаного з нею енурезу (ВР = 1,28; ДК = 1,08).
ПараклЫчш предиктори
При бюх1м1чному дослщженш кров1 гiперглiкемiя при машфестаци' захворювання понад 23 ммоль/л була пов'язана з неконтрольованим перебиом ЦД 1-го типу
(ВР = 1,41; ДК = 1,49). PiBeHb глшованого гемоглобiну при дебют захворювання бiльше нiж 8 % асоцшвався з незадовiльним прогнозом захворювання (ВР = 2,75; ДК = 4,39). Низький рiвень С-пептиду (менше нiж 1,18 нг/мл) поеднувався з ускладненим перебiгом ав-тоiмунного ЦД 1-го типу (ВР = 1,16; ДК = 0,66), що збиалося з результатами шших дослгджень [10, 14, 24].
Гiпопротеïнемiя менше шж 59,67 г/л (ВР = 2,11; ДК = 3,25), зниження лужно'1 фосфатази менше 327,33 Од/л (ВР = 1,24; ДК = 2,87), пГдвищення се-човини понад 4,33 ммоль/л (ВР = 1,61; ДК = 2,07) та аланшамшотрансферази понад 39,33 Од/л (ВР = 8,45; ДК = 9,27) асоцшвалося з неконтрольованим перебь гом ЦД 1-го типу.
Змши внутршшх органiв, що вГзуалГзувались при ультразвуковому дослiдженнi, вiрогiдно частiше ви-значались у дггей основно'1 групи з неконтрольованим перебиом ЦД 1-го типу у виглядi гепатозу (ВР = 1,69; ДК = 2,28) та порушень структури нирок (ВР = 1,31; ДК = 1,18).
Ризик розвитку залежно вд таргетно'1 молекули сприйнятливост до авто'мунно! arpeciï
За результатами нашого дослгдження, найбгльшого значення як маркерiв неконтрольованого перебиу ав-тоiмунного шсулпу набули антитiла до GAD (ВР = 1,35; ДК = 1,29), що подтвердило результати дослгдження H.B. Mortensen та спiвавт. [27]. Шдвищення рiвня ан-титiл пiд час первинно'1 дiагностики ЦД 1-го типу до GAD понад 673 Од/мл поеднувалося з неконтрольованим перебиом ЦД 1-го типу з ВР = 1,41 та ДК = 1,49 у вщ понад 6 роив. Шдвищення антитт до IA-2a в дебют захворювання, за даними лггератури, вгддзер-калюе агресивну деструкцш ß-клiтин пiдшлунковоï залози та бгльш характерне для дитячого, нiж дорос-лого, вiку й, згiдно з даними нашо'1 науково-дослiдноï роботи, при значеннях, що перевищують 1336,6 Од/мл, асоцшвалось з ускладненим перебiгом (ВР = 1,19; Д = 0,74). При машфестацй' хвороби виявлення антитт до ZnT8 серед дггей основно'1 групи спостереження понад 25,3 Од/мл було пов'язане з несприятливим пе-ребиом ЦД 1-го типу з ВР = 1,17 та ДК = 0,7. Наявнють антитт до С-кшця ZnT8 зi значенням, вищим вгд 54,3 Од/л, асоцшвалась iз несприятливим прогнозом iз ВР = 2,11 та ДК = 3,25. За даними попереднгх досль джень, у пацiентiв iз ЦД 1-го типу антитiла до GAD ви-значались у 64—75 %, до IA2a — у 61—77 %, до ZnT8 — у 61—80 % випадив [17, 18, 24, 27]. Антитта до хоча б одного з трьох представлених антигешв визначаються приблизно у 86 % патент iз дебютом ЦД [30].
Алгоритм побудови прогностично'1 моделi включав такi етапи:
— обчислення вагових ДК iз використанням по-слiдовного аналГзу Вальда та визначення коефщента iнформативностi Кульбака (I) [4] для кожного фактора;
— вiдбiр факторiв iз достатньою шформативнютю (I > 0,5) [4] та складання прогностично'1 таблицi, у яку включали тгльки тi ознаки, що мали достатню шфор-мативнiсть;
— розрахунок сумарного бала дiагностичних коефь цiентiв (ХДК) для кожного спостереження;
— визначення параметрiв логiстичноï регресй' за сумарними балами та розрахунок теоретично!' ймовГр-ностi неконтрольованого перебиу автоiмунного ЦД
1-го типу в дггей для кожного спостереження;
— розробка шкали оцшки ймовiрностi неконтрольованого перебиу автоiмунного ЦД 1-го типу в да-тей за сумою балГв;
— оцiнка розроблено'1 прогностично'1 моделi за та-блицями спряженост ознак з аналГзом передбачувано'1 цiнностi позитивного i негативного результат.
Ранжування за коефiцiентом iнформативностi Кульбака (I) показало, що першi мюця серед чинникiв, що прогнозують неконтрольований прогноз автоГмун-ного ЦД 1-го типу в дггей на ранньому дiагностичному етат, посiдають: наявнiсть грипу в анамнезi за 1 рш до дебюту ЦД (I = 1,73), пГдвищення аланшамшотранс-ферази (I = 1,27), наявнють антитт до глутаматдекар-боксилази (I = 1,14), машфестащя ЦД у вод 1—4 роки або понад 6 роив (I = 0,98), тдвищення сечовини кровГ (I = 0,86), макросомiя при народжент (I = 0,71), пГдвищення глтэваного гемоглобiну понад 8 % при дебют захворювання (I = 0,7), зниження лужно'1' фосфатази (I = 0,66), обтяжена спадковють за автоГмунни-ми захворюваннями (I = 0,62), супутш захворювання серцево-судинно'1 системи (I = 0,61), гiперглiкемiя понад 23 ммоль/л (I = 0,56), затримка госппатзацй' дитини понад 1 мюяць вГд машфестацй' ЦД 1-го типу (I = 0,54), втсутнють режиму вигодовування на 1-му рот життя (I = 0,52), глюкозурГя (I = 0,52), част гострГ респiраторнi iнфекцiï в анамнезi (I = 0,52), гшопроте-ïнемiя (I = 0,51), наявнють хрошчних вогнищ шфек-цй' (I = 0,5). Низька прогностична шформативнють (0,5 > I > 0,20) встановлена: для наявност антитт до С-кшця ZnT8 (I = 0,4), високорослост (I = 0,35), дефь циту маси тiла (I = 0,35). Ш чинники було вилучено з прогностично'1 таблицi.
На пiдставi проведеного аналГзу для побудови мо-делi прогнозування ймовГрносп неконтрольованого перебиу автоiмунного ЦД у дiтей було вщбрано 17 факторiв зГ статистично значущим (р < 0,05) впли-вом на результат. Ус ознаки в прогностичнш таблиц розмщеш в порядку зменшення ix шформативностг Знак плюс бгля дГагностичного коефщГента свГдчить на користь виникнення неконтрольованого перебГгу ЦД 1-го типу, знак мшус — на користь його вГдсутнос-т (табл. 1).
Для дГагностики (прогнозу) захворювання з використанням ДК виконуеться послГдовна процедура шляхом пгдсумування дГагностичних (прогностичних) коефщГенпв, що вГдповГдають виявленим у пащента ознакам до моменту досягнення дГагностичного порогу. ВибГр дГагностичних поропв (суми дГагностичних коефщГенпв), що дозволяють спрогнозувати появу патологи', проводять Гз використанням похибок 1-го та
2-го типу i для досягнення 95% вГропдносп безпомил-кового прогнозу орГентуються на дГапазон ЕДК > 17,0 (прогнозуеться наявнють патологи') або ЕДК < —17,0 (прогнозуеться вГдсутнють патологи'). ВГдповГдно для
досягнення 99% вiрогiдностi безпомилкового прогнозу орieнтуються на дiапазон вiдповiдно ЕДК > 20,0 та ЕДК < —20,0. Якщо сума була в межах мiж визначени-ми дiагностичними порогами, робиться висновок про недостатнють наявно! iнформацii для прийняття рь шення iз заданим рiвнем помилок [4, 20].
Використовувати розроблену модель прогнозуван-ня неконтрольованого перебiгу автоiмунного ЦД 1-го типу в дггей можна за зазначеним вище принципом роботи, що вважаеться класичними шдходом. Тда тд-сумовування баив для кожного пащента може заин-чуватися при досягненш певного граничного значення
Таблиця 1. Модель прогнозування ймов1рност1 неконтрольованого nepe6iry авто'мунного ЦД удтей
Прогностична ознака Градащя ознаки Результати послщовного аналiзy Вальда
ДК I Ранг
Наявнють грипу за 1 piK до дебюту ЦД Hi -2 1,73 1
Так 8,02
PiBeHb аланшамшотрансферази < 39,33 Од/л -1,52 1,27 2
> 39,33 Од/л 9,27
Наявнють антитт до глутаматдекарбоксилази Hi -8,05 1,14 3
Так 1,29
BÍK манiфестацií ЦД 4-6 ромв -5,91 0,98 4
< 4 рокiв або > 6 рошв 1,49
Рiвень сечовини в кровi < 4,33 ммоль/л -4,53 0,86 5
> 4,33 ммоль/л 2,07
Маса тiла при народженш < 4000 г -1,22 0,71 6
> 4000 г 5,17
Рiвень глiкованого гемоглобiну при дебют захворювання < 8 % -0,37 0,7 7
> 8 / 4,39
Рiвень лужно1 фосфатази < 327,33 Од/л 2,87 0,66 8
> 327,33 Од/л -2,19
Обтяжена спадковiсть на автоiмуннi захворювання Hi -0,73 0,62 9
Так 7,51
Супутнi захворювання серцево-судинно'| системи Hi -0,73 0,61 10
Так 7,51
Гiперглiкемiя при дебютi ЦД < 23 ммоль/л -2,27 0,56 11
> 23 ммоль/л 1,49
Термш госпiталiзацií з моменту захворювання 7 дшв -3,28 0,54 12
20 дшв 1,49
30 дшв 3,25
Вщсутнють режиму вигодовування на 1-му рощ життя Hi -6,29 0,52 13
Так 0,73
Част ГРВ1 Hi -1,52 0,52 14
Так 3,04
Глюкозурiя Hi -6,29 0,52 15
Так 0,73
Гiпопротеiнемiя < 59,67 г/л -3,28 0,51 16
> 59,67 г/л 3,25
Наявнiсть хронiчних вогнищ шфекци в дитини Hi -1,35 0,5 17
Так 3,25
Примтки: ДК — дагностичний коеф1ц1ент; I — коеф1ц1ент ¡нформативност1 Кульбака, жирним шрифтом видiленi ¡нформативн1 значення ознаки при I > 0,5.
ЕДК без включення в загальну суму визначено! кль-кост прогностичних коефщенпв.
Як приклад використання моделi прогнозування вГрогтдносп неконтрольованого перебiгу автсамунно-го ЦД 1-го типу наводимо кишчну ситуацш: хворий Сергiй С., 13 роив 5 мюящв, перебував у реашмацш-ному вщдтенш з приводу цукрового дiабету, вперше виявленого, тяжкого перебну, дiабетичного кетоаци-дозу III ст., на сьогодш переведений в ендокриноло-гiчне вгддтення. З моменту дебюту захворювання до госпiталiзацiï пройшло 1,5 мюяця. При оглядк зрют — 1,62 м, маса тла — 46 кг. З анамнезу вгдомо: дитина вгд першо! фГзюлопчно!' вагiтностi, маса тiла при народженш — 4150 г. Штучне вигодовування з народжен-
ня. Спадковють за ЦД необтяжена, у матерi хрошчний автоiмунний тирео'гдит. Диспансерне спостереження в отоларинголога з приводу хрошчного тонзилпу (за 1 рш до дебюту ЦД 4 випадки ГРВ1), у гастроентероло-га — з приводу хрошчного гастродуодешту. На шфек-цшш захворювання не хворГв. Порушень вшових норм iнiцiацiï пубертатного перюду не вгдмГчалось. При об-стеженнк глюкоза кровГ — 16 ммоль/л, у загальному аналГзГ сечГ — глюкозурГя. У бюхгмГчному аналГзГ кро-вк креатинш — 65 мкмоль/л, аланшамшотрансфера-за — 40 Од/л, лужна фосфатаза — 173 Од/л, загальний бглок — 40 г/л, сечовина — 4 ммоль/л. Шкований ге-моглобш — 8,13 %, С-пептид — 0,8 нг/мл, антитгла до GAD — 680 Од/мл (табл. 2).
Таблиця 2. Розрахунок прогнозу неконтрольованого nepe6iry авто 'мунного ЦД 1-го типу
у хворого Серия С.
Прогностична ознака Градащя ознаки ДК Показники патента Оцшка балiв патента
1 2 3 4 5
Наявнють грипу за 1 piK до дебюту ЦД Н -2 Hi -2
Так 8,02
PiBeHb аланшамшотрансферази < 39,33 Од/л -1,52 40 9,27
> 39,33 Од/л 9,27
Наявнють антитт до глутаматдекарбоксилази ы -8,05 Так 1,29
Так 1,29
BiK машфестаци ЦД 4-6 рокiв -5,91 13,5 1,49
< 4 рошв або > 6 рошв 1,49
Рiвень сечовини в кpовi < 4,33 ммоль/л -4,53 4 -4,53
> 4,33 ммоль/л 2,07
Маса тта при народженш < 4000 г -1,22 4150 5,17
> 4000 г 5,17
Рiвень глтованого гемоглобшу при дебют захворювання < 8 % -0,37 8,13 4,39
> 8 % 4,39
Рiвень лужно1 фосфатази < 327,33 Од/л 2,87 173 2,87
> 327,33 Од/л -2,19
Обтяжена спадковють на автоiмуннi захворювання Ы -0,73 Так 7,51
Так 7,51
Супутш захворювання серцево-судинно'| сис-теми Ы -0,73 Hi -0,73
Так 7,51
Гiпеpглiкемiя при дебют ЦД < 23 ммоль/л -2,27 16 -2,27
> 23 ммоль/л 1,49
Термш госпiталiзацiï з моменту захворювання 7 дшв -3,28 30 3,25
20 дшв 1,49
30 дшв 3,25
Вщсутнють режиму вигодовування на 1-му рощ життя Ж -6,29 Hi -6,29
Так 0,73
Заюнчення табл. 2
1 2 3 4 5
Част ГРВ1 Hi -1,52 Так 3,04
Так 3,04
riioK03ypiq Hi -6,29 Так 0,73
Так 0,73
ПпопротешемЫ < 59,67 г/л -3,28 40 3,25
> 59,67 г/л 3,25
Наявнють хрошчних вогнищ шфекци в дитини Hi -1,35 Так 3,25
Так 3,25
Результат ЕДК = 29,69 — дуже висока ймовiрнiсть неконтрольованого пере-6iry автоiмунного ЦД
Обравши дiагностично значимi показники для па-цieнта Серпя С., 13 рокiв 5 мюящв (табл. 2), ми отри-мали загальне дiагностичне значення 29,69 бала, що вiдповiдаe дуже високш ймовiрностi неконтрольовано-го перебiгу автоiмунного ЦД 1-го типу. Наявнють не-сприятливого перебиу ЦД 1-го типу була тдтвердже-на вимiрюванням глiкованого гемоглобшу через 1 рiк катамнестичного спостереження, що становив 9,1 % (I = 5,25; ВР = 2,62; ДК = 4,19).
Показники ефективноста запропоновано! нами ма-тематично! моделi прогнозування при використаннi iз залученням 53 пацieнтiв становили: тест прогнозування негативного результату — 86,1 %. Частка правильного передбачення фактично! приналежносга пащента до тае! чи шшо! групи (мае несприятливий перебiг автоiмунного ЦД 1-го типу чи ш) становила 87,9 %, шо вказуе на ви-соку узгодженiсть реального розподлу спостережень за наявнiстю неконтрольованого перебiгу автоiмунного ЦД 1-го типу та розподту на пiдставi прогностично! моделi.
Висновки
1. ЦД 1-го типу в бтьшосп (98 %) дггей був обумов-лений автоiмунним пошкодженням острiвцевого апа-рату шдшлунково! залози та лише у 2 % випадив був пов'язаний iз генетичними моногенними порушення-ми. Високий рiвень автоiмунного пошкодження пд-шлунково! залози для прогнозу перебiгу та персошфшэ-ваного лiкування автоiмунного ЦД 1-го типу, особливо у хворих iз вперше дiагностованим захворюванням, по-требуе визначення специфiчних автоантитiл. При отри-маннi негативних результатiв рекомендоване подальше скерування для молекулярно-генетичного обстеження з метою виключення моногенних форм ЦД.
2. Факторами ризику розвитку неконтрольованого перебiгу автоiмунного ЦД 1-го типу з достатньо шфор-мативною прогностичною значимiстю (I > 0,5) е: наяв-нiсть грипу в анамнезi за 1 рiк до дебюту ЦД (I = 1,73), щдвищення аланшамшотрансферази (I = 1,27), на-явнiсть антитiл до глутаматдекарбоксилази (I = 1,14), машфестащя ЦД у вщ 1—4 роки або понад 6 роыв (I = 0,98), щдвищення сечовини кровi (I = 0,86), ма-кросомiя при народженш (I = 0,71), пдвищення гль кованого гемоглобiну понад 8 % при дебюта захворю-
вання (I = 0,7), зниження лужно! фосфатази (I = 0,66), обтяжена спадковють за автоiмунними захворювання-ми (I = 0,62), супутш захворювання серцево-судинно! системи (I = 0,61), гiперглiкемiя понад 23 ммоль/л (I = 0,56), затримка госпiталiзацií дитини понад 1 мь сяць вщ манiфестацií ЦД 1-го типу (I = 0,54), висутнють режиму вигодовування на 1-му рощ життя (I = 0,52), глюкозурiя (I = 0,52), часта redpi респiраторнi шфекци в анамнезi (I = 0,52), гiпопротеí'немiя (I = 0,51), наявнють хрошчних вогнищ iнфекцií' (I = 0,5; р < 0,05).
3. Найбтьш частою причиною автсамунного пошкодження шдшлунково! залози, що зусщчаеться в дггей iз неконтрольованим перебиом автоiмунного ЦД 1-го типу, е пдвищення автоантитiл до GAD.
4. Розроблена математична таблиця дозволяе про-гнозувати неконтрольований переби автоiмунного ЦД 1-го типу в дией та формувати групи, яы потребують особливого спостереження.
Конфлiкт штереав: автори повщомляють про вгд-сутнють конфлшту iнтересiв при пиготовщ дано! статта.
References
1. Abaturov AE, Nikulina AA. Association of single nucleotide polymorphisms of the loctase gene with insulin resistance in childdren. Modern medical technologies. 2016;(31):33—36. (in Ukrainian).
2. Abaturov AE, Nikulina AA, Logvinov DV, Kolbasin PA. Dietotherapy in children with obesity associated with adult lactase deficiency. Zdorov'e rebenka. 2017;12(6):657—662. doi: 10.22141/22240551.12.6.2017.112833. (in Ukrainian).
3. Moskalenko VF, Gul'chij OP, Golubchykov MV, et al., authors; Moskalenko VF, editor. Biostatystyka: pidruchnyk [Biostatistics: a textbook]. Kyiv: Knyga pljus; 2009. 184 p. (in Ukrainian).
4. Gubler EV. Vychislitel'nye metodiki analiza i raspoznavaniia patologicheskikh protsessov [Computational methods of analysis and recognition of pathological processes]. SPb: Meditsina; 1978. 294 p. (in Russian).
5. Delorme S, Jenderka KV, Deby J. Duale Reihe: Sonografie. Stutgard: Georg Thieme Verlag; 2012. 400 p. (in German).
6. Zelinska NB, Rudenko N, Krushinska ZG. Diseases of endocrine system in children of Ukraine in 2017: indicators of prevalence and incidence and their dynamics. Ukrainian Journal of Pediatric Endocrinology. 2018;(26):5-15. doi:10.30978/DE2018-2-5. (in Ukrainian).
7. Naidina TK, Dvoryakovsky IV, Sugak AB, Zakharova ES. Normal age dimensions of gall bladder, pancreas and liver for children on the echography data. Ultrasound and Functional Diagnostics. 2001;(4):57-63. (in Russian).
8. Abaturov A, Nikulina A. Expression of galectin 9 mRNA in lactose maldigestion and children's obesity. International Journal of Integrative Pediatrics and Environmental Medicine. 2019;(5):10—15. doi:10.36013%2Fijipem.v4i1.52.
9. Abaturov AE, Stepanov YuM, Nikulina AA. Treatment of lactase deficiency in children's obesity with genotype C/C 13910 of lactase gene. WiadomosciLekarskie. 2019;72(1):17—21.
10. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2017. Diabetes Care. 2017;40(Suppl 1):1-135.
11. Beyerlein A, Chmiel R, Hummel S, Winkler C, Bonifacio E, Ziegler AG. Timing of gluten introduction and islet autoimmunity in young children: updated results from the BABYDIET study. Diabetes Care. 2014;37(9):e194-e195. doi:10.2337/dc14-1208.
12. Craig ME, Jefferies C, Dabelea D, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2014;15(Suppl 20):4-17. doi:10.1111/pedi.12186.
13. Davidson HW, Wenzlau JM, O'Brien RM. Zinc transporter 8 (ZnT8) and p cell function. Trends Endocrinol Metab. 2014;25(8):415-424. doi:10.1016/j.tem.2014.03.008.
14. De Boer IH, Sun W, Cleary PA, et al. Longitudinal changes in estimated and measured GFR in type 1 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2014;25(4):810-818. doi:10.1681/ASN.2013050557.
15. Fabris M, Zago S, Liguori M, et al. Anti-zinc transporter protein 8 autoantibodies significantly improve the diagnostic approach to type 1 diabetes: an Italian multicentre study on paediatric patients. Auto Immun Highlights. 2015;6(1-2):17-22. doi:10.1007/s13317-015-0068-4.
16. Goldacre RR. Associations between birthweight, gestational age at birth and subsequent type 1 diabetes in children under 12: a retrospective cohort study in England, 1998-2012. Diabetologia. 2018;61(3):616-625. doi:10.1007/s00125-017-4493-y.
17. Miao H, Zhang J, Gu B, et al. Prognosis for residual islet p-cell secretion function in young patients with newly diagnosed type 1 diabetes. J Diabetes. 2019;11(10):818-825. doi:10.1111/1753-0407.12912.
18. Hagopian WA, Sanjeevi CB, Kockum I, et al. Glutamate decarboxylase-, insulin-, and islet cell-antibodies and HLA typing to detect diabetes in a general population-based study of Swedish children. J Clin Invest. 1995;95(4):1505-1511. doi:10.1172/JCI117822.
19. Howson JM, Stevens H, Smyth DJ, et al. Evidence that HLA class I and II associations with type 1 diabetes, autoantibodies to GAD and autoantibodies to IA-2, are distinct. Diabetes. 2011 ;60(10):2635-2644. doi:10.2337/db11-0131.
20. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study Research Group, Jacobson AM, Musen G, et al. Long-term effect of diabetes and its
treatment on cognitive function. N Engl J Med. 2007;356(18):1842-1852. doi:10.1056/NEJMoa066397.
21. Jensen MT, Sogaard P, Gustafsson I, et al. Echocardiography improves prediction of major adverse cardiovascular events in a population with type 1 diabetes and without known heart disease: the Thousand & 1 Study. Diabetologia. 2019;62(12):2354-2364. doi:10.1007/s00125-019-05009-2.
22. Katahira M, Ogata H, Ito T, et al. Association of Autoimmune Thyroid Disease with Anti-GAD Antibody ELISA Test Positivity and Risk for Insulin Deficiency in Slowly Progressive Type 1 Diabetes. J Diabetes Res. 2018;2018:1847430. doi:10.1155/2018/1847430.
23. Katsarou A, Gudbjornsdottir S, Rawshani A, et al. Type 1 diabetes mellitus. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17016. doi:10.1038/nrdp.2017.16.
24. Lachin JM, McGee P, Palmer JP; DCCT/EDIC Research Group. Impact of C-peptide preservation on metabolic and clinical outcomes in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes. 2014;63(2):739-748. doi:10.2337/db13-0881.
25. Landin-Olsson M, Karlsson A, Dahlquist G, Blom L, Lernmark A, Sundkvist G. Islet cell and other organ-specific autoantibodies in all children developing type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Sweden during one year and in matched control children. Diabetologia. 1989;32(6):387-395. doi:10.1007/bf00277264.
26. Michalska M, Zorena K, Wqz P, et al. Gaseous Pollutants and Particulate Matter (PM) in Ambient Air and the Number of New Cases of Type 1 Diabetes in Children and Adolescents in the Pomeranian Voivodeship, Poland. Biomed Res Int. 2020;2020:1648264. doi:10.1155/2020/1648264.
27. Mortensen HB, Swift PG, Holl RW, et al. Multinational study in children and adolescents with newly diagnosed type 1 diabetes: association of age, ketoacidosis, HLA status, and autoantibodies on residual beta-cell function and glycemic control 12 months after diagnosis. Pediatr Diabetes. 2010;11(4):218-226. doi:10.1111/j.1399-5448.2009.00566.x.
28. Rewers M, Ludvigsson J. Environmental risk factors for type 1 diabetes. Lancet. 2016;387(10035):2340-2348. doi:10.1016/S0140-6736(16)30507-4.
29. Schlosser M, Mueller PW, Torn C, Bonifacio E, Bingley PJ; Participating Laboratories. Diabetes Antibody Standardization Program: evaluation of assays for insulin autoantibodies. Diabetologia. 2010;53(12):2611-2620. doi:10.1007/s00125-010-1915-5.
30. Wenzlau JM, Hutton JC. Novel diabetes autoantibodies and prediction of type 1 diabetes. Curr Diab Rep. 2013;13(5):608-615. doi:10.1007/s11892-013-0405-9.
31. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children. JAMA. 2013;309(23):2473-2479. doi:10.1001/jama.2013.6285.
OTpuMaHo/Received 10.01.2020 Pe^H30BaH0/Revised 20.01.2020 npMMHnmgo gpyKy/Accepted 27.01.2020 ■
Information about authors
A.E. Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Dnipro, Ukraine; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0001-6291-5386
H.O. Nikulina, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Dnipro, Ukraine L.L. Petrenko, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Dnipro, Ukraine V.A. Yenhovatova, MNE "Dnipro Clinical Hospital No. 9" of DCC, Dnipro, Ukraine
S.V. Turova, MNE "Dnipro Clinical Hospital No. 9" of DCC', Dnipro, Ukraine
I.M. Makogon, VitaLab Diagnostic Laboratory Center, Dnipro, Ukraine Information about funding
The work is carried out in accordance with the scientific research plan of the State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Dnipro, Ukraine. The research funding institution is the MH of Ukraine.
All patients and their parents signed the informed agreement for participating in this study.
Абатуров А.Е.1, Никулина А.А.1, Петренко Л.Л.1, Енговатова В.А.2, Турова С.В.2, Макогон И.М.3 1ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина 2КНП «Днепровская городская клиническая больница № 9» ДГС», г. Днепр, Украина Диагностический лабораторный центр VitaLab, г. Днепр, Украина
Прогнозирование неконтролируемого течения аутоиммунного сахарного диабета 1-го типа у детей
Резюме. Актуальность. Сахарный диабет (СД) как болезнь цивилизации является одной из главных причин смертности в большинстве развитых стран. Цель исследования: определить факторы риска неконтролируемого течения аутоиммунного СД 1-го типа у детей. Материалы и методы. Для определения типа впервые выявленного СД были обследованы 100 детей в возрасте от 1 до 18 лет с помощью исследования уровней ауто-антител к глутаматдекарбоксилазе, тирозинфосфатазе, транспортерам цинка иммуноферментным методом (Euroimmun) и выявления генетических дефектов функции в-клеток с помощью полимеразной цепной реакции и секвенирования с использованием технологии Illumina. Для прогнозирования течения аутоиммунного СД 1-го типа с помощью последовательного анализа Вальда были проанализированы 100 клини-ко-иммунологических, молекулярно-генетических, инструментально-диагностических параметров с определением относительного риска и диагностического коэффициента после катамнестического наблюдения 53 детей с неконтролируемым (основная группа, n = 22) и контролируемым течением (контрольная группа, n = 31). Результаты. Аутоиммунный СД 1-го типа диагностирован у 98 %, генетические дефекты функции в-клеток (MODY 5-го типа и синдром Вольфрама 1-го типа) — у 2 % обследованных детей от 1 до 18 лет. Предикторами развития неконтролируемого течения аутоиммунного СД 1-го типа у детей были выделены 17 факторов с достаточной информативной прогностической значимостью (I > 0,5), которые являются удобными для применения в клинической практике: наличие гриппа в анамнезе за 1 год до дебюта СД 1-го типа (I = 1,73),
повышение аланинаминотрансферазы (I = 1,27), наличие антител к глутаматдекарбоксилазы (I = 1,14), манифестация СД 1-го типа в возрасте 1—4 года или более 6 лет (I = 0,98), повышение мочевины в крови (I = 0,86), макросомия при рождении (I = 0,71), повышение гликированного гемоглобина более 8 % при дебюте заболевания (I = 0,7), снижение щелочной фосфа-тазы (I = 0,66), наследственная отягощенность по аутоиммунным заболеваниям (I = 0,62), сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (I = 0,61), гипергликемия более 23 ммоль/л (I = 0,56), задержка госпитализации ребенка более 1 месяца от манифестации СД 1-го типа (I = 0,54), отсутствие режима вскармливания на 1-м году жизни (I = 0,52), глюкозурия (I = 0,52), частые острые респираторные инфекции в анамнезе (I = 0,52), гипопротеинемия (I = 0,51), наличие хронических очагов инфекции (I = 0,5). Выводы. Для улучшения качества диагностики, прогноза течения и персонифицированного лечения СД, особенно у больных с впервые диагностированным заболеванием, необходимо определение специфических ау-тоантител против островкового аппарата поджелудочной железы. В случаях с отрицательным результатом рекомендовано дальнейшее направление пациентов для молекулярно-генети-ческого обследования с целью исключения неаутоиммунных типов СД. При лабораторно верифицированном аутоиммунном СД 1-го типа для прогноза дальнейшего течения заболевания у детей предложена простая в использовании математическая модель с высокими валидными признаками. Ключевые слова: аутоиммунный сахарный диабет; дети; прогнозирование; предикторы; анализ Вальда
A.E. Abaturov1, A.A. Nikulina1, L.L. Petrenko1, V.A. Yenhovatova2, S.V. Turova2,1.M. Makogon3
1State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
2MNE "Dnipro City Clinical Hospital 9" of DCC", Dnipro, Ukraine
3VitaLab Diagnostic Laboratory Center, Dnipro, Ukraine
Prediction of the uncontrolled course of
Abstract. Background. Diabetes mellitus as a disease of civilization is one of the main causes of death in most developed countries. Purpose of the study: to determine the risk factors for the uncontrolled course of autoimmune type 1 diabetes in children. Materials and methods. To determine the type of a newly diagnosed diabetes, 100 children aged 1 to 18 years were examined by evaluating the levels of autoantibodies to glutamic acid decarboxylase, tyrosine phosphatase, zinc transporters using the enzyme immunoassay method (Euroimmun) and detecting genetic defects in P-cell function by polymerase chain reaction and Illumina sequencing technology. To predict the course of autoimmune type 1 diabetes with the help of Wald sequential analysis, 100 clinical, immunological, molecular genetic, instrumental diagnostic parameters were analyzed with relative risk and diagnostic coefficient determination after follow-up observation of 53 children with uncontrolled (main group, n = 22) and controlled course (control group, n = 31). Results. Autoimmune type 1 diabetes was diagnosed in 98 %, genetic defects in P-cell function (maturity-onset diabetes of the young type 5 and Wolfram syndrome type 1) — in 2 % of the examined children aged 1 to 18 years. Seventeen factors with sufficient informative prognostic significance (I > 0.5), which are convenient for use in clinical practice, were identified as predictors for the development of an uncontrolled course of autoimmune type 1 diabetes in children: history of influenza one year before the onset of type 1 diabetes (I = 1.73), increased alanine aminotransferase
autoimmune type 1 diabetes in children
level (I = 1.27), presence of antibodies to glutamic acid decarboxylase (I = 1.14), manifestation of type 1 diabetes at the age of 1—4 years or more than 6 years (I = 0.98), increased blood urea level (I = 0.86), macrosomia at birth (I = 0.71), an increase in glycated hemoglobin content of more than 8 % at the onset of the disease (I = 0.7), a decrease in alkaline phosphatase level (I = 0.66), heredity for autoimmune illnesses (I = 0.62), concomitant diseases of the cardiovascular system (I = 0.61), hyperglycemia of more than 23 mmol/l (I = 0.56), delayed hospitalization of a child for more than 1 month from the manifestation of type 1 diabetes (I = 0.54), lack of feeding regimen during the 1st year of life (I = 0.52), glucosuria (I = 0.52), history of recurrent acute respiratory infections (I = 0.52), hypoproteinemia (I = 0.51), the presence of chronic foci of infection (I = 0.5). Conclusions. To improve the quality of diagnosis, prediction of the course and personalized treatment of diabetes, especially in patients with a newly diagnosed disease, it is necessary to determine specific autoantibodies against the islet apparatus of the pancreas. In cases with a negative result, a further referral for molecular genetic testing is recommended in order to exclude non-autoimmune types of diabetes. With laboratory verified autoimmune type 1 diabetes, an easy-to-use mathematical model with high valid features is proposed to predict the further course of the disease in children. Keywords: autoimmune diabetes; children; prediction; predictors; Wald test
