CC BY
22
УДК 578.834.1
А.Р. БИЛАЛОВА1, С.В. МОИСЕЕВА1, В.Г. ШАКИРОВА1, И.М. ХАЕРТЫНОВА1, М.Р. ГАТАУЛЛИН2, Ю.М. СОЗИНОВА2, Б.Ш. ФАТКУЛЛИН2
1Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова, г. Казань
Клинико-лабораторная характеристика больных коронавирусной инфекцией
Контактная информация:
Билалова Алиса Расимовна — к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней
Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел.: +7 (843) 267-80-95, e-mail: alisa-bilalova@mail.ru
Цель исследования — установить клинико-лабораторные особенности COVID-19 у пациентов, проходивших стационарное лечение в Республиканской клинической инфекционной больнице г. Казани и выявить предикторы тяжелого течения заболевания и летального исхода.
Материал и методы. Проводилось комплексное обследование 172 больных коронавирусной инфекцией (COVID-19). Пациенты были проанализированы по полу, возрасту, факту вакцинации против COVID-19, сопутствующим заболеваниям, данным лабораторных анализов — уровни лимфоцитов, C реактивного белка (СРБ), ферритина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), Д-димера, фибриногена, интерлейкина-6 (IL-6), исходам заболевания.
Результаты. Различий по полу у больных в отношении тяжести течения COVID-19, клинических проявлений, сопутствующей патологии, исхода болезни не выявлено (р > 0,05). Тяжелые и крайне тяжелые формы заболевания среди вакцинированных против COVID-19 регистрировались значимо реже (р < 0,05). Преобладающими симптомами коронавирусной инфекции были слабость, повышение температура тела, головная боль, кашель, одышка. Сопутствующая патология чаще регистрировалась при тяжелой степени тяжести COVID-19, чем при легкой (р < 0,05). У всех пациентов при поступлении регистрировались лимфопения, повышенные уровни СРБ, ферритина, ЛДГ, Д-димера, IL-6, выраженность которых была значимо выше при тяжелой степени COVID-19 и летальном исходе (р < 0,01).
Выводы. Лимфопению, гипофибриногенемию, повышенные уровни СРБ, ферритина, ЛДГ, IL-6 и Д-димера следует расценивать как предикторы тяжелого течения COVID-19 и летального исхода. Отслеживание в динамике этих биомаркеров крови обеспечивает индивидуальный подход к ведению пациентов с коронавирусной инфекцией.
Ключевые слова: COVID-19, клиническая картина, предикторы тяжелого течения COVID-19, предикторы летального исхода COVID-19.
(Для цитирования: Билалова А.Р., Моисеева С.В., Шакирова В.Г., Хаертынова И.М., Гатауллин М.Р., Созинова Ю.М., Фаткул-лин Б.Ш. Клинико-лабораторная характеристика больных коронавирусной инфекцией. Практическая медицина. 2023. Т. 21, № 1, С. 30-37)
DOI: 10.32000/2072-1757-2023-1-30-37
A.R. BILALOVA1, S.V. MOISEEVA1, V.G. SHAKIROVA1, I.M. KHAERTYNOVA1, M.R. GATAULLIN2, YU.M. SOZINOVA2, B.SH. FATKULLIN2
1Kazan State Medical Academy, Kazan
2Republic Clinical Hospital for Infectious Diseases named after Professor A.F. Agafonov, Kazan
Clinical and laboratory characteristics of patients with coronavirus infection
Contact details:
Bilalova A.R. — PhD (medicine), Assistant Lecturer of the Infectious Diseases Department
Address: 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7 (843) 267-80-95, e-mail: alisa-bilalova@mail.ru
The purpose — to establish the clinical and laboratory features of COVID-19 in patients who were hospitalized at the Republic Clinical Hospital for Infectious Diseases in Kazan and to identify predictors of severe disease and death.
Material and methods. A comprehensive examination of 172 patients with coronavirus infection (COVID-19) was carried out. Patients were analyzed by gender, age, presence of vaccination against COVID-19, comorbidities, laboratory data — levels of lymphocytes, C reactive protein (CRP), ferritin, lactate dehydrogenase (LDH), D-dimer, fibrinogen, interleukin-6 (IL-6), and disease outcomes.
Results. There were no gender differences in patients with respect to the severity of COVID-19, clinical manifestations, comorbidities, or disease outcome (p > 0.05). Severe and extremely severe forms of the disease among individuals vaccinated against COVID-19 were recorded significantly less frequently (p < 0.05). The predominant symptoms of coronavirus infection were weakness, fever, headache, cough, shortness of breath. Concomitant pathology was more often recorded with severe COVID-19 than with mild (p < 0.05). At admission, all patients had lymphopenia, elevated levels of CRP, ferritin, LDH, D-dimer, fibrinogen, and IL-6, the severity of which was significantly higher in severe COVID-19 and death (p < 0.01).
Conclusion. Lymphopenia, hypofibrinogenemia, elevated levels of CRP, ferritin, LDH, IL-6, and D-dimer should be regarded as predictors of severe COVID-19 and death. Monitoring the dynamics of these blood biomarkers provides the individual approach to the management of patients with coronavirus infection.
Key words: COVID-19, clinical picture, predictors of severe COVID-19, predictors of fatal COVID-19.
(For citation: Bilalova A.R., Moiseeva S.V., Shakirova V.G., Khaertynova I.M., Gataullin M.R., Sozinova Yu.M., Fatkullin B.Sh. Clinical and laboratory characteristics of patients with coronavirus infection. Practical medicine. 2023. Vol. 21, № 1, P. 30-37)
Пандемия коронавирусной инфекции (COVID-19) является главной темой современной медицины, связанной с необходимостью быстрой диагностики, оказанием своевременной, эффективной медицинской помощи больным и профилактики.
Для успешного ведения пациентов с COVID-19 крайне важно использовать опыт, накопленный разными странами. Своевременное ознакомление информацией по поводу особенностей течения заболевания и ведения пациентов помогут повысить эффективность лечения больных коронавирусной инфекцией. На сегодняшний день определены основные моменты клинической и лабораторной картины COVID-19, однако многие аспекты последних нуждаются в дальнейших исследованиях. Одним из основных и значимых направлений изучения COVID-19 является прогнозирование течения заболевания на основании определения предикторов неблагоприятного исхода cOvID-19. В связи с этим нам было интересно изучить клинико-лаборатор-ные данные пациентов, госпитализированных в Республиканскую клиническую инфекционную больницу (РКИБ) г. Казани.
Цель исследования — установить клинико-ла-бораторные особенности COVID-19 у пациентов, проходивших стационарное лечение в РКИБ г. Казани и выявить предикторы тяжелого течения заболевания и летального исхода.
Материал и методы
Проводилось комплексное обследование и лечение 172 больных COVID-19 в РКИБ г. Казани (главный врач М.Р. Гатауллин). Подтверждение диагноза осуществлялось с помощью метода поли-меразной цепной реакции — ПЦР (выявление РНК SARS-CoV-2 в образцах мазков из носо-, ротоглотки). Степень тяжести заболевания устанавливалась в соответствии с временными методическими рекомендациями МЗ РФ [1].
Критерии включения пациентов в исследование:
- больные старше 18 лет, госпитализированные в инфекционный стационар вследствие инфекции COVID-19;
- подтверждение инфекции в образцах мазков из носо-, ротоглотки методом ПЦР.
Критерий исключения:
- отсутствие подтверждения COVID-19.
Пациенты были проанализированы по полу, возрасту, факту вакцинации против COVID-19, сопутствующим заболеваниям, данным лабораторных анализов (уровни лимфоцитов, СРБ, ферритина, ЛДГ, Д-димера, фибриноегна, 1Ь-6), исходам заболевания.
Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech V. 2.8.8 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью и-критерия Манна — Уитни. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей в виде Ме Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела — Уол-лиса. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10). Направление и теснота корреляции между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличных от нормального).
Результаты
Из 172 пациентов женщин было 98 (57%), мужчин — 74 (43%). Средний возраст больных составил 66 [58-76] лет (табл. 1). Среди госпитализированных чаще регистрировались пациенты со средней степенью тяжести COVID-19 — 58,7%, легкая и тяжелая отмечались в 15,7 и 21,6% случаев соответственно, реже наблюдалась крайне тяжелая степень заболевания — 4%.
Больные госпитализировались в среднем на 8 [6,00-10,25] сутки от начала заболевания. При этом анализ взаимосвязи дня госпитализации и степени тяжести заболевания показал, что среди пациентов, госпитализированных на ранних сроках от начала коронавирусной инфекции (на 5 [3-7] сутки) чаще наблюдалась легкая степень (р < 0,05), тогда как при позднем обращении в стационар (8 [6-10] и 9 [7-11] сутки) отмечались средняя и тяжелая степень заболевания (р = 0,008 и р < 0,001 соответственно).
Среди госпитализированных пациентов доля не-вакцинированных против коронавирусной инфекции составляла 73,8% (п = 127), вакцинированных — 26,2% (п = 45). Анализ факта вакцинации в зависимости от степени тяжести показал (табл. 2), что среди вакцинированных тяжелая и крайне тяжелая степень отмечалась значимо реже, по сравнению с группой невакцинированных (р = 0,025).
Таблица 1. Распределение пациентов по полу, возрасту и степени тяжести COVID-19 Table 1. Distribution of patients by gender, age and severity of COVID-19
Возраст (полных лет) Пол Степень тяжести заболевания
Мужчина Женщина Всего Легкая Средняя Тяжелая Крайне тяжелая
Me [Q1-Q3] 63,5 [51,0-68,8] 70,0 [63,0-80,0] 66,0 [58,0-76,0] 68,0 [60,5-74,5] 66,0 [58,0-74,0] 66,0 [61,0-80,0] 68,0 [55,5-75,0]
n 74 98 172 27 101 37 7
Таблица 2. Распределение пациентов по факту вакцинации Table 2. Distribution of patients by vaccination
Показатель Категории Степень тяжести заболевания
Легкая Средняя Тяжелая Крайне тяжелая
Вакцинация Невакцинирован (n - 127) Абс (%)
19 (70,4) 68 (67,3) 33 (89,2) 7 (100,0)
Вакцинирован (n - 45) 8 (29,6) 33 (32,7) 4 (10,8) 0 (0,0)
Р > 0,05 > 0,05 < 0,05 < 0,05
Ведущими симптомами COVID-19 были слабость (100%) и лихорадка (100%). Температура тела у больных в среднем составляла 38,5 °С [38-39]. Преобладающими симптомами коронавирусной инфекции были кашель (66,9%), головная боль (55,2%), одышка (50%), боль в горле (45,2%), заложенность носа (40,1%). Реже в клинической картине наблюдались аносмия (27,3%), сыпь (15,1%), тошнота (14%), рвота (7%), нарушение сознания (4,1%), диарея 3,5%. При оценке симптомов заболевания в зависимости от степени тяжести COVID-19 удалось установить статистически значимые различия по двум показателям: кашель, который чаще наблюдался при средней (р = 0,008), тяжелой (р < 0,001) и крайне тяжелой (р = 0,008) степени, по сравнению с легкой, боль в горле чаще отмечалась при тяжелой степени, по сравнению с легкой (р = 0,013). Анализ взаимосвязи пола со степенью тяжести COVID-19 не показал статистически значимых различий (р > 0,05).
Сопутствующая патология была выявлена у 156 пациентов (90,7%). Анализ взаимосвязи пола, возраста с наличием сопутствующих заболеваний не показал статистически значимых различий. При тяжелом и крайне тяжелом течении сопутствующие заболевания регистрировались у всех пациентов (100%), тогда как при среднем и легком — в 89,1 (п = 90) и 81,5% (п = 22) случаях соответственно. Среди сопутствующей патологии наиболее часто регистрировались гипертоническая болезнь (70,6%), ишемическая болезнь сердца (37,2 %) и сахарный диабет (26,7%). При этом необходимо отметить, что сахарный диабет отмечался значимо чаще при средней и тяжелой степени тяжести COVID-19, по сравнению с легкой (р < 0,05), ожирение — чаще при тяжелой степени, чем при средней и легкой (р < 0,05), инсульт в анамнезе — значимо чаще при крайне тяжелой степени, по сравнению с легкой (р < 0,05).
На искусственной вентиляции легких (ИВЛ) находились 14 (8,1%) человек, из них 5 женщин и 9 мужчин. Летальный исход регистрировался у 23 (13,3%) пациентов. Средний возраст умерших составил 75 лет [55,50-84,50]. У всех пациентов, находившихся на ИВЛ, и у всех умерших больных имелись сопутствующие заболевания.
Проведен анализ показателей гематологического, биохимического анализа крови и коагулограммы (табл. 5) у пациентов при поступлении, на 4-6 сутки стационарного лечения и при выписке в зависимости от исхода заболевания. Анализ уровня лимфоцитов у умерших больных показал, что показатели на протяжении всего периода нахождения в стационаре были ниже референсных значений и значимо ниже, по сравнению с параметрами у выписавшихся с улучшением больных (р < 0,001).
Как видно из табл. 5, оценка уровней СРБ, ферритина, ЛДГ при поступлении, на 4-6 сутки и при выписке показала, что при летальном исходе показатели были выше нормы и значительно выше, по сравнению с параметрами выживших пациентов (р < 0,001). Аналогичные данные получены при анализе уровня Д-димера (р < 0,001). При этом необходимо отметить, что у пациентов с летальным исходом наблюдалось повышение уровня Д-димера в 3-6 раз, по сравнению с референсными значениями. При оценке параметра фибриногена выявилось, что при госпитализации у всех пациентов отмечалось повышение уровня фибриногена, однако без статистически значимых различий между группами умерших и выживших (р > 0,05). При этом необходимо сказать, что при летальном исходе уровень фибриногена в динамике был значимо ниже, по сравнению с группой выживших больных (р < 0,001), а также ниже лабораторных референс-ных значений.
В связи с полученными данными по уровню фибриногена у пациентов перед смертью было принято
Таблица 3. Основные жалобы пациентов сШУЮ-19 при госпитализации Table 3. Main complaints of patients with COVID-19 during hospitalization
Клинические синдромы Абс. (%) р
Общее количество Формы тяжести
Легкая (n = 27) 1 Средняя (n = 101) 2 Тяжелая (n = 37) 3 Крайне тяжелая (n = 7) 4
Слабость 172 (100,0) 172 (100,0) 172 (100,0) 172 (100,0) 172 (100,0) > 0,05
Повышение температуры тела 172 (100,0) 172 (100,0) 172 (100,0) 172 (100,0) 172 (100,0) > 0,05
Кашель 115 (66,9) 9 (33,3) 67 (66,3) 32 (86,5) 172 (100,0) 1-2 = 0,008 1-3 < 0,001 1-4 = 0,008
Боль в горле 76 (45,2) 5 (21,7) 46 (45,5) 19 (51,4) 6(85,7) 1-4 = 0,013
Заложенность носа 69 (40,1) 10 (37,0) 36 (35,6) 19 (51,4) 4 (57,1) > 0,05
Головная боль 95 (55,2) 11 (40,7) 57 (56,4) 21(56,8) 6(85,7) > 0,05
Аносмия 47 (27,3) 9 (33,3) 28 (27,7) 10 (27,0) 0 (0,0) > 0,05
Агевзия 7 (4,1) 1 (3,7) 4 (4,0) 2 (5,4) 1 (3,7) > 0,05
Одышка 86 (50,0) 0 (0,0) 42 (41,6) 37 (100,0) 7 (100,0) > 0,05
Сыпь 26 (15,1) 4 (14,8) 12 (11,9) 10 (27,0) 0 (0,0) > 0,05
Тошнота 24 (14,0) 2 (7,4) 18 (17,8) 4 (10,8) 0 (0,0) > 0,05
Рвота 12 (7,0) 2 (7,4) 9 (8,9) 1 (2,7) 0 (0,0) > 0,05
Диарея 6 (3,5) 1 (3,7) 5 (5,0) 0 (0,0) 0 (0,0) > 0,05
Таблица 4. Распределение пациентов с COVID-19 c учетом сопутствующих заболеваний Table 4. Distribution of patients with COVID-19, taking into account comorbidities
Показатели Всего Абс. (%) Степень тяжести заболевания Абс. (%) р
1 Легкая (n = 27) 2 Средняя (n = 101) 3 Тяжелая (n = 37) 4 Крайне тяжелая (n = 7)
Сахарный диабет 46 (26,7) 2 (7,4) 31(30,7) 11 (29,7) 2 (28,6) 1-2 < 0,05 1-3 < 0,05
Ожирение 30 (17,4) 3 (11,1) 12 (11,8) 14 (37,8) 1 (14,3) 1-3 < 0,05 2-3 < 0,05
Гипертоническая болезнь 120 (70,6) 18 (66,7) 68 (68,7) 29 (78,4) 5 (71,4) > 0,05
Ишемическая болезнь сердца 64 (37,2) 9 (33,3) 30 (29,7) 20 (54,1) 5 (71,4) > 0,05
Инсульт 23 (13,4) 3 (11,1) 5 (5,0) 11 (29,7) 4 (57,1) 1-4 < 0,05
Аутоимунные заболевания 10 (5,8) 0 (0,0) 9 (8,9) 0 (0,0) 1 (14,3) > 0,05
Сопутствующие заболевания 156 (90,7) 22 (81,5) 90 (89,1) 37 (100,0) 7 (100,0) 1-3 < 0,05
Таблица 5. Показатели анализа крови пациентов с COVID-19 в зависимости от исхода заболевания
Table 5. Blood test indicators of patients with COVID-19 depending on the outcome of the disease
Параметры анализа крови Референсные значения Исход заболевания При поступлении На 4-6 сутки стационарного лечения При выписке
Me [Q1-Q3]
Летальный исход 0,58 [0,39-0,97] 0,46 [0,40-0,86] 0,65 [0,39-1,21]
Лимфоциты, 10*9/л 1,0-3,7 10*9/л Выписка с улучшением 1,01 [0,76-1,53] 1,38 [0,83-2,17] 1,84 [1,23-2,60]
р < 0,001 < 0,001 < 0,001
Летальный исход 119,5 [63,5-187,7] 48,9 [25,9-69,9] 7,8 [3,8-50,2]
С-реактивный белок, мг/л 0-5 мг/л Выписка с улучшением 34,6 [11,5-81,9] 14,0 [3,7-42,6] 2,2 [2,0-6,3]
р < 0,001 < 0,001 0,024
Летальный исход 1489,7 [704,3-1734,0] 1099,4 [423,8-1597,0] 1281,0 [722,2-2314,4]
Ферритин, нг/мл 20,0-200,0 нг/мл Выписка с улучшением 277,1 [114,7-625,9] 289,1 [178,3-474,5] 315,8 [187,1-516,6]
р < 0,001 < 0,001 < 0,001
Летальный исход 512,1 [370,2-612,2] 514,6 [363,0-759,8] 669,2 [603,4-958,5]
Лактат- дегидрогеназа, ед/л 208,0-378,0 ед/л Выписка с улучшением 272,7 [208,3-350,7] 255,2 [207,1-336,2] 269,9 [216,6-329,8]
р < 0,001 < 0,001 < 0,001
Летальный исход 5,8 [4,3-7,5] 3,8 [2,8-4,7] 1,2 [1,0-2,2]
Фибриноген, г/л 2,2-5,0 г/л Выписка с улучшением 5,7 [4,7-6,1] 3,8 [3,1-,7] 2,7 [2,0-3,5]
р > 0,05 > 0,05 < 0,001
Летальный исход 1181,5 [808,0-2185,8] 1575,5 [876,5-4123,2] 2685,5 [2103,212 088,8]
D-димер, мкг/л 0,0-440,0 нг/мл Выписка с улучшением 565,5 [355,0-984,0] 557,0 [300,0-1334,0] 613,0 [280,0-913,0]
р < 0,001 < 0,001 < 0,001
Летальный исход 69 [64-124] - -
Интерлейкин-6, пг/мл 0,0-10,0 пг/мл Выписка с улучшением 8 [3-27] - -
р 0,028 - -
решение посмотреть корреляционную связь с количеством тромбоцитов, Д-димера. При анализе были установлены корреляционные связи между уровнями фибриногена и Д-димера (r = -0,487; p = 0,016), фибриногена и тромбоцитов (r = 0,358; p = 0,00l).
Анализ уровня интерлейкина-6 (IL-6) выявил статистически значимые высокие значения последнего у умерших пациентов, по сравнению с больными, которые выписались из стационара с улучшением. При изучении зависимости уровня IL-6 от основных маркеров воспаления (СРБ, Ферритин, фибриноген, Д-димер) при госпитализации была выявлена корреляционная связь между «IL-6 — СРБ» (r = 0,546; p = 0,003) и «IL-6 — Ферритин» (r = 0,511; p = 0,021).
Обсуждение
На основании полученных данных, отличий по клиническим и лабораторным параметрам между мужчинами и женщинами не выявлено. Аналогичные результаты описываются в исследованиях, проведенных в России и Китае [2, 3]. Однако в литературе есть и противоречивые данные, согласно результатам анализа первичной медицинской помощи электронной платформы здравоохранения Англии (Open SAFELY), риск смерти при COVID-19 увеличивался с возрастом (у людей в возрасте 80 лет и старше риск был более чем в 20 раз выше) и в 1,5 раза был выше у мужчин [4].
Результаты нашего исследования показали, что среди иммунизированных против COVID-19 тяжелая и крайне тяжелая степень отмечалась значимо реже, по сравнению с группой невакцинированных (р < 0,05). Наши данные согласуются с результатами ретроспективного аналитического исследования Галиуллиной М.Ш. и др., где пациенты с полным курсом иммунизации против коронавируса имели более благоприятное течение заболевания [5]. Низкий риск тяжелого течения COVID-19 среди прошедших полный курс вакцинации против коронави-руса отмечается также в результатах зарубежного исследования Bahl A. et al. [б].
По данным анализа нашего исследования, в клинической картине коронавирусной инфекции преобладали слабость, повышение температуры тела, кашель, головная боль, одышка. Аналогичные результаты описываются в работах Wang D. et al., Yan C.H. et al., Moein S. et al. [7-9].
Сопутствующая патология наблюдалась у большинства больных коронавирусной инфекцией. Наиболее часто регистрировались гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет. Полученные данные согласуются с результатами зарубежных исследований, где наиболее часто отмечались сахарный диабет (5-35%) артериальная гипертензия (13-20%), кардиоваскулярные заболевания (4%) [2, 10]. При этом у всех больных, находившихся на ИВЛ, и умерших пациентов регистрировалась сопутствующая патология. Тяжелое течение коронавирусной инфекции у больных с сопутствующей патологией объясняется развитием лимфопении, цитокинового шторма, гиперкоагуляции и гипоксемии [11, 12].
Анализ лабораторных параметров показал, что пациенты с коронавирусной инфекцией имели выраженную воспалительную реакцию и нарушения гемостазиологического статуса.
По данным многих исследований, лимфопения является прогностически неблагоприятным марке-
ром течения коронавирусной инфекции [13-15], более выраженная при тяжелых формах COVID-19 [16] и в случае летальных исходов [17]. По данным нашего исследования, у всех умерших пациентов уровень лимфоцитов был значимо ниже значений выживших больных (р < 0,001), а также ниже физиологических норм во время всего периода нахождения в стационаре. Исследователи выделяют четыре основных механизма развития лимфопе-нии при COVID-19: 1) лимфоциты экспрессируют АСЕ2-рецепторы и могут стать прямой мишенью для коронавируса; 2) прямое воздействие вируса на лимфоидные органы (в том числе селезенка, тимус), которое может привести к снижению количества циркулирующих лимфоцитов; 3) цитокиновый шторм, характеризующийся повышенными уровнями интерлейкинов, может привести к апоптозу лимфоцитов; 4) наконец, молочнокислый ацидоз, который наблюдается при тяжелых формах заболевания, может подавлять пролиферацию лимфоцитов [18]. Одним из ярких маркеров тяжести течения COVID-19 является СРБ. До начала пандемии ко-ронавирусной инфекции повышенный уровень СРБ рассматривался, в первую очередь, как маркер присоединения бактериальной инфекции и как фактор для обоснования антибактериальной терапии [19]. При COVID-19 повышение уровня СРБ коррелирует с тяжестью течения, объемом поражения легочной ткани, прогрессированием и прогнозом заболевания [20]. Результаты нашего исследования показали, что уровень СРБ был выше нормы у всех пациентов во время всего периода нахождения в стационаре. При этом концентрация СРБ у умерших пациентов была значительно выше, чем у выживших больных в течение всего периода исследования (р < 0,05). Полученные данные согласуются с результатами работы Deng Y. et al. [21]. Однако в литературе есть и противоречивые данные. Чикина С.Ю. и др. указывают на возможность нетипичного течения COVID-19 c поздним повышением СРБ при наличии других критериев (повышение уровня печеночных трансаминаз), указывающих на тяжелую степень заболевания [22]. Учитывая, что СРБ при инфекционных заболеваниях синтезируется гепа-тоцитами под действием провоспалительных цито-кинов, интересно было посмотреть корреляционную связь между уровнями интерлейкина-6 и СРБ. Анализ взаимосвязи выявил корреляционную связь между «IL-6 — СРБ» (r = 0,612; p = 0,016). Аналогичные данные описываются в работе Ruan Q. et al., где в группе умерших пациентов отмечались более высокие уровни IL-6. Также авторы пришли к выводу, что уровни IL-6 и CРБ являются информативными предикторами тяжелого течения COVID-19 [23].
Ферритин — один из привлекающих к себе внимание биомаркеров, так как при COVID-19 отмечается значительное повышение его концентрации, особенно при тяжелом течении. [24]. Одной из причин увеличения уровня ферритина при корона-вирусной инфекции, который наиболее выражен в группе умерших, может быть перегрузка железом. Поскольку известно, что при системном воспалении возникает эффект секвестрации железа в макрофагах с последующей гиперактивацией и развитием цитокиного шторма [25]. Помимо активной секреции ферритина во время воспалительной реакции, повышение его уровня может возникать в результате гибели клеток, в частности клеток печени. После выхода из гепатоцитов ферритин высвобождает
часть железа, что приводит к чрезвычайно высоким уровням «свободного железа» в сыворотке крови [26]. По данным нашего исследования, ги-перферритинемия наблюдалась у всех пациентов с COVID-19 во время всего периода наблюдения, однако уровень ферритина был в 4-5 раз выше в группе умерших пациентов, по сравнению с выжившими больными (р < 0,001). Аналогичные результаты описываются во многих исследованиях пациентов с COVID-19 [27, 28]. Так, Gómez-Pastora J. et al. выявили, что у умерших пациентов уровень ферритина при поступлении был в среднем в 3-4 раза выше, чем у выживших больных [29]. Нами также выявлена заметная корреляционная связь между уровнями ферритина и IL-6, что вполне объяснимо, учитывая механизм повышения ферритина. По результатам крупного метанализа, проведенного Henry B. et al., отмечалось значительное увеличение концентрации IL-6 и ферритина у не выживших пациентов, по сравнению с выжившими. Авторы предлагают использовать оба показателя в качестве мониторинга прогноза течения COVID-19 [30].
Еще одним биомаркером, подвергающимся значительным изменениям при коронавирусной инфекции, является фермент ЛДГ, который находится в виде изоферментов в кардиомиоцитах, лимфоид-ной ткани, эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах, почках — тканях с аэробным типом метаболизма, пневмоцитах. По данным многих исследований, повышенные значения ЛДГ в совокупности с повышенными уровнями IL-6, СРБ, ферритина могут быть прогностическим критерием тяжести корона-вирусной инфекции [27, 31]. Wynants L. et al. при сравнении 7 различных маркеров тяжести COVID-19 пришли к выводу, что ЛДГ, СРБ и отношение нейтро-филов к лимфоцитам являются наиболее значимыми прогностическими биомаркерами [32]. По данным нашего исследования, уровень ЛДГ в группе умерших пациентов был значительно выше, чем в группе выживших пациентов (р < 0,001), что согласуется со многими результатами исследований [33, 34].
На сегодняшний день увеличение концентрации Д-димера рассматривается как один из отличительных факторов течения COVID-19 от других респираторных вирусных инфекций, свидетельствующее о гиперкоагуляции [35]. Проведенные нами исследования показали, что при госпитализации у всех больных концентрация Д-димера была выше рефе-ренсных значений, при этом у пациентов с летальным исходом она была значимо выше, по сравнению с группой выживших больных. При этом необходимо отметить, что у всех умерших пациентов отмечалось повышение уровня Д-димера в 3-6 раз, по сравнению с референсными значениями во время всего периода нахождения в стационаре. Полученные данные согласуются с результатами исследования Huang C. et al., где повышение уровня Д-димера в 3-4 раза, по сравнению со значениями физиологической нормы, рассматривается как один из предикторов летального исхода COVID-19 [35].
Другим частым маркером COVID-ассоциированной коагулопатии, описанным во многих источниках, является гиперфибриногенемия [36-38]. Фибриноген является острофазным белком, концентрация которого повышается во время воспаления и свидетельствует о гиперкоагуляции и эндотелиальной дисфункции [39]. В результате наших исследований у всех пациентов выявлено увеличение уровня фибриногена, по сравнению с референсными значени-
ями при поступлении, что согласуется с данными исследований Tang N. et al., Huan H. et al. [36, 37]. А также выявлена высокая корреляционная связь между уровнями фибриногена и СРБ при поступлении (р = 0,719; p = 0,001), что обосновывает связь повышения фибриногена с системным воспалительным ответом. Аналогичные результаты описываются в работе Буланова А.Ю. и др., где выявлена статистически значимая корреляция высокой степени между повышенными уровнями фибриногена и СРБ при поступлении и расценивалось как проявление системного воспаления. Авторы пришли к выводу, что снижение фибриногена ниже нормальных значений является предикторами неблагоприятного исхода у больных COVID-19 [40]. В результате наших исследований так же была выявлена гипофи-бриногенемия перед смертью больных, кроме того была обнаружена статистически значимые корреляционные связи между уровнями фибриногена и Д-димера (r = -0,487; p = 0,016), фибриногена и тромбоцитов (r = 0,358; p = 0,001), свидетельствующие о коагулопатии потребления.
Выводы
• Статистически значимых различий по полу у пациентов в отношении тяжести течения COVID-19, клинических проявлений, сопутствующей патологии, исхода болезни не выявлено.
• Поздняя госпитализация пациентов с COVID-19 ассоциируется со средней и тяжелой степенью заболевания.
• Среди вакцинированных против COVID-19 тяжелая и крайне тяжелая степени заболевания регистрируются значимо реже.
• Преобладающими проявлениями COVID-19 являются слабость, повышение температура тела, головная боль, кашель, одышка.
• Сопутствующая патология значимо чаще регистрируется при тяжелой степени COVID-19, по сравнению с легкой, среди которых преобладают гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ише-мическая болезнь сердца.
• У пациентов с коронавирусной инфекцией при госпитализации наблюдаются лимфопения, повышенные уровни СРБ, ферритина, ЛДГ, Д-димера, фибриногена и IL-6, которые свидетельствуют о повышенной протромботической готовности и выраженном воспалительном ответе.
• В группе умерших пациентов выраженность лимфопении, гипофибриногенемии уровни СРБ, ферритина, ЛДГ, Д-димера, IL-6 регистрируются значимо выше, чем в группе выживших больных.
COVID-19 имеет выраженные проявления со стороны иммунной и кроветворной систем, приводящие часто к выраженному воспалительному ответу и гиперкоагуляции. Лимфопению, гипофибри-ногенемию, повышенные уровни СРБ, ферритина, ЛДГ, Д-димера и IL-6 следует расценивать как предикторы тяжелого течения COVID-19 и летального исхода. Отслеживание в динамике этих биомаркеров крови обеспечивает индивидуальный подход к ведению пациентов с коронавирусной инфекцией.
Билалова А.Р.
https://orcid.org/0000-0003-0822-1070 Моисеева С.В.
https://orcid.org/0000-0002-6552-6068 Шакирова В.Г.
https://orcid.org/0000-0003-1174-8279
Хаертынова И.М.
https://orcid.org/0000-0001-5347-4670
Литература
1. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 15 (22.02.2022). - URL: https://static-. minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/0 59/392/ original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V15.pdf
2. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) — China, 2020. China CDC Weekly, 2020. — Vol. 2 (8). — P. 113-122. — URL: https://www. elibrary.ru/download/elibrary_42994087_86309335.pdf
3. Сидоров В.В., Медведева Е.А. Существуют ли гендерные различия в течении новой коронавирусной инфекции? // Молодежный инновационный вестник. — 2022. — Т. 11, № S1. — С. 214-217.
4. Williamson E.J., Walker A.J., Bhaskaran K. et al. Open SAFELY: factors associated with COVID-19 death in 17 million patients // Nature. — 2020. — Vol. 584. —P. 430-436.
5. Галиуллина М. Ш., Халиуллина С. В., Хаертынов Х. С. и др. Прорывная инфекция COVID-19 по данным инфекционного стационара // Казанский медицинский журнал. — 2022. — Т. 103, № 4. — С. 541-551.
6. Bahl A., Johnson S., Garcia M.H. et al. Vaccination reduces need for emergency care in breakthrough COVID-19 infections: A multicenter cohort study // Lancet Reg Health Am. — 2021. — Vol. 4. — P. 100065.
7. Wang D., Hu B., Hu C., et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel Coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China // JAMA. — 2020. — Vol. 323 (11). — P. 1061-1069.
8. Yan C.H., Faraji F., Divya P. Prajapati, et al. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms // Int Forum Allergy Rhinol. — 2020. — Vol. 10 (7). — P. 806-813.
9. Moein S., Hashemian M.R., Mansourafshar B., et al. Smell dysfunction: a biomarker for COVID-19 // Int Forum Allergy Rhinol. — 2020. — Vol. 10 (7). — P. 944-955.
10. Li J., Wang X., Chen J., et al. Association of renin-angiotensin system inhibitors with severity or risk of death in patients with hypertension hospitalized for Coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection in Wuhan, China // JAMA Cardiol. — 2020. — Vol. 5 (7). — P. 825-830.
11. Lauer S.A., Grantz K.H., Bi Q., et al. The incubation period of Coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases: estimation and application // Ann Intern Med. — 2020. — Vol. 172 (9). — P. 577-582.
12. Hussain А., Bhowmik B., do Vale Moreira N.C. COVID-19 and diabetes: knowledge in progress // Diabetes Research and Clinical Practice. — 2020. — Vol. 162. — P. 108142.
13. Fei J., Fu L., Li Y. et al. Reduction of lymphocyte count at early stage elevates severity and death risk of COVID-19 patients: a hospital-based case-cohort study // Archives of Medical Science. — 2020. DOI: 10.5114/aoms.2020.99006
14. Deng Y., Liu W., Liu K., et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study // Chin. Med. J. (Engl). — 2020. — Vol. 133 (11). — P. 1261-1267.
15. Chng W.J., Lai H.C., Earnest A., Kuperan P. Haematological parameters in severe acute respiratory syndrome // Clin. Lab. Haematol. — Vol. 27 (1). — P. 15-20.
16. Arentz M., Yim E., Klaff L., et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients with COVID-19 in Washington State // JAMA. — 2020. — Vol. 323 (16). — P. 1612-1614.
17. Wang D., Hu B., Hu C., et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China // JAMA. — 2020. — Vol. 323 (11). — P. 1061-1069.
18. Tan L., Wang Q., Zhang D. et al. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study // Signal Transduct Target Ther. — 2020. — Vol. 5. — P. 33.
19. Бобылев А.А., Рачина С.А., Авдеев С.Н., Дехнич Н.Н. Клиническое значение определения С-реактивного белка в диагностике внебольничной пневмонии // Клин. Фармакология и терапия. — 2016. — № 25 (2). — С. 32-42. 20. Liu F., Li L., Da Xu M., et. al. Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and procalcitonin in patients with COVID-19 // J. Clin. Virol. — 2020. — Vol. 127. — P. 104370. DOI: 10.1016/j.jcv.2020.104370
21. Deng Y., Liu W., Liu K.et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan,
China: a retrospective study // Chin. Med. J. (Engl). — 2020. — Vol. 133 (11). — P. 1261-1267.
22. Чикина С.Ю., Бровко М.Ю., Роюк В.В., Авдеев С.Н. Нетипичное течение новой коронавирусной инфекции COVID-19 с поздним повышением уровня С-реактивного белка (клинические наблюдения) // Пульмонология. — 2020. — № 30 (5). — С .709-714. DOI: 10.18093/0869-0189-2020-30-5-709-714
23. Ruan Q., Yang K., Wang W. et al. Clinical predictors of mortality duet COVID-19 based nan analysis of data of 150 patients from Wuhan, China // Intensive Care Med. — 2020. —Vol. 46. — P. 846-848.
24. Бериккызы А., Аблайханова Н.Т., Тусупбекова Г.А., Кожам-жарова Л.С. Влияние коронавируса на иммунную систему организма Литературный обзор // Вестник Карагандинского университета. Серия: Биология. Медицина. География. — 2022. — Т. 107, № 3. — С. 165-175.
25. Устьянцева И.М., Зинченко М.А., Гусельникова Ю.А. и др. SARS-CoV-2. Маркеры воспаления // Политравма. — 2020. — № 4. — С. 35-43.
26. Жиленкова Ю.И., Черныш Н.Ю. Клинико-патогенетическое значение определения ферритина сыворотки при коронавирусной инфекции (COVID-19) // Лабораторная служба. — 2021. — Т. 10, № 4. — С. 41-46.
27. Zhou F., Yu T., Duet R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // The Lancet. — 2020. — Vol. 395 (10229). — P. 1054-1062. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
28. Chen T., Wu D., Chen H., et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study // BMJ. — 2020. — P. m1091. DOI: 10.1136/bmj.m1091
29. Gómez-Pastora J., Weigand M.,Kim J., et al. Hyperferritinemia in critically ill COVID-19 patients — Is ferritin the product of inflammation or a pathogenic mediator? // Clinica Chimica Acta. —
2020. — Vol. 509. — P. 249-251. DOI: 10.1016/j.cca.2020.06.033
30. Henry B.M., de Oliveira M.H.S., Benoit S., et al. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). — 2020. — Vol. 58 (7). — P. 1021-1028.
31. Перепелица С.А., Кузовлев А.Н., Голубев А.М., Мороз В.В. Патент № 2778779.C1 Российская Федерация, МПК G01N 33/68, G01N 33/573, G01N 33/72. Способ диагностики синдрома активации макрофагов при новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. № 2022111460; Заявл. 27.04.2022; Опубл. 24.08.2022.
32. Wynants L., Van Calster B., Collins G.S., et al. Prediction models for diagnosis and prognosis of COVID-19: systematic review and critical appraisal // BMJ. — 2020. — Vol. 369. — P. 1328.
33. Ponti G., Maccaferri M., Ruini C., et al. Biomarkers associated with COVID-19 disease progression // Crit Rev Clin Lab Sci. — 2020. — Vol. 57 (6). — P. 389-399.
34. Сизякина Л.П., Закурская В.Я., Скрипкина Н.А., и др. Кли-нико-иммунологическая характеристика среднетяжелых форм COVID-19 при различных уровнях маркера тканевой деструкции (лактат дегидрогеназы) // Медицинский вестник Юга России. —
2021. —№ 12 (4). — С. 108-115.
35. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. — 2020. — Vol. 395. — P. 497-506. — URL: https://www.thelancet.com/ article/S0140-6736(20)30183-5/fulltext
36. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb Haemost. — 2020. — Vol. 18 (4). — P. 844-847.
37. Garrido I., Liberal R., Macedo G. Review article: COVID-19 and liver disease — what we know on 1st May 2020 // Alimentary pharmacology and Therapeutics. — 2020. — Vol. 52. — P. 267-275.
38. Huan H., Lan Y., Liu R., et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-Cov2 infection // Clin Chem Lab Med. — 2020. — Vol. 58 (7). — P. 1116-1120.
39. Преснякова М.В., Галова Е.А., Некаева Е.С., и др. Гемостази-ологический статус пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 // Медицинский альманах. — 2022. — № 1 (70). — C. 37-42. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/gemostaziologicheskiy-status-patsientov-s-novoy-koronavirusnoy-infektsiey-covid-19
40. Буланов А.Ю., Симарова И.Б., Буланова Е.Л., и др. Новая ко-ронавирусная инфекция COVID-19: клиническая и прогностическая значимость оценки фибриногена плазмы // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. — 2020. — № 4. — C. 42-47. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/novaya-koronavirusnaya-infektsiya-covid-19-klinicheskaya-i-prognosticheskaya-znachimost-otsenki-fibrinogena-plazmy
