CC BY
15
Методы лечения
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12991
Клинико-иммунологический статус пациентов, получающих генно-инженерные биологические препараты, в кабинете фтизиатра
^ О.В. Великая1, А.В. Турищева2, А.А. Дьяченко2
ФГБОУВО "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко "Минздрава России 1 Кафедра фтизиатрии Медико-профилактического факультета 2 Студентка VIкурса Лечебного факультета
Пациенты, получающие генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), относятся к группе риска по развитию туберкулеза. Изучение особенностей клинического статуса позволит в дальнейшем составить алгоритм скрининга и мониторирования туберкулезной инфекции у данной категории больных. Целью исследования было определение клинико-имму-нологических характеристик пациентов с аутоиммунными заболеваниями при назначении ГИБП во время обследования у фтизиатра. Было проанализировано 87 амбулаторных карт пациентов, которые были направлены на консультацию к фтизиатру для решения вопроса о возможности старта или продолжения терапии ГИБП на основании настоящего кли-нико-иммунологического статуса. Анализировались также другие факторы риска развития туберкулеза — социальные и медицинские; результаты рентгенологического исследования органов грудной клетки, кожных проб, микроскопии мокроты у взрослых за период с 2020 по 2022 г. Наиболее часто на приеме у фтизиатра были пациенты с ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, анкилозирующим спондилитом, которые в комплексном лечении получали ГИБП. Все пациенты, получающие ГИБП, имели дополнительные социальные и медицинские факторы риска развития туберкулеза. У 8 пациентов (9,2%) имелись различные посттуберкулезные изменения на рентгенограммах органов грудной клетки. Положительный кожный тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР) (Диаскинтест) был выявлен у 1,29% пациентов, отрицательный результат пробы Манту с 2 ТЕ (туберкулиновые единицы) PPD-L (purified protein derivative — очищенный белковый дериват в модификации Линниковой) — у 55,0% пациентов, принимающих ГИБП. Для мониторирования туберкулезной инфекции у данной группы пациентов на приеме у врача-фтизиатра и решения вопроса о химиопрофилактике необходимо использовать современные иммунологические методы исследования — кожную пробу с АТР (Диаскинтест) и тесты с IGRA (interferon-g release assays — анализ высвобождения интерферона-g).
Ключевые слова: аутоиммунные заболевания, генно-инженерные биологические препараты, туберкулез.
Введение
Аутоиммунные заболевания представляют собой большую и гетерогенную по клиническим и морфологическим про-
Контактная информация: Великая Ольга Викторовна, vgma-velikaya@yandex.ru
явлениям группу патологий, в которую входит более 100 нозологических единиц, охватывающих 8% людей на Земле [1]. Такая вариативность объясняется различностью их локализации в организме вплоть до системных процессов и особенностями
Генно-инженерные препараты
иммунного ответа. Однако их объединяет искаженная толерантность в отношении аутоантигенов, часто в сочетании с генетически детерминированными дефектами [2]. Ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит — наиболее часто встречающиеся заболевания этой группы. В оказании медицинской помощи пациентам с данной патологией задействованы специалисты разных профилей: терапевты, ревматологи, неврологи, фтизиатры.
Неуклонно прогрессирующее, зачастую тяжелое течение аутоиммунных заболеваний не только приводит к инвалидности, но и сопровождается нежелательными проявлениями медикаментозной терапии. Появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), с одной стороны, расширило горизонты возможностей существующего лечения, в состав которого входят такие тяжелые неселективные средства, как глюкокортикостероиды и цитостати-ки, с другой — привнесло дополнительные факторы риска развития туберкулеза [3]. Известно, что риск развития туберкулеза при длительном приеме ингибитора фактора некроза опухоли а увеличивается в десятки раз [4].
После пандемии новой коронави-русной инфекции, по данным ученых, ожидается увеличение смертности от туберкулеза на 10% в связи со снижением или ограничением мероприятий по диагностике и лечению туберкулеза [5]. По итогам 2020 г. по сравнению с предыдущим годом в 165 странах мира уменьшилось число обследованных и пролеченных больных туберкулезом на 42%, выявление новых случаев заболевания — на 84%, выявление латентной туберкулезной инфекции — на 95% [6, 7]. Отсутствие стабильного эпидемиологического благополучия по туберкулезу как в мире, так и в России определяет актуальность исследования не только аспектов назначения ГИБП, но и
вопросов регулярного скрининга факторов риска по развитию туберкулеза для выяснения возможности безопасного продолжения терапии, диспансерного наблюдения таких больных и адекватного возобновления терапии при возможности, лечения туберкулеза у лиц с аутоиммунными заболеваниями.
Целью исследования было определение клинико-иммунологических характеристик пациентов с аутоиммунными заболеваниями при назначении ГИБП во время обследования у фтизиатра.
Материал и методы
Ретроспективно изучены данные амбулаторных карт сплошной выборки 87 пациентов, которые были направлены на консультацию в Воронежский областной клинический противотуберкулезный диспансер им. Н.С. Похвисневой к врачу-фтизиатру для решения вопроса о возможности старта или продолжения терапии ГИБП на основании клинико-иммунологического статуса.
При изучении данных анамнеза жизни оценивали и другие факторы риска развития туберкулеза: проживание с детьми или в домах престарелых, отсутствие работы, злоупотребление наркотиками, алкоголем, контакт с туберкулезными больными и пребывание в местах лишения свободы. Анализировались результаты исследований, полученные при использовании стандартных методов скрининга и мониторинга туберкулезной инфекции у взрослых из групп риска в Воронежской области за период с 2020 по 2022 г.: рентгенографии органов грудной клетки, мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), кожных проб с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР) (Диаскинтест), туберкулиновой пробы Манту с 2 ТЕ (туберкулиновые единицы) PPD-L (purified protein derivative — очищенный белковый дериват в модификации Линниковой), микроскопии мокроты на
-Лечебное дело 3.Z0Z3|l
Таблица 1. Нозологическая характеристика пациентов с аутоиммунными заболеваниями, находившихся в группе риска по развитию туберкулеза
кислотоустойчивые микобактерии и общеклинических методов.
Статистическая обработка производилась с использованием программы Microsoft Excel, IBM SPSS Statistics. Были произведены расчеты частоты, определение медианы, минимального и максимального значений.
Результаты
Средний возраст пациентов составил 41,8 ± 1,5 года (мода 40 лет, медиана 40 лет, минимум 18 лет, максимум 81 год). Женщин было 52 (59,8%), мужчин - 35 (40,2%). При анализе амбулаторных карт пациентов было установлено, что у 68 (78,2%) из них имелось 1 аутоиммунное заболевание, у 19 (21,8%) — >2 заболеваний, нозологический профиль которых отражен в табл. 1. Среди обследованных чаще встречались пациенты ревматологического и неврологического профиля. Все пациенты получали один
из препаратов группы ГИБП (ритуксимаб, абатацепт, адалимумаб, терифлуномид), причем абсолютное большинство — более 1 года.
При анализе социальных факторов риска было выяснено, что 22 пациента (25,28%) были безработными, среди работающих 7 человек имели работу, связанную с медицинскими или образовательными организациями. У 21 больного (24,38%) имелась группа инвалидности, из них у 2 (9,52%) - I группа, у 8 (38,1%) - II группа, у 11 (52,38%) — III группа. Совместно с детьми и подростками до 17 лет проживал 21 больной (24,14%). Неблагоприятные коммунальные условия имели 2 пациента (2,3%): один из них проживал в общежитии, другой - на даче без удобств.
Сопутствующие заболевания наблюдались у 42 больных (48,3%), получающих ГИБП, из них у 25 (59,5%) — патология сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь), у 4 (9,5%) — сахарный диабет, у 6 (14,3%) — хронический гастрит и язвенная болезнь, у 10 (23,8%) — хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Хронический алкоголизм и наркомания у рассматриваемых пациентов не были зарегистрированы. Курение в анамнезе отмечали 12 больных (13,8%).
При изучении показателей общего анализа крови было выявлено, что у 82 пациентов (94,3%) уровень гемоглобина был в пределах референсных значений, у 5 (5,8%) — <110 г/л, анемия I степени. Лейкопения отмечена в 8,1% случаев, лейкоцитоз — в 13,8%. Увеличение скорости оседания эритроцитов зафиксировано у 34,5% больных, причем умеренное увеличение (20—30 мм/ч) — у 6,9%, значительное (40—60 мм/ч) — у 5,8%.
Туберкулиновая проба Манту с 2 ТЕ PPD-L была поставлена 40 пациентам (46,0%), отрицательный результат был получен у 22 (55,0%) из них, сомнительный (папула 2—4 мм) — у 2 (5,0%), положительный — у 16 (40,0%). Слабоположительная
Нозология Профиль Количество пациентов, абс.
Рассеянный склероз Неврология 35
Ревматоидный артрит Ревматология 31
Анкилозирующий Ревматология 20
спондилит
Системная Ревматология 3
склеродермия
Системная красная Ревматология 3
волчанка
Болезнь Шегрена Ревматология 3
Гранулематоз Ревматология 2
Псориаз/ Ревматология/ 3
псориатический дерматология
артрит
Болезнь Крона Гастроэнтерология 4
Неспецифический Гастроэнтеро- 2
язвенный колит логия
Генно-инженерные препараты
реакция на пробу Манту (папула 5—9 мм) зарегистрирована у 3 больных, умеренная (папула 10—14 мм) — у 9, выраженная (инфильтрат 15—20 мм) — у 4. При проведении кожного теста с АТР (Диаскинтест) у 2 пациентов, принимающих ГИБП, были получены положительные результаты — выраженный и гиперергический (папулы 10 и 20 мм соответственно). В ходе дальнейшего обследования у них были выявлены посттуберкулезные изменения в легких.
При рентгенологическом исследовании и МСКТ органов грудной клетки в 28 случаях (32,2%) были выявлены признаки патологии легких: проявления ХОБЛ, пнев-москлероз, буллезная болезнь, фиброзные изменения и состояния после оперативных вмешательств. У 8 пациентов (9,2%) имелись различные посттуберкулезные изменения: кальцинаты и очаги фиброза (табл. 2). До начала терапии ГИБП посттуберкулезные изменения были обнаружены у 4 пациентов (4,6%). У 3 больных (3,4%) остаточные изменения были обнаружены на фоне лечения ГИБП. У 1 пациента (1,2%) активный туберкулез развился на фоне терапии ГИБП, в настоящее время сохраняются остаточные изменения в легких после клинически эффективного лечения.
Ритуксимаб, который представляет собой химерные моноклональные антитела к CD20-антигену В-клеток, принимали 5 из 8 больных, абатацепт, терифлуномид и ада-лимумаб — по 1 пациенту соответственно. Очаговых и инфильтративных туберкулезных изменений в легких на момент обследования у пациентов выявлено не было. При исследовании мокроты и/или бронхиального смыва на кислотоустойчивые ми-кобактерии не менее 3 раз у всех пациентов получены отрицательные результаты.
Обсуждение
Частота применения ГИБП для лечения различных заболеваний ежегодно увеличивается. Лиц, длительно получающих эту группу препаратов, объединили в группу
Таблица 2. Частота встречаемости остаточных посттуберкулезных изменений при рентгенологическом исследовании у лиц, получающих ГИБП
Остаточные посттуберкулезные изменения Количество пациентов, абс.
до получения терапии на фоне терапии
Кальцинаты 2 3
Очаговый фиброз 2 1
Кальцинированная 1 0
туберкулема
Пострезекционный 1 0
фиброз
риска по развитию туберкулеза, так как предупредить его развитие у всех пациентов не представляется возможным [8]. Это обусловливает особенность клинико-им-мунологической характеристики данных больных. В нашем исследовании в 3 случаях (3,4%) на фоне применения ГИБП были выявлены остаточные посттуберкулезные изменения, в 1 случае (1,2%) в анамнезе был инфильтративный туберкулез. Поэтому очень важно своевременное скринин-говое выявление туберкулеза у пациентов, принимающих ГИБП. Еще одним важным моментом является мониторирование туберкулезной инфекции в данной когорте больных [9]. В нашей работе в 4 случаях (4,6%) различные посттуберкулезные изменения были выявлены до получения ГИБП.
В проанализированной нами группе пациенты имели различные диагнозы и нуждались в междисциплинарном обследовании, состояли на диспансерном наблюдении у различных специалистов. Чаще всего встречались пациенты с рассеянным склерозом — 35 человек, ревматоидным артритом — 31, анкилозирующим спондилитом — 20. Основные цели их обследования в кабинете врача-фтизиатра следующие: выявление признаков латентной туберкулезной инфекции и проведение химиопро-филактики, подготовка к приему ГИБП; проведение дифференциальной диагно-
-Лечебное дело 3.202311
стики и интерпретация изменений в легких; обследование при подозрении на туберкулез. Часто после исключения активного туберкулеза эти пациенты выпадали из поля зрения фтизиатров и наблюдались у своих специалистов. Врачи-специалисты, активно применяющие генно-инженерную иммунобиологическую терапию, не всегда уделяют должное внимание вопросам туберкулеза [8].
Ранее для обследования пациентов из групп риска по развитию туберкулеза использовали пробу Манту, положительный результат которой (папула >5 мм) свидетельствовал о тубинфицировании. Отрицательная реакция на пробу Манту у 55,0% взрослых пациентов в нашем исследовании может быть обусловлена наличием выраженного иммунодефицита у данного контингента больных, что требует тщательного обследования на туберкулез. Необходимо создать условия для мониторирования туберкулезной инфекции у этой группы пациентов на приеме у врача-фтизиатра с применением современных иммунологических методов исследования, таких как кожная проба с АТР и анализ высвобождения интерферона-y (interferon-y release assays, IGRA) при стимуляции лимфоцитов специфическими антигенами Mycobacterium tuberculosis — IGRA-тесты, к которым относятся QuantiFERON-TB Gold и T-SPOT.TB. В нашем исследовании кожный тест с АТР (Диаскинтест) у 2 пациентов (2,3%) выявил положительные результаты — выраженный и гиперергический.
В других исследованиях проведение проб с использованием специфических туберкулезных белков (ESAT-6 и CFP-10) позволило сократить показания к превентивной противотуберкулезной терапии с 86 до 25—30% на этапе скрининга и с 80 до 21% на этапе мониторинга за счет исключения наличия в организме больного активно мета-болизирующей микобактериальной популяции. Были установлены высокие чувствительность и специфичность T-SPOT.TB в выявлении туберкулеза у больных ревма-
тическими заболеваниями (92,86 и 93,64% соответственно). Это служит аргументом для первоочередного проведения у лиц с положительными результатами этих проб превентивного противотуберкулезного лечения [10, 11]. Всем пациентам перед назначением ГИБП и в динамике необходимо ставить кожную пробу с АТР, что в настоящее время входит в стандарты обследования, или проводить IGRA-тесты.
Пациенты, получающие ГИБП, имели также социальные и медицинские факторы риска развития туберкулеза. Среди социальных факторов риска основным было отсутствие работы, 22 пациента (25,3%) в нашем исследовании были безработными. Пациенты, получающие ГИБП, имеют большой спектр коморбидной патологии, которая является дополнительным фактором риска развития туберкулеза: сахарный диабет, ХОБЛ, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, курение. Эти заболевания также ухудшают переносимость медикаментозной терапии основной патологии. Известно, что сочетание заболеваний на разных стадиях развития у больных хроническими воспалительными заболеваниями встречается намного чаще, чем в популяции, доходя до 60% у лиц с ревматическим артритом [12].
Выводы
1. Наиболее часто на приеме у фтизиатра были пациенты с ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, анкилозирующим спондилитом, которые в составе комплексного лечения получали ГИБП.
2. Пациенты, получающие ГИБП, имели дополнительные социальные и медицинские факторы риска развития туберкулеза. У 9,2% пациентов имелись различные посттуберкулезные изменения на рентгенограммах органов грудной клетки.
3. Отрицательный результат пробы Манту с 2 ТЕ PPD-L был выявлен у 55,0%, положительный кожный тест с АТР (Диаскинтест) — у 2,3% пациентов, принимающих
ГИБП. Для мониторирования туберкулезной инфекции у данной группы пациентов на приеме у врача-фтизиатра и решения вопроса о химиопрофилактике необходимо использовать современные иммунологические методы исследования — кожную пробу с АТР и IGRA-тесты.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов. Финансирование. Финансирования нет.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Clinical and Immunological Status of Patients Receiving Genetically Engineered Biological Drugs in the Practice of Phthisiologists O.V. Velikaya, A.V. Turishcheva, and A.A. Dyachenko
Patients receiving genetically engineered biological drugs (GEBDs) belong to the risk group for the development of tuberculosis. Studying the features of clinical status will help to further develop an algorithm for screening and monitoring of tuberculosis infection in this category of patients. The aim of this research was to determine the clinical and immunological characteristics of patients with autoimmune diseases prescribed with GEBDs by phthisiologists. The analysis of 87 outpatient records of patients referred for consultation to a phthisiologist was performed to decide on initiation or continuation of GEBD therapy based on the current clinical and immunological status. Other risk factors for the development of tuberculosis like social and medical ones were analyzed, along with the results of chest X-ray examination, skin tests, and sputum microscopy in adults from 2020 to 2022. Patients with rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, and ankylosing spondylitis who received GEBDs in complex treatment were most frequently seen in the phthisiologist's office. All patients receiving GEBDs had additional social and medical risk factors for the development of tuberculosis. Various post-tuberculosis changes were found on chest X-rays of 8 patients (9.2%). A positive skin test (Diaskintest) with recombinant tuberculosis allergen (RTA) was detected in 1.29% of patients, a negative result for the Mantoux test with 2 tuberculin units of Linnikova purified protein derivative was registered in 55.0% of patients taking GEBDs. To monitor tuberculosis infection in this group of patients during phthisiologist check-up and to resolve the issue of chemoprevention, it is necessary to use modern immunological research methods, such as a skin test with RTA (Diaskintest) and interferon-gamma release assay
Key words: autoimmune diseases, genetically engineered biological drugs, tuberculosis.
