CC BY
51
6. Конопля А.И., Локтионов А.Л., Назаренко Д.П., Пехов Д.А. Применение иммунокорректоров в комплексной терапии острого панкреатита // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. -Т. 14, № 1. - С. 50-52.
7. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Мишнев О.Д., Щеголев А.И. Хирургический сепсис: клинико-
патологоанатомические аспекты // Архив патологии. - 2007. - Т. 69, № 4. - С. 59-63.
8. Уханова И.Ю., Караулов А.В., Локтионов А.Л. Системная и локальная цитокинопродукция у больных с деструктивными формами острого панкреатита // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2010. - Т. 9, № 1. -С. 129-132.
9. Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Руководство по клинической иммунологии: иммунодиагностика заболеваний иммунной системы. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352 с.
УДК 616.379-008.64-053.2:615.03
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ САХАРНОГО ДИАБЕТА I ТИПА У ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В КУРСКОЙ ОБЛАСТИ, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДАВНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ
© Поволяева Ю.А., Хмелевская И.Г.
Кафедра педиатрии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: julyshka-p@yandex.ru
Изучены клинико-иммунологические особенности сахарного диабета (СД) I типа у детей, проживающих в Курской области, в зависимости от давности заболевания. Выявлено, что выраженность метаболической декомпенсации и изменения показателей иммунной системы зависили от стажа диабета. С увеличением давности заболевания прогрессировала абсолютная инсулиновая недостаточность. Иммунный статус при небольшом стаже диабета характеризовался активацией клеточного и гуморального иммунитета, в более поздние сроки развивалась картина иммуносупрессии. Таким образом, для коррекции иммунометаболических нарушений при СД I типа и повышения эффективности традиционного лечения необходимо включение в комплексную терапию дополнительных лекарственных средств.
Ключевые слова: СД 1 типа, дети, иммунометаболические нарушения.
CLINICO-IMMUNOLOGICAL PECULIARITIES OF DIABETES MELLITUS TYPE I IN CHILDREN OF KURSK
REGION DEPENDING ON THE DURATION OF THE DISEASE Povolyaeva Yu.A., Khmelevskaya I. G.
Pediatric Department of the Kursk State Medical University, Kursk
Some clinico-immunological peculiarities of diabetes mellitus type 1 in children of Kursk region were studies in dependence of the duration of their disease. It was found that the severity of metabolic decompensation and immunological changes depend on the duration of the disease. With longer disease absolute insulin deficiency has been progressing. Immune status with a small duration of diabetes is characterized by activation of cellular and humoral immunity, in later stages immuno-supression has developed. Thus it’s necessary to include additional medicines in complex therapy in order to correct im-munometabolic disturbances in diabetes mellitus type 1.
Keywords: diabetes mellitus type 1, children, immunometabolic disturbances.
Сахарный диабет I типа (СД I типа) - одна из самых распространенных, тяжело протекающих нозологических форм эндокринных нарушений, которая манифестирует в основном у детей и лиц молодого возраста. Использование интенсифицированной инсулинотерапии, имитирующей нормальную секрецию инсулина поджелудочной железой, позволяет намного быстрее и эффективнее стабилизировать углеводный обмен. Однако, несмотря на проведение заместительной терапии, у большинства больных СД I типа достаточно трудно достичь адекватной компенсации заболевания, в детском и подростковом возрасте манифестируют, а затем начинают прогрессировать сосудистые осложнения, что приводит к ранней инвалидизации больных [1, 6].
Согласно современным представлениям СД I типа рассматривают как заболевание, в возникновении которого ведущую роль играют аутоиммунные процессы, приводящие к селективной деструкции инсулинпродуцирующих Р-клеток поджелудочной железы [3]. Сохраняющийся в дальнейшем дисбаланс иммунной системы усугубляет метаболические нарушения. При этом использование лишь инсулинотерапии не позволяет полностью компенсировать развившиеся от-
клонения, что обуславливает необходимость включения в комплексную терапию СД I типа дополнительных коррегирующих средств.
Поэтому целью исследования являлось изучение клинико-иммунологических особенностей СД I типа у детей, проживающих в Курской области, в зависимости от давности заболевания для определения возможной тактики патогенетической терапии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Нами было обследовано 136 детей, страдающих СД I типа, и 30 детей контрольной группы в возрасте от 9 до 16 лет. Исследование проводилось на базе эндокринологического отделения областной детской клинической больницы г. Курска. Пациенты с СД I типа имели различную давность заболевания, были госпитализированы в стадии декомпенсации и не имели сопутствующей аутоиммунной, врожденной, инфекционной патологии, которая затруднила бы интерпретацию полученных данных. В контрольную группу включены дети без аутоиммунной, врожденной, инфекционной патологии и аллергиче-
ских заболеваний. Детей с СД I типа распределяли по группам в зависимости от давности заболевания. В первую группу вошли 45 детей (22 мальчика и 23 девочки) с длительностью диабета до 2 лет (средняя длительность заболевания - 1 год ± 6 месяцев). Вторую группу составили 45 детей (20 мальчиков и 25 девочек) со стажем СД от 3 до 5 лет (средняя длительность заболевания -
3 года 8 месяцев ± 10 месяцев). В третью группу были включены 46 детей (17 мальчиков и 29 девочек), страдающих диабетом более 5 лет (средняя длительность заболевания - 8 лет ± 2 года). В
4 (контрольную) группу вошли 17 мальчиков и 13 девочек того же возраста.
Пациентам с СД I типа проводили оценку общеклинического и иммунного статуса. Общеклиническое исследование включало в себя стандартное объективное и лабораторное обследование. Кроме того, оценивали колебание гликемии в течение суток после выведения средней арифметической (М) и среднего квадратичного отклонения (о) за 7 дней, уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) для определения степени компенсации. Остаточную функцию Р-клеток поджелудочной железы изучали по секреции С-пептида натощак и через 40 мин после стандартного завтрака методом иммуноферментного анализа.
Для унифицирования клинических симптомов, полученных при обследовании детей с СД I типа, нами была разработана шкала оценки субъективных и объективных проявлений заболевания. В шкалу субъективных проявлений были включены полиурия, полидипсия, полифагия, снижение аппетита, рвота, боли в животе, снижение массы тела, общая слабость. В объективном статусе учитывали общее состояние, сознание, наличие цианоза, рубеоза, сухости кожи и слизистых, гиперемии слизистых оболочек, запаха ацетона в выдыхаемом воздухе, а также тип дыхания, частоту сердечных сокращений, артериальное давление, болезненность живота, увеличение печени при пальпации. Из лабораторных данных оценивали гликемию и кетонурию, которые указывали на выраженность декомпенсации, наличие кетоацидоза. Степень выраженности симптомов отражали в баллах от 0 до 3. Суммарно субъективные признаки оценивались от 0 до 8 баллов, объективные - от 0 до 20 баллов.
Оценку иммунного статуса детей проводили путем изучения показателей гуморального иммунного ответа (IgA, IgM, IgG, CD20 В-лимфоциты), клеточного иммунитета (CD3, CD4, CD8 Т-лимфоциты, иммунорегуляторный индекс (ИРИ) CD4/CD8), факторов врожденного иммунитета (фагоцитарное число, фагоцитарный показатель, показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста, индекса активации нейтро-
филов (ИАН)) в периферической крови. Лимфоциты крови выделяли на градиенте плотности фиколл-верографин (по Bayum, 1968). Иммунофенотип лимфоцитов определяли непрямым им-мунопероксидазным методом с использованием моноклональных антител (ТОО «Сорбент», г. Москва) к кластерам дифференцировки СD3, CD4, CD8, CD20 [8]. Уровень ^, ^ и ДО в периферической крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по Y. Mancini (1965). Показатели фагоцитоза (фагоцитарный показатель, фагоцитарное число) изучали по методу, описанному А.Б. Чемным, О.В. Бухариным (1972). Функциональную активность нейтрофи-лов оценивали в спонтанной и стимулированной зимозаном реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) [2].
Статистическую обработку результатов исследования проводили путем вычисления М и о с помощью программного комплекса «STATISTI-CA 6.0». Достоверность различий сравниваемых показателей определяли с помощью t критерия Стьюдента (Венчиков А.И., 1974).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ анамнестических данных показал, что в 90% случаев дети с СД I типа соблюдали диету и регулярно осуществляли самоконтроль. У 81 (74%) ребенка диабет протекал относительно стабильно - частота декомпенсаций 1-2 раза в год. У 29 (26%) детей - течение заболевания было нестабильным, при этом декомпенсации отмечались более 2 раз в год, имелась склонность к существенным колебаниям уровня гликемии и/или ке-тоацидозу, с необходимостью частой коррекции дозы инсулина.
Наследственная отягощенность по СД I типа была выявлена у 10 детей, что составило 7% всех детей, включенных в исследование, по СД II типа - у 21 (15%) ребенка. При анализе возможных факторов риска формирования СД I типа у обследованных детей получено, что 20 (15%) пациентов в течение месяца до появления симптомов заболевания перенесли вирусную инфекцию, из них 18 (13%) детей - ОРВИ, 1 (0,7%) ребенок -краснуху и 1 (0,7%) ребенок - ветряную оспу. У 3 (2,2%) детей провоцирующим фактором развития диабета был стресс.
При интегральной оценке клинических проявлений обращала на себя внимание достоверно большая сумма баллов в 1 группе по сравнению со 2 и 3 группами ф<0,05), что обусловлено включением в исследование детей с впервые выявленным СД I типа (табл. 1). Эти дети имели более выраженные симптомы декомпенсации забо-
левания, большинство из них были госпитализированы в состоянии кетоацидоза.
Анализ осложнений СД у детей 1 группы выявил их наличие только у 3 (6%) детей: у 1 (2%) ребенка - диабетической ретинопатии и у 2 (4%) детей - диабетической нефропатии в стадии микроальбуминурии. В 94% случаев (у 42 детей) осложнений не было.
Во 2 группе осложнения СД встречались уже у 28 (62%) пациентов. У 16 (36%) детей отмечалась диабетическая нефропатия в стадии микроальбуминурии, у 13 (29%) пациентов - диабетическая нейропатия, у 2 (4%) детей была диагностирована диабетическая ретинопатия. Сочетанные осложнения выявлены лишь у 5 (11%) детей. В 38% случаев (у 17 пациентов) заболевание не сопровождалось осложнениями. Таким образом, при давности СД I типа 3-5 лет в структуре осложнений преобладала диабетическая нефропатия в стадии микроальбуминурии, составившая 52% всех выявленных осложнений.
В 3 группе осложненным СД I типа страдали 39 (85%) пациентов. При этом диабетическая нейропатия отмечена у 32 (72%) детей, диабетическая нефропатия в стадии микроальбуминурии - у 16 (35%) пациентов, диабетическая ретинопатия диагностирована у 14 (30%) детей, 4 ребенка имели редкие осложнения СД: синдром Мориака - 2 (4%) ребенка и хайропатию - 2 (4%) ребенка. У 22 (48%) детей выявлено более одного осложнения. Всего у 7 (15%) пациентов осложнения не были диагностированы. В группе детей с давностью заболевания более 5 лет в структуре осложнений преобладала диабетическая нейропатия, на ее долю приходилось 49% всех имеющихся осложнений.
Все дети с СД I типа получали традиционное лечение, включающее интенсифицированную ин-сулинотерапию и симптоматические средства (ферментные, сосудистые препараты, гепатопро-текторы, ноотропы, витамины и др.). Доза инсулина в 1 группе составила 0,7±0,3 ЕД/кг/сут, во 2 группе - 0,9±0,2 ЕД/кг/сут, в 3 группе - 1,0±0,2 ЕД/кг/сут, увеличиваясь соответственно давности заболевания. Инсулинотерапия у детей 1 группы проводилась достоверно меньшими дозами инсу-
лина по сравнению с другими группами ф<0,05), что связано с их более низкой потребностью в инсулине за счет остаточной секреции Р-клеток поджелудочной железы.
При лабораторном обследовании уровень гликемии в группах достоверно не отличался и составил в I группе - 11,1±3,1 ммоль/л, во II -12,0±4,0 ммоль/л, в III - 11,6±3,5 ммоль/л.
Для выяснения степени и длительности компенсации больных СД I типа, адекватности лечебных и профилактических мероприятий определяли уровень HbAlc, который отражал состояние углеводного обмена на протяжении предшествующих 2-3 месяцев, являлся объективным долгосрочным показателем метаболического контроля [7]. Наименьший его уровень отмечался у детей 1 группы - 8,48 ± 1,53%. Достоверно высокие показатели были в 2 и 3 группах ф<0,05) -9,63 ± 1,21% и 10,33 ± 1,53% соответственно. Таким образом, на момент госпитализации у детей с давностью заболевания более 2-х лет отмечалась более выраженная длительная метаболическая декомпенсация углеводного обмена.
Учитывая полученные данные, интерес представляло изучение остаточной секреции инсулина по уровню С-пептида (табл. 2). При этом установлено, что как базальная, так и стимулированная продукция С-пептида уменьшалась с увеличением давности заболевания, что обусловлено снижением функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы. У детей 1 группы уровень базального С-пептида был снижен, но нормализовался после стимуляции стандартным завтраком, что могло свидетельствовать о наличии остаточной секреции гормона (С-пептид стимулированный - 0,926 ± 0,033 нг/мл при норме 0,781,89 нг/мл). В 2 и 3 группах уровень базального С-пептида был достоверно ниже нормальных значений и показателей 1 группы. При проведении стимуляции во 2 группе уровень С-пептида достоверно повышался в 1,47 раза, но не достигал нормальных значений, а в 3 группе эффект на стимуляцию вообще отсутствовал, что может быть обусловлено абсолютной инсулиновой недостаточностью.
Таблица 1
Оценка клинических проявлений у детей с сахарным диабетом I типа (М±о)
Группа Субъективные проявления Объективные проявления Общая сумма баллов
1 4,2±1,7 *2,3 7,7±3,1 *2,3 5,9±2,4 *2,3
2 2,6±0,9 *' 5,4±0,9 *' 4,0±0,9 *'
3 2,9±1,2 ** 6,4±2,0 ** 4,7± 1,6 **
Примечание: Здесь и в последующих таблицах указаны средние арифметические показатели (М) и среднее квадратичное отклонение (о). * обозначены достоверность различий средних величин р<0,05, цифрами надстрочного индекса рядом со звездочкой обозначены группы, различия по сравнению с которыми достоверны (р<0,05).
Таблица 2
Показатели остаточной секреции поджелудочной железы по уровню С-пептида у детей
с сахарным диабетом I типа (М±о)
Группа С-пептид базальный, нг/мл С-пептид стимулированный, нг/мл
1 0,489±0,049 *2,3 0,926±0,033 *2,3
2 0,157±0,021 *1,3 0,232±0,027 *1,3
3 0,052±0,018 *1,2 0,054±0,013 *1,2
Оценка показателей гемограммы показала, что дети первой группы имели максимально высокий лейкоцитоз, в 1,66 раз превышающий значения контрольной группы (табл. 3). С увеличением давности СД I типа наблюдалось постепенное снижение данного показателя. При этом у детей второй группы с давностью диабета 3-5 лет уровень лейкоцитов оставался повышенным, а в трптьей группе был уже достоверно более низким по сравнению с контролем, но не выходил за пределы нижней границы нормы.
Абсолютное содержание лимфоцитов оказалось достоверно выше у пациентов первой и второй групп по сравнению с контролем и 3 группой. У детей с давностью заболевания более 5 лет этот показатель существенно не отличался от контрольных значений. Таким образом, повышение уровня лейкоцитов, абсолютного содержания лимфоцитов, вероятно, было обусловлено развитием диабетического кетоацидоза, сопровождающегося стрессорным лейкоцитозом, даже при отсутствии инфекции [3]. Выявленный лимфоци-тоз у детей с незначительной давностью заболевания может свидетельствовать также о наличии активного аутоиммунного процесса, характерного для пациентов с малым стажем СД I типа.
Учитывая аутоиммунную природу СД I типа, интерес представляло изучение показателей различных звеньев иммунитета у данной категории пациентов.
По мнению ряда ученых, роль Т-клеток в иммунопатогенезе СД I типа является несомненной, поскольку именно они участвуют в аутоиммунной деструкции Р-клеток поджелудочной железы [3, 10]. При анализе популяционного состава Т-лимфоцитов нами было выявлено достоверное повышение абсолютного и относительного содержания CD3 лимфоцитов у детей с малым стажем заболевания по сравнению с длительно болеющими пациентами. С увеличением продолжительности СД I типа наблюдалось снижение их уровня, и наиболее низкие показатели CD3 лимфоцитов отмечены у детей 3 группы (табл. 3).
По данным литературы определение количества лимфоцитов без учета периода заболевания приводит к противоречивым результатам [6]. Поэтому мы изучили субпопуляционный состав
Т-лимфоцитов в зависимости от давности СД I типа. Нами было выявлено повышение абсолютного и относительного содержания CD4 лимфоцитов у больных первой группы в 1,74 и 1,4 раза - соответственно и снижение относительного количества CD8 лимфоцитов в 1,23 раза по сравнению с контрольной группой. ИРИ при этом возрастал в 1,67 раза (табл. 3).
Иммунорегуляторный индекс является одним из наиболее информативных показателей, отражающих состояние иммунной системы [5]. Его повышение у наших пациентов, вероятно, происходило за счет увеличения CD4 лимфоцитов, участвующих в развитии инсулита, что может свидетельствовать о высокой активности аутоиммунного процесса при небольшой давности СД I типа.
С увеличением продолжительности диабета отмечалось снижение уровня CD4 лимфоцитов и увеличение количества CD8 лимфоцитов, параллельно уменьшался ИРИ, что указывало на постепенное снижение активности аутоиммунного процесса. У детей с давностью заболевания более 5 лет уровень CD4 лимфоцитов и ИРИ оказались наименьшими. У пациентов данной группы также было выявлено умеренное повышение относительного числа CD8 лимфоцитов по сравнению с недавно заболевшими детьми (табл. 3). Таким образом, у детей третьей группы отмечены признаки угнетения иммунной системы. Полученные результаты совпадают с мнением некоторых авторов о том, что иммуносупрессия возникает вследствие снижения числа и функции иммуно-компетентных клеток на поздних сроках СД I типа. Вероятно, это происходит из-за гликозилиро-вания мембранных белков и белков-рецепторов этих клеток на фоне выраженных метаболических нарушений [9]. Увеличение относительного содержания CD8 лимфоцитов может также способствовать формированию иммунодефицита.
При изучении показателей гуморального иммунитета выявлено, что у детей с давностью заболевания до 2-х лет уровень CD20 лимфоцитов был повышен в 1,4, IgA - в 1,34, IgM - в 1,48 , IgG - в 1,33 раза по сравнению с контрольной группой, что, вероятно, обусловлено активацией гуморального иммунитета в ответ на антигенную
стимуляцию на ранних сроках заболевания [1]. С увеличением стажа заболевания содержание В-лимфоцитов снижалось. При этом во второй и третьей группах этот показатель достигал достоверно низких значений в сравнении с контролем. Концентрации ^А и ^М также уменьшались до уровня контрольной группы - у детей с давностью СД I типа 3-5 лет и ниже контрольных результатов - у пациентов с продолжительностью диабета более 5 лет (р<0,05) (табл. 3). Данные изменения, возможно, обусловлены снижением активной продукции антител в связи с исчезновением аутоантигенов Р-клеток поджелудочной железы. Уровень IgG оставался повышенным по сравнению с контролем независимо от давности заболевания. Максимальная его концентрация регистрировалась при длительности СД I типа 3-
5 лет.
По мнению Л.А. Дмитриевой, М.С. Цветковой, одним из важнейших патогенетических факторов, не только диабета, но и некоторых его осложнений являются изменения в системе врожденного иммунитета, при этом фагоцитоз играет ключевую роль [4]. При его изучении у всех детей с СД I типа выявлены более низкие значения фагоцитарного числа и фагоцитарного показателя по сравнению с контролем. С увеличением давности заболевания показатели прогрессивно уменьшались, и минимальные параметры зарегистрированы у детей третьей группы - фагоцитарное число было ниже в 2,2 раза, фагоцитарный показатель - в 1,3 раза, чем в контроле (табл. 4).
Для характеристики активности кислородозависимых бактерицидных систем изучались значения базального и стимулированного НСТ-теста и ИАН. Полученные результаты были достоверно ниже в 3-х исследуемых группах, чем в контроле. При этом ответ на стимуляцию уменьшался с
Показатели клеточного и гуморального имм
увеличением стажа заболевания (табл. 4). Полученные данные свидетельствовали об угнетении фагоцитоза уже на ранних сроках СД I типа, которые в последующем носили прогрессирующий характер.
Таким образом, с увеличением длительности диабета и снижением функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы прогрессировала абсолютная инсулиновая недостаточность, что проявлялось угнетением базальной и стимулированной продукции С-пептида. При этом у детей с давностью заболевания более 2 лет, получающих адекватную инсулинотерапию, не представлялось возможным достичь наиболее полной компенсации, напротив, наблюдалось увеличение частоты и тяжести осложнений. Несмотря на более высокие дозы инсулина, у этих пациентов увеличивался уровень НЬА1с, который указывал на наличие длительной и выраженной метаболической декомпенсации на протяжении предшествующих 2-3 месяцев до включения детей в исследование.
Иммунные нарушения существенно зависели от давности СД I типа. При небольшом стаже заболевания иммунный статус характеризовался активацией клеточного звена за счет хелперной направленности иммунного ответа при увеличении CD4 лимфоцитов, ИРИ, снижении CD8 лимфоцитов и гуморального звена иммунитета - за счет увеличения CD20 лимфоцитов и всех трех классов ^. В более поздние сроки диабета развивалась картина иммуносупрессии, вероятно, обусловленная снижением количества и функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Независимо от давности СД I типа отмечено снижение всех изучаемых показателей фагоцитоза, с увеличением давности заболевания - нарушения прогрессировали.
Таблица 3
а у детей с сахарным диабетом I типа (М±о)
Показатель Единицы измерения 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа (контроль)
Лейкоциты 109/л 10,4±2,2 *2,3,4 7,5±0,96 *1,3,4 5,15±0,74 *1,2,4 6,27±0,8
Лимфоциты % 29,35±10,73 *2,3,4 38,58±9,52 11 40,16±7,44 11 36,97±10,75
109/л 2,89±0,9 *3,4 2,88±0,78 *3,4 2,08±0,48 *1,2 2,31±0,82
CD3 % 68,1±2,1 *2,3 60,2±3,2 *1,3,4 57,4±4,1 *1,2,4 69,3±3,4
109/л 1,98±0,52 *2,3,4 1,74±0,48 *1,3 1,2±0,3 *1,2,4 1,61±0,57
CD4 % 42,3±3,1 *2,3,4 32,5±3,1 *1,3,4 25,6±2,9 *1,2,4 30,2±1,3
109/л 1,22±0,37 *2,3,4 0,94±0,27 *1,3,4 0,53±0,13 *1,2,4 0,7±0,24
CD8 % 21,1±3,2 *2,3,4 24,2±2,7 *1,3,4 28,7±2,6 *1,2,4 25,9±1,8
109/л 0,61±0,19 2 0,7±0,2 *1,3,4 0,59±0,16 2 0,6±0,21
CD4/CD8 2,0±0,17 *2,3,4 1,3±0,07 *1,3,4 0,9±0,08 *1А4 1,2±0,06
CD20 % 26,6±3,2 *2,3,4 17,4±2,4 *1,3,4 15,9±1,9 *1Д,4 18,8±3,4
109/л 0,77±0,24 *2,3,4 0,5±0,14 *1,3 0,33±0,09 *1,2,4 0,44±0,17
^ А г/л 1,88±0,17 *2,3,4 1,4±0,15 *1,3 0,69±0,05 *1,2,4 1,4±0,4
^ м г/л 3,71±0,31 *2,3,4 2,62±0,25 *1,3 2,12±0,17 *1,2,4 2,5±0,9
!й С г/л 10,41±1,15 *2,3,4 15,3±1,12 *1,3,4 9,61±0,86 *1,2,4 7,8±0,5
