CC BY
78
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Особенности естественного аутоиммунитета у пациентов с сахарным диабетом
Филатова Г.А.1, Гришина Т.И.1, Дэпюи Т.И.2
1 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
2 ФГБОУ ВО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
В настоящее время большое внимание уделяется изучению различных аутоантител и их роли в регуляции физиологических процессов, особенно при аутоиммунных заболеваниях, в том числе сахарном диабете (СД).
В статье рассматривается спектр естественных аутоантител к органоспецифическим и органонеспе-цифическим антигенам у больных СД типа 1 и 2 в стадии компенсации и декомпенсации. Представлены и проанализированы данные по динамике титров аутоантител как на фоне традиционной сахаросни-жающей терапии, так и с применением иммуномодулятора полиоксидоний в комплексной терапии СД независимо от типа.
Ключевые слова:
аутоиммунитет, иммунологический гомункулус, аутоантитела, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет типа 2, естественный аутоиммунитет, органоспецифические и органонеспецифические антитела, иммуномодулятор полиоксидоний
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 95-103.
Статья поступила в редакцию: 08.11.2017. Принята в печать: 29.11.2017.
Features of natural autoimmunity in patients with diabetes mellitus
Filatova G.A.1, Grishina T.I.1, 1 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Depuyi T.I.2 of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow
At present, much attention is paid to research of various autoantibodies and their role in regulation of physiological processes, especially in autoimmune diseases, including diabetes mellitus (DM).
This article examines the spectrum of natural autoantibodies to organ-specific and organ-specific antigens in patients with type 1 and 2 diabetes mellitus in the stage of compensation and decompensation. In addition, data on the dynamics of autoantibodies titer is introduced and analyzed, based on both traditional hypoglycemic therapy and complex therapy of diabetes with the use of immunomodulatory polyoxidonium, regardless of the type.
Keywords:
autoimmunity, immunological homunculus, autoantibodies, type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, natural autoimmunity, organ-specific and organonesspecific antibodies, immunomodulatory polyoxidonium
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (4): 95-103.
Received: 08.11.2017. Accepted: 29.11.2017.
Практически в любом, даже современном учебнике иммунологии основная функция иммунной системы сводится к борьбе с чужеродными агентами. В то время как иммунная система является одной из 3 интегративных систем организма, вместе с нервной и эндокринной системами обеспечивая поддержание гомеостаза и генетической индивидуальности в условиях постоянного изменения характера влияний факторов внешней и внутренней среды.
Еще в конце XIX в. И.И. Мечников впервые высказал предположение о том, что роль иммунной системы сводится не столько к борьбе с патогенными агентами, сколько к поддержанию «состояния гармонии» или «состояния здоровья» в условиях постоянного давления среды.
Блестящая идея И.И. Мечникова, намного опередившая свое время, была подтверждена в современных научных экспериментах. Новая концепция аутоиммунитета исходит из того, что умеренный аутоиммунный ответ на собственные антигены - это физиологическое явление, необходимое условие нормального функционирования самой иммунной системы и, более того, предпосылка нормальной регуляции и синхронизации клеточных функций и морфогенеза [1-4].
По данным многочисленных исследований, аутоантитела (ауто-АТ) в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов. Их присутствие само по себе не считается признаком патологии. Установлено, что регуляторные ауто-АТ синтезируются в организме человека на протяжении всей жизни и направлены против различных компонентов клеток, не приводя при этом к цитотоксическим эффектам. Доказано, что эти ауто-АТ являются вспомогательными и регуляторными молекулами, участвующими в формировании нормального иммунного ответа, гомеостатической регуляции, становлении идиотипического репертуара и защите организма от инфекционных и вирусных агентов [1, 2, 4-9].
В настоящее время ауто-АТ отводится роль:
■ «мусорщиков», удаляют продукты апоптоза (физиологической гибели клеток) из органов;
■ регуляторов процессов пролиферации, дифференци-ровки, репарации, синтеза активных молекул (например, гормонов);
■ «адресных переносчиков» активных молекул, защищают их от действия ферментов;
■ абзимов - при определенных условиях обладают ферментативной активностью по отношению к белкам, ДНК и др.;
■ активных участников в иммунитете - при обострении хронических инфекционно-воспалительных процессов в сыворотке выявляется кратковременное, но значительное повышение содержания различных ауто-АТ (как органных, так и системных) - имеет место поли-клональная активация аутолимфоцитов;
■ маркеров при заболеваниях (предшественники-предикторы болезни) - позволяют выявлять состояние «предболезни» (например, повышенный уровень ауто-АТ к инсулину - состояние предиабета, к тирео-глобулину - группа риска по заболеванию щитовидной железы и др.);
■ защитников - в физиологических, оптимальных концентрациях регулируют процессы гомеостаза в органах и системах (естественный аутоиммунитет);
■ факторов патогенеза - при нарушении регуляции аутоиммунных реакций развиваются аутоиммунные заболевания (системные, органные) [10, 11].
Предполагается, что совокупность всех естественных ауто-АТ формирует внутренний образ молекулярного состава (молекулярной аутентичности) тела, который получил название иммунологического гомункулуса (термин был впервые предложен I.R. Cohen, 1989) [12].
Иммунологический гомункулус (ИГ) представлен рецепторами лимфоцитов, распознающими аутоантигены, и является образом функционального состояния тела. Он активно участвует в процессах регуляции физиологических функций, связывая функциональную активность клеток разных типов в условиях нормы и патологии. Различные заболевания изменяют антигенный состав клетки, что приводит к продукции и секреции соответствующих ауто-АТ, которые непосредственно вовлекаются в компенсаторные механизмы нарушенных функций. Однако первичные изменения в структуре ИГ главным образом зависят от количества аномалий в продукции ауто-АТ, особенно вирус-индуцированных, и могут быть непосредственной причиной развития разных соматических, эндокринных и неврологических заболеваний. Поэтому адекватные меры по восстановлению структуры ИГ, возможно, являются перспективным решением в лечении этих заболеваний [13-17].
Учитывая большой интерес к изучению различных ауто-АТ, особенно при аутоиммунных заболеваниях, в том числе при сахарном диабете (СД), нельзя не сказать о естественных ауто-АТ, которые составляют весьма значительную часть от общих циркулирующих иммуноглобулинов и участвуют в реализации гомеостатических функций иммунной системы. Выделяют органоспецифические и органонеспеци-фические антитела.
С иммунологической точки зрения наиболее изучен СД типа 1 (СД1) как аутоиммунное заболевание. При СД1 в сыворотке крови больных выявляются следующие естественные ауто-АТ: органоспецифические ауто-АТ - к тиреоглобулину, пероксидазе щитовидной железы, париетальным клеткам желудка, внутреннему фактору Кастла, клеткам коры надпочечника и неорганоспецифические ауто-АТ - антиядерные, к гладкомышечным волокнам, фибробластам, ретикулярные и митохондриальные, а при лечении инсулином - антитела к экзогенному инсулину, глюкагону и соматостатину [18-22]. К сожалению, значимость и роль вышеперечисленных ауто-АТ еще до конца не установлены и требуют дальнейшей научной разработки.
Что касается СД типа 2 (СД2), есть лишь единичные публикации о роли естественных ауто-АТ. Так, были опубликованы данные о взаимосвязи повышенных титров ауто-АТ к коллагену и эластину и выраженности диабетической ангио-патии нижних конечностей при синдроме диабетической стопы у пациентов с СД [23]. Марчук и соавт. выявили корреляцию между выработкой ауто-АТ к миокардиоцитам и выраженностью клинических проявлений сердечно-сосудистой патологии при СД2, между содержанием аутоантител к нервной ткани и диабетической нейропатией [24, 25], что совпадает с данными ряда зарубежных авторов [20, 21]. Однако в доступной нам литературе мы не нашли информации
о спектре органоспецифических и органонеспецифических ауто-АТ при компенсации и декомпенсации СД1 и СД2. Нет данных и о возможности влияния современной иммунотерапии на концентрацию этих антител. Кроме того, резюмируя вышесказанное, наличие столь проблемных как с метаболической, так и с иммунологической точки зрения заболеваний требует тщательного изучения иммунной системы пациентов с СД1 и СД2 и подбора оптимальных иммунокорригирующих средств при проведении традиционной терапии для достижения оптимального метаболического контроля.
Несмотря на широкий спектр иммунных препаратов, их применение у пациентов с СД1 и СД2 остается неоднозначным. Это связано прежде всего с наличием аутоиммунного компонента в развитии и прогрессировании поздних диабетических осложнений, поэтому иммуностимулирующая терапия крайне опасна и непредсказуема при лечении диабета. В связи с этим представляется интересным и перспективным использование препаратов нового поколения - иммуномо-дуляторов, эффект которых зависит от исходного состояния функциональной активности факторов иммунной системы. В последние годы все большее внимание уделяется препаратам, оказывающим свое иммуномодулирующее действие через фагоцитарные клетки. Как уже ранее отмечалось, фагоциты занимают центральное место в формировании иммунного ответа, выполняют бактерицидную и антиген-представляющую функции, участвуют в межклеточной кооперации [26].
В этой связи представляет интерес применение нового отечественного препарата полиоксидоний. Это сополимер ^окиси-1,4-этиленпиперазина - синтетическое высокомолекулярное водорастворимое соединение, относящееся к фармакологической группе иммуномодуляторов.
Полиоксидоний стимулирует функциональную активность трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных макрофагов тканей, циркулирующих фагоцитов крови и оседлых фагоцитов ретикулоэндотелиальной ткани.
Иммунофармакологические механизмы действия поли-оксидония заключаются в повышении способности фагоцитирующих клеток вырабатывать активные формы кислорода при контакте с микроорганизмами, улучшении антигенпред-ставляющей функции фагоцитов, стимуляции миграции подвижных макрофагов, увеличении эффективности кооперативного взаимодействия Т- и ß-лимфоцитов в реакциях антителообразования в ответ на чужеродные антигены. Кроме того, полиоксидоний уменьшает количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в эндотелии сосудов, обладает выраженными дезинтоксикационными свойствами, а также антиоксидантным и мембранопротекторным эффектом [26-28]. Именно благодаря этим свойствам в качестве иммунокорректора был выбран препарат полиоксидоний, который уже хорошо зарекомендовал себя в комплексной терапии сосудистых осложнений синдрома диабетической стопы [29-31].
Цель работы - изучение динамики титра ауто-АТ к органонеспецифическим и органоспецифическим антигенам, в том числе к антигенам органов эндокринной системы, у пациентов с СД независимо от типа в комплексной терапии с применением иммуномодулятора полиоксидоний.
Материал и методы
В процессе работы были обследованы 40 пациентов, которые наблюдались в эндокринологическом и терапевтическом отделениях городской клинической больницы № 70.
Для проведения сравнительного анализа методом случайного отбора больные СД1 и СД2 были разделены в зависимости от типа лечения на 2 группы. Группу сравнения составили 20 пациентов (10 человек с СД1 и 10 человек с СД2), получавших только базисную терапию сахароснижающими препаратами. В качестве сахароснижающей терапии при СД1 использовалась инсулинотерапия, при СД2 - препараты сульфонилмочевины, бигуаниды, комбинированная терапия (сочетание препаратов сульфонилмочевины и инсулина). Основную группу составили 20 человек (10 человек с СД1 и 10 - с СД2), получавшие наряду с базисной терапией полиоксидоний. Все больные основной группы получали полиоксидоний по 6 мг в ректальных суппозиториях № 10 по схеме: 1 свеча через день в курсовой дозе 60 мг. Выбор ректальной формы введения был обусловлен более высокой биодоступностью по сравнению с таблетками, но сравнимой с инъекциями полиоксидония; кроме того, суппозитории, в отличие от инъекционных форм препарата, не требуют присутствия медицинского персонала и психологически более приемлемы для пациентов, особенно с СД1, которые пожизненно принимают инсулинотерапию. Анализ полученных результатов проводили с учетом типа диабета, для чего каждая группа, в свою очередь, была разделена на 2 подгруппы по 10 человек.
Возраст в группах варьировал от 30 до 60 лет. Средний возраст пациентов с СД1 составил 44,6+1,99 года, причем в основной группе - 45,1+3,1 года, в группе контроля -44,2+2,64 года. Следует отметить, что среди пациентов с СД1 преобладали мужчины, что соответствует данным литературы. Средний возраст больных СД2 составил 54+1,52 года, причем в основной группе - 55,3+1,4 года, а в группе сравнения - 51,2+3,2 года. Частота встречаемости лиц мужского и женского пола среди данных пациентов распределена поровну: 50% мужчин и 50% женщин. Увеличение процента лиц женского пола характерно для СД2.
Средняя продолжительность СД1 составила 7,35+ 1,45 года (основная группа - 7,6+1,8 года, группа сравнения - 7,1+2,3 года), СД2 - 6,05+0,84 года (основная группа - 6,5+1,2 года, группа сравнения - 5,6+1,4 года).
У подавляющего большинства (87,5%) пациентов были диагностированы осложнения диабета. Ретинопатия I степени на фоне СД1 выявлена у 8 (40%), СД2 - у 14 (70%). Частота встречаемости ретинопатии II степени у пациентов как с СД1, так и с СД2 - 6(30%), полирадикулонейро-патии при СД1 - 14 (70%), СД 2 - 16 (80%), энцефалопатии при СД1 - 7 (35%), СД2 - 6 (30%), ангиопатии нижних конечностей при СД1 - 9 (45%), СД2 - 11 (55%). У 3 (15%) пациентов с СД1 наблюдалось тяжелое течение диабета, когда показатели гликемии крови колебались от 3 до 25 мМоль/л.
При обследовании были использованы клинические, биохимические и иммунологические методы исследования. Иммунологическое исследование включало определение уровня ауто-АТ к органоспецифическим (сердце, легкие, тонкий и толстый кишечник, печень, почки, гипофиз, цитоплаз-
Таблица 1. Распределение аутоантител к органонеспецифическим антигенам у пациентов в зависимости от типа сахарного диабета
Тип сахарного диабета | Частота встречаемости аутоантител к антигенам |
коллаген эластин
абс. 1 % абс. 1 %
1 (п=20) 8 40 4 20
2 (п=20) 8 40 4 20
Таблица 2. Распределение аутоантител к органоспецифическим антигенам у пациентов в зависимости от типа сахарного диабета
Тип сахарного диабета
Частота встречаемости аутоантител к антигенам
тонкая кишка
толстая кишка
абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
1 (п=20) 4 20 - - 5 25 5 25 7 35 3 15
2 (п=20) 2 10 4 20 4 20 6 30 4 20 1 5
матическая и микросомальная фракция щитовидной железы, слизистый и мышечный слой желудка, поджелудочная железа, половые железы и надпочечники) и органонеспецифическим (коллаген, эластин) антигенам, которое осуществлялось методом иммуноферментного анализа в диагностических системах фирмы «Навина» (ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова») на аппарате «^еЛек® МиШБкап» (Финляндия). Кроме того, у всех больных определяли иммунный статус: содержание субпопуляций лимфоцитов подсчитывали в световом микроскопе с применением реактивов фирмы DAKO ^АВ, Швеция), меченого стрептавидин-биотина, конъюгиро-ванного с щелочной фосфатазой, и моноклональных антител к CD3+, CD4+, CD8+, CDl6+, CD20+, а также исследование содержания сывороточных иммуноглобулинов классов 1дА, 1дМ, ^ по методу Манчини и фагоцитарной функции нейтрофилов (фагоцитарное число, фагоцитарная активность и резервная возможность фагоцитарной реакции) в тест-системах «Реа-фарм» (РФ). 3 и 4% ЦИК определяли методом преципитации 6% раствором полиэтиленгликоля на спектрофотометре. Биохимическое исследование крови включало определение базальной, постпрандиальной, среднесуточной гликемии, гли-козилированного гемоглобина (НЬА1с), общего холестерина. Мониторинг глюкозы осуществляли в условиях стационара до и через 2 ч после основных приемов пищи, а также в 3 и 6 ч утра. Средние значения гликемии за 2 сут расценивались как среднесуточная гликемия. Содержание глюкозы в капиллярной крови исследовали унифицированным глюкозооксидаз-ным методом. Уровень НЬА1с определяли методом колоночной хроматографии. Все вышеперечисленные показатели оценивали до, после лечения и через 6 мес. Статистическая обработка полученных данных проведена методом вариационной статистики с оценкой достоверности по критерию Стьюдента. По полу, возрасту и клинической характеристике болезни группы пациентов были сопоставимы.
Результаты и обсуждение
Исследование включало 2 этапа.
На первом этапе изучали частоту встречаемости различных ауто-АТ у пациентов с СД1 и СД2. Обследование проводили до лечения, как правило, на 2-й день госпитализации.
На втором этапе оценивали динамику титра ауто-АТ в контрольной группе на фоне базисной терапии и в основной группе на фоне терапии полиоксидонием сразу после лечения и через 6 мес для оценки отдаленных результатов.
Анализ иммунологических данных на первом этапе исследования показал высокую частоту встречаемости ауто-АТ как при СД1, так и при СД2. У 95% больных были обнаружены повышенные титры ауто-АТ к исследованным органоспецифическим и органонеспецифическим антигенам.
Чаще всего у больных независимо от типа диабета встречались антитела к коллагену и эластину (табл. 1).
В литературе последних лет повышенные титры ауто-АТ к коллагену и эластину в основном связывали с осложнениями СД в виде макро-, микроангиопатий и нейропатий [31]. Однако в настоящем исследовании у большинства пациентов [38 (87,5%)] выявлены различные сосудистые осложнения СД, из них только у 24 (60%) обнаружены высокие титры ауто-АТ к коллагену или эластину. Анализ течения заболевания и клинико-лабораторных данных показал, что в подавляющем большинстве случаев у больных с высоким содержанием антител к коллагену и эластину имела место длительная (до 3 мес) декомпенсация СД.
Взаимосвязей между частотой выявления органоспеци-фичных аутоантител и особенностью типа СД также не обнаружено (табл. 2).
При исследовании титра ауто-АТ к антигенам гормон-продуцирующих органов особый интерес вызвала высокая частота встречаемости ауто-АТ 38 (95%) к гипофизу, особенно при СД2 - 13 (65%). При обследовании обращала на себя внимание ярко выраженная эмоциональная лабильность этих пациентов и склонность к агрессивному поведению. Подобные симптомы наблюдались и у пациентов с повышенным титром ауто-АТ к надпочечникам (15%). Достаточно высокая частота встречаемости ауто-АТ к микросомальной (МФ) (45% при СД1 и 30% - при СД2) и цитоплазматической (ЦФ) (45% - при СД1, 30% при СД2) фракциям щитовидной железы в какой-то мере может быть обусловлена перекрестными реакциями из-за схожести рецепторов тиреотропного гормона (ТТГ) и инсулина. Ауто-АТ к антигенам поджелудочной железы (60%) чаще всего встречались при СД1 (40%) и, как правило, у пациентов с тяжелым течением СД (табл. 3).
легкие
сердце
почки
У 3 (15%) пациентов с СД1 были выявлены высокие титры ауто-АТ практически ко всем органонеспецифическим и органоспецифическим антигенам, включая антигены гор-монпродуцирующих органов. Только у этих больных была диагностирована крайне тяжелая форма СД с лабильным течением и резкими колебаниями показателей гликемии крови, чрезвычайно торпидной к общепринятой терапии.
Следует отметить, что такое разнообразие выявляемых ауто-АТ при СД может свидетельствовать о вовлечении в патологический процесс практически всех жизненно важных органов и систем [32].
На втором этапе работы проводилось исследование динамики титра ауто-АТ в 1-й группе сравнения на фоне традиционной терапии и во 2-й группе с использованием имму-номодулятора полиоксидония.
На фоне общепринятой терапии как сразу после лечения, так и через 6 мес статистически значимых изменений
титра и частоты встречаемости ауто-АТ не произошло. Лишь у 4 (20%) из 20 пациентов этой группы после традиционного лечения снизились до нормы величины титров одного из 5-7 вариантов антител, что не отразилось на среднегруп-повых величинах, это иллюстрируют табл. 4, 5.
Во 2-й группе, на следующий день после окончания курса лечения препаратом полиоксидоний у пациентов с СД1 отмечено достоверное снижение среднегрупповых значений титров ауто-АТ до нормальных величин к антигенам поджелудочной железы (р<0,05), МФ (р<0,05) и ЦФ (р<0,05) щитовидной железы, у пациентов с СД2 - к антигенам коллагена (р<0,05), гипофиза (р<0,01) и сердца (р<0,05). Сред-негрупповые показатели исходных величин титров ауто-АТ к остальным антигенам были в пределах нормы, однако их индивидуальный анализ и динамика на фоне проведенной терапии полиоксидонием выявили нормализацию исходно повышенных титров ауто-АТ у отдельных больных до нор-
Таблица 3. Распределение аутоантител к антигенам гормонпродуцирующих органов у пациентов в зависимости от типа сахарного диабета
Тип сахарного диабета
Частота встречаемости аутоантител к антигенам
гипофиз щитовидная железа ЦФ И МФ
желудок
слизистый слой мышечный слой
поджелудочная железа
надпочечники
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
половые железы
I абс. г%_ абс. г%_ абс. Г%1 абс. 1 % 1 абс. 1 % I абс. 1 % 1 абс. г%_ I абс. %
1 (n=20) 6 30 9 45 9 45 1 5 1 5 8 40 2 10 1 5
2 (n=20) 13 65 7 35 6 30 2 10 - - 4 20 1 5 - -
Таблица 4. Показатели титра аутоантител (М±т) к органонеспецифическим антигенам у больных сахарным диабетом типа 1 (СД1) и 2 (СД2) в группе сравнения (базисная терапия)
Показатель СД1 СД2
до терапии I после терапии 1 через 6 мес до терапии I после терапии 1 через 6 мес
Коллаген 1,13±0,05 1,05±0,05 1,11±0,08 1,16±0,03 0,98±0,03 1,03±0,03
Эластин 1,12±0,07 1,06±0,06 1,09±0,06 1,06±0,05 0,98±0,07 0,99±0,07
Примечание. * - р<0,05; ** - р<0,01 по сравнению с исходными значениями.
Таблица 5. Показатели титра аутоантител (М±т) к органоспецифическим и органонеспецифическим антигенам у больных сахарным диабетом типа 1 (СД1) и 2 (СД2) в группе сравнения (базисная терапия)
Показатель СД1 СД2
I до терапии I после терапии 1 через 6 мес I до терапии I после терапии 1 через 6 мес 1
Толстая кишка 1,02±0,03 1,04±0,02 1,01±0,04 1,14±0,06 1,1±0,05 1,09±0,04
Тонкая кишка 1,07±0,08 1,08±0,08 0,98±0,04 1,08±0,06 0,99±0,06 1,11±0,07
Печень 1,19±0,11 1,15±0,11 1,24±0,14 1,16±0,07 1,07±0,07 1,06±0,07
Легкие 1,2±0,12 1,1±0,1 1,18±0,1 1,05±0,05 1,0±0,05 0,94±0,05
Сердце 1,25±0,15 1,19±0,13 1,23±0,16 1,08±0,06 1,03±0,06 1,05±0,06
Почки 1,18±0,08 1,1±0,07 1,1±0,08 1,08±0,07 1,01±0,04 0,98±0,08
Гипофиз 1,22±0,07 1,14±0,06 1,1±0,06 1,32±0,1 1,24±0,08 1,16±0,08
Щитовидная железа
- ЦФ 1,34±0,08 1,3±0,07 1,24±0,06 1,3±0,14 1,19±0,12 1,18±0,1
- МФ 1,22±0,08 1,17±0,07 1,19±0,07 1,16±0,1 1,05±0,1 1,13±0,14
Желудок
- слизистый слой 1,04±0,03 0,98±0,04 1,0±0,03 1,16±0,1 1,14±0,1 1,03±0,03
- мышечный слой 1,05±0,07 1,01±0,03 0,98±0,04 1,03±0,04 1,0±0,04 0,96±0,03
Поджелудочная железа 1,26±0,09 1,23±0,08 1,14±0,09 1,01±0,06 1,02±0,04 1,01±0,05
Надпочечники 1,13±0,04 1,09±0,04 1,09±0,04 1,06±0,06 1,04±0,04 1,0±0,05
Половые железы 1,01±0,05 1,01±0,05 0,94±0,04 1,02±0,02 0,98±0,04 0,94±0,04
* - р<0,05; ** - р<0,01 по сравнению с исходными значениями.
Таблица 6. Показатели титра аутоантител (М±т) к органонеспецифическим антигенам у больных сахарным диабетом типа 1
(СД1) и 2 (СД2) в основной группе (полиоксидоний)
Показатель СД1 СД2
до терапии I после терапии 1 через 6 мес до терапии I после терапии 1 через 6 мес
Коллаген 1,20±0,07 0,99±0,06 0,94±0,04 1,26±0,04 1,08±0,03** 1,02±0,03**
Эластин 1,11±0,05 0,98±0,06 0,93±0,04 1,16±0,04 1,02±0,03 1,00±0,03
Таблица 7. Показатели титра аутоантител (М±т) к органоспецифическим антигенам у больных сахарным диабетом типа 1 (СД1) и 2 (СД2) в основной группе (полиоксидоний)
Показатель СД1 СД2
до терапии I после терапии 1 через 6 мес до терапии I после терапии 1 через 6 мес
Толстая кишка 1,07±0,03 0,96±0,03 0,96±0,03 1,06±0,04 1,04±0,02 1,04±0,04
Тонкая кишка 1,08±0,04 1,04±0,03 0,95±0,02 1,01±0,03 0,95±0,03 0,94±0,03
Печень 1,12±0,05 1,04±0,03 1,00±0,03 1,08±0,05 0,97±0,04 0,88±0,02
Легкие 1,13±0,09 0,98±0,05 0,92±0,05 1,16±0,07 1,05±0,04 1,02±0,04
Сердце 1,15±0,08 1,00±0,06 0,98±0,06 1,22±0,06 1,05±0,03* 0,97±0,03**
Почки 1,12±0,04 1,00±0,04 0,97±0,04 1,02±0,04 1,01±0,03 0,88±0,03
Гипофиз 1,18±0,10 1,03±0,03 0,96±0,03 1,26±0,03 1,04±0,02** 0,99±0,02**
Щитовидная железа
- ЦФ 1,23±0,08 1,04±0,04* 0,97±0,04* 1,16±0,05 1,05±0,03 0,96±0,04
- МФ 1,28±0,07 1,04±0,05* 0,95±0,04** 1,12±0,07 1,03±0,04 0,98±0,03
Желудок
- слизистый слой 1,01±0,06 0,98±0,05 0,93±0,04 1,04±0,04 0,98±0,04 0,92±0,03
- мышечный слой 1,09±0,05 0,97±0,05 0,96±0,04 1,06±0,05 0,93±0,04 0,89±0,04
Поджелудочная железа 1,24±0,06 1,06±0,04* 1,02±0,02** 1,17±0,04 1,02±0,03 0,94±0,03
Надпочечники 1,12±0,04 0,99±0,03 0,89±0,03 1,00±0,03 0,90±0,04 0,85±0,05
Половые железы 1,02±0,02 1,02±0,01 0,96±0,02 1,02±0,03 0,94±0,09 0,87±0,04
* - р<0,05 по сравнению с исходными значениями; ** - р<0,01 по сравнению с исходными значениями.
мальных значений, причем у всех 100% обследованных. Важно подчеркнуть, что у всех пациентов основной группы, получавших, кроме базисной стандартной терапии, полиоксидоний, показатели титра ауто-АТ и через полгода оставались в пределах нормы, в отличие от пациентов группы сравнения (табл. 6, 7).
Кроме того, в основной группе, в отличие от контрольной, уже на 7-8-й день после терапии препаратом полиоксидоний отмечалась положительная клиническая динамика течения СД, сопровождающаяся снижением показателей базальной (БГ), постпрандиальной (ППГ) и среднесуточной (ССГ) гликемии крови и НЬА1с (во всех случаях р<0,01) до нормальных величин, в то время как у пациентов группы сравнения на 16-18-й день традиционной терапии, несмотря на статистически значимое снижение средних цифр БГ (р<0,01) и ППГ (р<0,05), ССГ (р<0,05) только у лиц с СД1 эти показатели так и не достигли нормальных значений. Динамики средних значений НЬА1с у пациентов с СД1 и СД2 после базисной терапии не выявлено. У всех пациентов основной группы независимо от типа СД отсутствовали кетоновые тела в моче, сократились сроки дезинтоксикационной терапии (до 3-4 дней) даже при выраженном кетоацидозе. У пациентов группы сравнения с СД1 кетонурия сохранялась в течение 7-10 дней. Важно отметить, что через 6 мес после терапии полиоксидонием сохранилась компенсация диабета у подавляющего большинства больных, в то время как через 6 мес после базисной терапии у пациентов наблюдался возврат клинической картины и биохимических показателей декомпенсации диабета. Кли-
ническая эффективность лечения сочеталась с нормализацией показателей иммунного статуса за счет увеличения исходно сниженных CD3+ (р<0,01), CD4+ (р<0,01), снижения исходно повышенных CD20+-клеток (р<0,01). В группе сравнения у отдельных больных нормализовалось соотношение субпопуляций лимфоцитов, но это не отразилось на средне-групповых значениях. Кроме того, у всех больных основной группы повысились до нормы фагоцитарная активность ней-трофилов (р<0,01) и фагоцитарное число (р<0,05). В группе сравнения отдельные показатели фагоцитоза нормализовались за тот же период только у 2 больных. Клинические и иммунологические эффекты после лечения полиоксидо-нием сохранялись в течение 6 мес.
Заключение
Таким образом, у 95% больных на фоне декомпенсации СД, независимо от типа, выявляется повышенное содержание органоспецифических и органонеспецифических ауто-АТ, включая антитела к антигенам гормонпродуцирую-щих органов.
Базисная терапия декомпенсации диабета не приводит к значительному изменению титра ауто-АТ, что совпадает с динамикой клинических проявлений и клинико-лабора-торных показателей декомпенсации СД.
Применение полиоксидония в комплексной терапии на фоне декомпенсации СД независимо от его типа положительно влияло на динамику показателей иммунного статуса
и титра ауто-АТ пациентов. Нормализация содержания ауто-АТ сопровождалась более быстрой и эффективной компенсацией течения СД в те же сроки.
Добавление полиоксидония к терапии позволяет наряду с коррекцией иммунологических нарушений уже
на 7-8-й день терапии восстановить показатели углеводного обмена - маркеры декомпенсации СД [БГ, ППГ и СГ крови и НЬА1с (во всех случаях р<0,01) до нормальных величин]. Клинико-иммунологические эффекты сохраняются по меньшей мере до 6 мес.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Филатова Гульнара Ахметовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Е-шаН: guLfiL1509@yandex.ru
Гришина Татьяна Ивановна - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Дэпюи Татьяна Игоревна - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва Е-шаН: depui.tatiana@yandex.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. 4-е изд. СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2008. С. 490-491.
2. Чурилов Л.П. Аутоиммунная регуляция клеточных функций, антигеном человека и аутоиммуномика: смена парадигмы // Медицина XXI век. 2008. № 4 (13). C. 10-20.
3. Poletaev A.B. Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine. Sharjah : Bentham Science Publishers, 2013. P. 72-73.
4. Мальцев С.В, Мансурова Г.Ш. Роль аутоиммунных нарушений в патологии человека // Практическая медицина. 2010. № 4(6). С. 7-8.
5. Полетаев А.Б. О «трудных вопросах» аутоиммунитета, или как концепция иммункулуса может стать основой профилактической медицины // Медицина XXI век. 2008. № 2 (11). C. 84-91
6. Cohen I.R. The Immunological gomunculus speaks in microarray // Natural Autoimmunity in Physiology and Pathology Abstracts. 2005. 13 p.
7. Harel M., Shoenfeld Y. Predicting and preventing autoimmunity, mith or reality // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. Vol. 1069. P. 322-346.
8. Shoenfeld Y. The mosaic of autoimmunity prediction and treatment in autoimmun disease // IMAJ. 2008.Vol. 10. P. 12-19.
9. Мягкова М.А, Морозова В.С., ПетроченкоС.Н. Роль естественных антител в норме и патологии // Иммунопатология, аллергология, инфек-тология. 2016. № 1. С. 20.
10. Шоенфельд Е. Аутоантитела как предвестники заболеваний. Факторы патогенеза, протекторы // Материалы 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005. С. 101.
11. Симонова А. И., Лебедева И.С.Инновационные методы диагностики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний // Леч. врач. 2012. № 4.
12. Cohen I.R. Natural id-anti-id networks and the immunological homunculus // Theories of Immune Networks / eds H. Atlan, I.R. Cohen. Berlin : Springer-Verlag, 1989. P. 6-12.
13. Полетаев А.Б. Система естественных аутоантител как «зеркало» функционально-метаболического состояния организма // Тезисы докладов 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М. : Медицинский исследовательский центр «Иммункулус», 2005. С. 86-87.
14. Cohen I.R. Tending Adam's Garden: Evolving the Cognitive Immune Self. London : Academic. Press, 2000. P. 12-23.
15. Quintana F.S., Cohen I.R. The natural autoantibody repertoire and autoimmune disease // Biomed. Pharmacother. 2004. Vol. 58. P. 276-281.
16. Sakagychi S. Regulatory T-cell: key controllers of immunologic self-tolerance // Cell. 2000. Vol. 101. P. 455-456.
17. Cohen I.R. Antigen-microarray profiling of antibodies in SLE: a personal view of translation from basic science to the clinic // Lupus Open Access. 2016. Vol. 1. P. 118.
18. Балаболкин М.И. Эндокринология. М. : Универсум паблишинг, 1998. С. 421-424.
19. Клиническаяиммунологияиаллергология / под ред. О. Йегера. М. : Медицина, 1990. С. 313-316.
20. Quintana F.S., Getz G., Hed G., Domany E. et al. Cluster analysis of human autoantibody reactivity in health and in type 1 diabetes mellitus: a bio-informatic approach to immune complexity // J. Autoimmun. 2003. Vol. 21. P. 65-67.
21. Umpaichitra V., Banerji M.A., Castells S.A. Autoantibodies in children with type 2 diabetes mellitus // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 15, suppl. 1. P. 525-527.
22. Гришина Т.И., Филатова Г.А. Иммунная система как механизм обеспечения жизнедеятельности // Вестн. РГМУ. 2013. № 5-6. С. 98100.
23. Жданов А.В. Гравитационный плазмаферез и иммунокоррекция полиоксидонием в комплексном лечении гнойно-некротических поражений нижних конечностей при сахарном диабете : дис. ... канд. мед. наук. М., 1998. 62 с.
24. Марчук Е.В., Бородина В.И., Александрова Е.В., Поварова О.Ю. Специфические аутоантитела у пациентов с разными формами сахарного диабета // Тезисы докладов 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М. : Медицинский исследовательский центр «Иммункулус», 2005. 78 с.
25. Марчук Е.В., Бородина В.И., Александрова Е.В., Поварова О.Ю. и др. Изменение сывороточного содержания некоторых естественных аутоантител при сахарном диабете типа 2 // Тезисы докладов 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М. : Медицинский исследовательский центр «Иммункулус», 2005. 80 с.
26. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномо-дулирующей терапии // Аллергия, астма и клин. иммунол. 2000. № 1. С. 9-11.
27. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний -иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. № 3. С. 3-6.
28. Пинегин Б.В. Полиоксидоний - новое поколение иммуномо-дуляторов с известной структурой и механизмом действия // Аллергия, астма и клин. иммунол. 2000. № 1. С. 27-28.
REFERENCES
1. Zaychik A.Sh., Churilov L.P. General pathophysiology with the basics of immunopathology. 4th ed. Saint Petersburg: ELBI-SPb, 2008: 490-1. (in Russian)
2. Churilov L.P. Autoimmune regulation of cellular functions, human antigen and autoimmunity: paradigm shift. Meditsina XXI vek [Medicine XXI Century]. 2008; 4 (13): 10-20. (in Russian)
3. Poletaev A.B. Physiologic autoimmunity and preventive medicine. Sharjah: Bentham Science Publishers, 2013: 72-3.
4. Maltsev S.V., Mansurova G.Sh. The role of autoimmune disorders in human pathology. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine]. 2010; 4 (6): 7-8. (in Russian)
5. Poletaev A.B. On "difficult issues" of autoimmunity, or as the concept of immunoculus may become the basis of preventive medicine. Meditsina XXI vek [Medicine XXI Century]. 2008; 2 (11): 84-91. (in Russian)
6. Cohen I.R. The Immunological gomunculus speaks in microarray. In: Natural Autoimmunity in Physiology and Pathology Abstracts. 2005: 13 p.
7. Harel M., Shoenfeld Y. Predicting and preventing autoimmunity, mith or reality. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1069: 322-46.
8. Shoenfeld Y. The Mosaic of Autoimmunity Prediction and treatment in autoimmun disease. IMAJ. 2008; 10: 12-9.
9. Myagkova M.A., Morozova V.S., Petrochenko S.N. The role of natural antibodies in normal and pathological conditions. Immunopatologiya, al-lergologiya, infectlogiya [Immunopathology, Allergology, Infectology]. 2016; 1: 20. (in Russian)
10. Schoenfeld E. Autoantibodies as precursors of diseases. Pathogenesis factors, protectors. In: Materials of the 1st Moscow International Conference "Natural autoimmunity in norm and pathology". Moscow, 2005: 101. (in Russian)
11. Simonova A.I., Lebedeva I.S. Innovative methods of diagnostics and treatment of secondary immunodeficiency states. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2012; (4). (in Russian)
12. Cohen I.R. Natural id-anti-id networks and the immunological ho-munculus. In: H. Atlan, I.R. Cohen (eds). Theories of Immune Networks. Berlin : Springer-Verlag. 1989: 6-12.
13. Poletaev A.B. The system of natural autoantibodies as a "mirror" of the functional and metabolic state of the organism. In: Abstracts of the 1st Moscow International Conference "Natural autoimmunity in norm and pathology": Medical Research Center "Immunculus". Moscow, 2005: 86-7. (in Russian)
14. Cohen I.R. Tending Adam's garden: evolving the cognitive immune self. London: Academic Press, 2000: 12-23.
15. Quintana F.S., Cohen I.R. The natural autoantibody repertoire and autoimmune disease. Biomed Pharmacother. 2004; 58: 276-81.
16. Sakagychi S. Regulatory T-cell: key controllers of immunologic self-tolerance. Cell. 2000; 101: 455-6.
29. Гришина Т.И., Станулис А.И., Жданов А.В., Хаев А.В. Лечение гнойно-септических осложнений у больных диабетом // Аллергия, астма и клин. иммунол. 2000. № 1. С. 47-48.
30. Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов Р.М. Полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение // Фарматека. 2004. № 7. С. 16-21.
31. Филатова Г.А., Попкова А.М., Гришина Т.И. Влияние иммуномо-дулятора полиоксидония на динамику показателей иммунного статуса у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом на фоне сахарного диабета 1-го и 2-го типов // Иммунология. 2005. Т. 26, № 4. С. 205-208.
17. Cohen I.R. Antigen-microarray profiling of antibodies in SLE: a personal view of translation from basic science to the clinic. Lupus Open Access. 2016; 1: 118.
18. Balabolkin M.I. Endocrinology. Moscow: Universum Publishing, 1998: 421-4. (in Russian)
19. Clinical immunology and allergology. In: 0. Yeager (ed). Moscow: Meditsina, 1990: 313-6. (in Russian)
20. Quintana F.S., Getz G., Hed G., Domany E., et al. Cluster analysis of human autoantibody reactivity in health and in type 1 diabetes mellitus: a bio-informatic approach to immune complexity. J. Autoimmun. 2003; 21: 65-7.
21. Umpaichitra V., Banerji M.A., Castells S.A. Autoantibodies in children with type 2 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002; 15 (1): 525-7.
22. Grishina T.I., Filatova G.A. The immune system as a mechanism for life support. Vestnik RGMU [Bulletin of the Russian State Medical University]. 2013; (5-6): 98-100. (in Russian)
23. Zhdanov A.V. Gravitational plasmapheresis and immunocorrection with polyoxidonium in the complex treatment of purulent-necrotic lesions of the lower extremities in diabetes mellitus: Diss. Moscow, 1998: 62 p. (in Russian)
24. Marchuk E.V., Borodina V.I., Aleksandrova E.V., Povarova O.Yu. Specific autoantibodies in patients with different forms of diabetes mellitus. In: Abstracts of the 1st Moscow International Conference "Natural autoimmunity in norm and pathology": Medical research center "Immunculus". Moscow, 2005: 78 p. (in Russian)
25. Marchuk E.V., Borodina V.I., Aleksandrova E.V., Povarova O.Yu., et al. Change in the serum content of some natural autoantibodies in type 2 diabetes mellitus. In: Abstracts of the 1st Moscow International Conference "Natural autoimmunity in norm and pathology": Medical Research Center "Immunculus". Moscow, 2005: 80 p. (in Russian)
26. Khaitov R.M., Pinegin B.V. Basic principles of immunomodulating therapy. Allergiya, astma i klinicheskaya immunologiya [Allergy, Asthma and Clinical Immunology]. 2000; (1): 9-11. (in Russian)
27. Petrov R.V., Khaitov R.M., Nekrasov A.V. Polioksidoniy - immunomodulator of the last generation: results of a three-year clinical application. Allergiya, astma i klinicheskaya immunologiya [Allergy, Asthma and Clinical Immunology]. 1999; (3): 3-6. (in Russian)
28. Pinegin B.V. Polyoxidonium - a new generation of immunomodulators with a known structure and mechanism of action. Allergiya, astma i klinicheskaya immunologiya [Allergy, Asthma and Clinical Immunology]. 2000; (1): 27-8. (in Russian)
29. Grishina T.I., Stanulis A.I., Zhdanov A.V., Khayev A.V. Treatment of purulent-septic complications in diabetic patients. Allergiya, astma i
klinicheskaya immunologiya [Allergy, Asthma and Clinical Immunology]. 2000; (1): 47-8. (in Russian)
30. Pinegin B.V., Nekrasov A.V., Khaitov R.M. Polioksidony: the mechanism of action and clinical application. Farmateka [Pharmateca]. 2004; (7): 16-21. (in Russian)
31. Filatova G.A., Popkov A.M., Grishina T.I. Influence of the immuno-modulatorpolyoxidonium on the dynamics of the immune status indices in patients with chronic obstructive bronchitis on the background of diabetes mellitus of the 1st and 2nd types. Immunologiya [Immunology]. 2005; 26 (4): 205-8. (in Russian)
