CC BY
36
© Коллектив авторов, 2022
Сизякина Л.П.1, Скрипкина Н.А.2, Антонова Е.А.2, Сизякин Д.В.2
Клинико-иммунологическая характеристика постковидного периода у пациентов со среднетяжелым течением СОУГО-19, получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 344022, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
2 Муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница №№ 1 им. Н.А. Семашко города Ростова-на-Дону», 344003, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
Резюме
Введение. Значительный прогресс в клинических исследованиях привел к лучшему пониманию патогенеза COVID-19, способствуя его более эффективной терапии. Ключевая роль ИЛ-6 в развитии и усилении «цитокинового шторма», получившая надежное патофизиологическое и фармакологическое обоснование, поддерживает использование терапевтических стратегий, нацеленных на ИЛ-6 или его рецептор. Тем не менее изменения, которые происходят в иммунной системе после перенесенного заболевания, представляют интерес для лучшего понимания механизмов формирования постковид-ного синдрома у пациентов, получавших терапию с включением антагонистов рецептора ИЛ-6, его патогенеза и поиска мишеней для дальнейших терапевтических воздействий.
Цель - изучение клинико-иммунологических показателей пациентов, перенесших COVID-19 среднетяжелого течения и получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6, в процессе лечения и через 6 мес после выписки/выздоровления.
Материал и методы. Обследованы 30 пациентов, госпитализированных с диагнозом «COVID-19, среднетяжелая форма; осложнение: двусторонняя полисегментарная интер-стициальная пневмония». Группу сравнения составили практически здоровые доноры (30 человек). Оценивали динамику лабораторных показателей (общеклинические, биохимические и иммунологические) на фоне проводимой терапии антагонистами рецептора ИЛ-6 при выписке, а также спустя 6 мес после выписки из стационара, кроме того, оценивали их качество жизни через полгода после перенесенного COVID-19.
Результаты. Постковидный синдром у пациентов, перенесших COVID-19 в средне-тяжелой форме, проявляется рядом симптомов: снижение аппетита, слабость, нарушения сна, депрессия, головная боль, одышка, кашель, тахикардия, головокружение. Кроме того, имеет место обострение хронических заболеваний, требующее коррекции в плановой терапии. Спустя полгода после выписки из стационара отмечается рост уровней С-реактивного белка и фибриногена, что, вероятнее всего, отражает ухудшение течения сопутствующей патологии. Отмечается увеличение уровня Т-лимфоцитов, а также снижение уровня В-лимфоцитов.
Заключение. Пациенты, переболевшие COVID-19, требуют динамического диспансерного наблюдения. У пациентов со среднетяжелой формой COVID-19, получавших комплексное лечение с включением моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6, дек-саметазона, противовирусной терапии, антикоагулянтов, оксигенотерапии, отмечаются дисрегуляторные процессы в иммунной системе, сохраняющиеся даже спустя 6 мес после выздоровления.
Ключевые слова: коронавирусная инфекция; COVID-19; таргетная терапия; ингибиторы ИЛ-6; «цитокиновый шторм»; постковидный синдром
Статья получена 29.06.2022. Принята в печать 23.08.2022.
Для цитирования: Сизякина Л.П., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Сизякин Д.В. Клинико-иммунологичес-кая характеристика постковидного периода у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6. Иммунология. 2022; 43 (5): 606-614. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-606-614
Для корреспонденции
Сизякина Людмила Петровна -доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на- Дону, Российская Федерация E-mail: msiziakina@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-5716-4397
Сизякина Л.П., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Сизякин Д.В. Клинико-иммунологическая характеристика постковидного периода у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Сизякина Л. П.; сбор и обработка материала - Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Сизякин Д.В.; написание текста, редактирование - Скрипкина Н.А.; окончательный вариант и целостность текста - Сизякина Л.П.
Sizyakina L.P.1, Skripkina N.A.2, Antonova E.A.2, Sizyakin D.V.2
Clinical and immunological characteristics of the postcovid period in patients with moderate-severe COVID-19 who received therapy with the inclusion of an IL-6 receptor antagonist
1 Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 344022, Rostov-on-Don, Russian Federation
2 City Hospital No. 1 named after N.A. Semashko of Rostov-on-Don, 344003, Rostov-on-Don, Russian Federation
Abstract
Introduction. Significant progress in clinical research has led to a better understanding of the pathogenesis of COVID-19, contributing to its more effective therapy. The revealed key role of IL-6 in the development and intensification of the «cytokine storm», which has received reliable pathophysiological and pharmacological justification, supports the use of therapeutic strategies aimed at IL-6 or its receptor. Nevertheless, the changes that occur in the immune system after COVID-19 are of interest for a better understanding of the mechanisms of the formation of postcovid syndrome in patients receiving therapy with the inclusion of IL-6 receptor antagonists, its pathogenesis and the search for targets for further therapeutic effects.
The aim of the study - to study the clinical and immunological parameters of patients who underwent a moderate-severe variant of COVID-19 and received therapy with the inclusion of IL-6 receptor antagonist during treatment and 6 months after discharge/recovery.
Material and methods. 30 hospitalized patients were examined with the diagnosis: COVID-19, moderate-severe form; complication: bilateral polysegmental pneumonia. The comparison group consisted of practically healthy donors (30 people). The dynamics of laboratory parameters (general clinical, biochemical and immunological) were evaluated against the background of therapy with IL-6 blockers at discharge, as well as 6 months after discharge from the hospital, in addition, the quality of life was assessed 6 months after the COVID-19.
Results. Postcovid syndrome in patients who have undergone COVID-19 in a moderate-severe form manifests itself in a number of symptoms - decreased appetite, weakness, sleep disorders, depression, headache, shortness of breath, cough, tachycardia, dizziness. In addition, there is an exacerbation of chronic diseases that requires correction in planned therapy. 6 months after discharge from the hospital, there is an increase in CRP and fibrinogen levels, which most likely also reflects the deterioration of the course of concomitant pathology. There is an increase in the level of T-lymphocytes, as well as a decrease in the level of B-lymphocytes.
Conclusion. Patients who had COVID-19 require dynamic follow-up. In patients with a moderate-severe form of COVID-19 who received complex therapy with the inclusion of monoclonal antibodies to IL-6 receptors, dexamethasone, antiviral therapy, anticoagulants, oxygen therapy, there are dysregulatory processes in the immune system that persist 6 months after recovery.
Keywords: coronavirus infection; COVID-19; targeted therapy; IL-6 inhibitors; cytokine storm; postcovid syndrome
Received 29.06.2022. Accepted 23.08.2022.
For citation: Sizyakina L.P., Skripkina N.A., Antonova E.A., Sizyakin D.V. Clinical and immunological characteristics of the postcovid period in patients with moderate-severe COVID-19 who received therapy with the inclusion of an IL-6 receptor antagonist. Immunologiya. 2022; 43 (5): 606-14. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-606-614 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors contribution. Research concept and design - Sizyakina L.P.; collection and processing of material - Skripkina N.A., Antonova E.A., Sizyakin D.V.; text writing, editing - Skripkina N.A.; the final version and the integrity of the text - Sizyakina L.P.
For correspondence
Lyudmila P. Sizyakina -MD, PhD, Professor, Head of the Clinical Immunology and Allergology Chair, Rostov State Medical University of the MOH of Russia, Rostov-on-Don, Russian Federation E-mail: msiziakina@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-5716-4397
Введение
Установлено, что COVID-19 характеризуется системным гипервоспалением, острым респираторным дистресс-синдромом и полиорганной недостаточностью [1]. «Цитокиновый шторм» относится к набору клинических состояний, вызванных чрезмерными иммунными реакциями, он был признан основной причиной тяжелого течения COVID-19 [2].
Патогенез пневмонии, вызванной SARS-CoV-2, лучше всего объясняется двумя стадиями: ранней и поздней. Ранняя фаза характеризуется репликацией вируса, приводящей к прямому опосредованному вирусом повреждению тканей, за ней следует поздняя фаза, когда инфицированные клетки хозяина запускают иммунный ответ с рекрутированием Т-лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов, что приводит к высвобождению цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а (ФНОа), гранулоцитарно-макрофагальный колоние-стимулирующий фактор (ГМ-КСФ), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-8, ИЛ-12 и интерферон (ИФН)-у [3].
При более тяжелом течении COVID-19 чрезмерная активация иммунной системы приводит к «цитокино-вому шторму», характеризующемуся высвобождением высоких уровней цитокинов, особенно ИЛ-6, в кровоток, что вызывает местную и системную воспалительную реакцию [4]. Основным подходом в терапии «цитокинового шторма» при COVID-19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний, в частности - введение ингибиторов ИЛ-6 [5].
Нет сомнений в том, что ИЛ-6 играет ключевую роль в развитии и усилении агрессивного «цитокинового шторма», лежащего в основе патофизиологии легочных и системных поражений, вызванных SARS-CoV-2. Следовательно, надежное патофизиологическое и фармакологическое обоснование поддерживает использование терапевтических стратегий, нацеленных на ИЛ-6 или на его рецептор [6].
Несмотря на то что значительный прогресс в клинических исследованиях привел к лучшему пониманию инфекции SARS-CoV-2 и лечению COVID-19, процессы иммунорегуляции, а также межклеточной кооперации, корреляция их сдвигов с клиническими проявлениями и биохимическими показателями как во время заболевания, так и спустя некоторое время после выздоровления, в так называемый постковидный период - это широкий пласт для изучения [7]. Выявление патогенетических механизмов этой взаимосвязи может привести к выявлению новых мишеней для лекарственной терапии.
Постковидный синдром получил широкое признание сначала в группах социальной поддержки, а затем в научных и в медицинских кругах. Этот синдром плохо изучен, несмотря на то что он достаточно часто поражает выживших после COVID-19 при всех уровнях тяжести заболевания.
Хотя точного определения длительного COVID-19 может не быть, наиболее распространенными симпто-
мами, о которых сообщалось во многих исследованиях, являются усталость и одышка, которые длятся в течение нескольких месяцев после острого COVID-19. Другие стойкие симптомы могут включать когнитивные и психические нарушения, боли в груди и суставах, учащенное сердцебиение, нарушение обоняния и вкуса, кашель, головную боль, декомпенсацию хронических заболеваний [8].
Очевидно, пандемия принесла нам волну нового хронического, инвалидизирующего состояния, называемого длительным COVID, которое заслуживает серьезного внимания научного и медицинского сообщества для решения. Предполагая, что по крайней мере у 10 % выживших после COVID-19 развивается постко-видный синдром. 5 млн человек во всем мире сталкиваются с затяжным COVID [9].
Предыдущие эпидемии SARS и MERS оставили у людей, выздоровевших от этих вирусных заболеваний, стойкие симптомы сильной усталости, снижение качества жизни (КЖ), постоянную одышку. Точно так же совокупность различных клинических симптомов, называемых постковидным синдромом, была описана у значительной части пациентов, которые выздоровели после COVID-19, вызванного инфекцией SARS-CoV-2, несмотря на то что репликация SARS-CoV-2 прекращается [10].
Цель исследования - изучение клинико-иммуноло-гических показателей пациентов, перенесших средне-тяжелый вариант течения COVID-19 и получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6, в процессе лечения и через 6 мес после выписки/ выздоровления.
Материал и методы
Участники исследования. В исследование были включены 30 человек, госпитализированных в стационар с диагнозом при поступлении: COVID-19, сред-нетяжелая форма; осложнение: двусторонняя полисегментарная интерстициальная пневмония. Средняя длительность госпитализации пациентов составляла 14,7 ± 3 дня. Средний возраст госпитализированных составил 53 ± 14 года, в группу входило 14 мужчин и 16 женщин. Критерий включения в группу исследования: использование в период стационарного лечения антагониста рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаба) с упреждающей целью (купирование «цитокинового шторма»). Группу сравнения составили практически здоровые доноры (30 человек), сопоставимые по возрасту. Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 266.
Терапия. Антагонист рецепторов ИЛ-6 (тоцили-зумаб) вводили пациентам на 2-4-е сутки от момента
Сизякина Л.П., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Сизякин Д.В. Клинико-иммунологическая характеристика постковидного периода у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6
госпитализации. Дозировка и способ введения были аргументированы действующими на момент исследования «Временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коро-навирусной инфекции (COVID-19)» и составляли 4 мг на 1 кг массы тела (400 мг разводят до 100 мл 0,9% раствора NaCl и вводят внутривенно капельно). Результаты лабораторных исследований оценивали при выписке пациента из стационара, а также 6 мес спустя. Показатели оценивали по нескольким позициям: клиническая картина, декомпенсация хронических заболеваний после выздоровления от коронавирусной инфекции, а также динамика лабораторных показателей.
Лабораторные исследования. Забор крови для сравнительного анализа проводился дважды за время госпитализации (1-2-е сутки с момента госпитализации и перед выпиской пациента из стационара), а также спустя полгода после выписки пациента из ковидного госпиталя. Общеклинические показатели крови (содержание эритроцитов, лейкоцитов, уровень гемоглобина, лейкоцитарная формула) определяли с помощью лазерного светорассеивания на гематологическом анализаторе (Hemalight 1270, США).
Биохимические показатели крови: С-реактивный белок (СРБ), ферритин, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), лактат, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатами-нотрансфераза (АСТ), альбумин, мочевина, креатинин, глюкоза, общий белок, амилаза, билирубин.
Показатели коагулограммы: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), тром-биновое время, фибриноген, D-димер - оценивали с помощью коагулогического анализатора CS-2100i (Sysmex Corporation, Япония).
Среди иммунологических показателей методом проточной лазерной цитофлуориметрии на аппарате Cytomics FC 500 (Beckman Coulter, США) с помощью моноклональньных антител (Beckman Coulter, США) оценивали экспрессию маркеров Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8), В-клеток (CD19) и НК-клеток (CD16).
Содержание сывороточных ^А, IgM, IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (набор «Моно-РИД-G, A, M», АО «НПО «Микроген», Россия). Содержание цитокинов (ИФН-у, ИЛ-6, ИЛ-10) в плазме пациентов определяли с помощью тест-систем для иммуноферментного анализа (АО «Вектор-Бест», Россия).
Для оценки эмоционального состояния и самочувствия пациента использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии HADS.
Статистический анализ. Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена в виде медианы и межквартильного размаха (25-й и 75-й процентили), представлена в тексте как Ме [LQ; UQ]. Медианы в группах сравнивали с использованием критерия Вилкоксона для связанных выборок, для несвя-
занных измерений использовали ^/-критерий Манна— Уитни. Различия признавали статистически значимыми при уровне р < 0,05. Значимость расхождения частоты встречаемости различных симптомов и состояний у пациентов оценивали при помощи теста х2 с оценкой критерия согласия Пирсона. Различия признавались достоверными для уровня значимости р < 0,05.
Результаты
Пациенты, госпитализированные в моноинфекционный госпиталь с диагнозом «новая коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма; осложнение: двусторонняя полисегментарная интерстициальная пневмония, дыхательная недостаточность (ДН) 0—I степени», находились в стационаре в среднем 14,7 ± 3 дней.
В соответствии с классификацией клинических форм COVID-19, среднетяжелая форма характеризуется наличием > 2 критериев: температура тела > 38 °С, частота дыхательных движений (ЧДД) > 22 в минуту, одышка при физических нагрузках, изменения на компьютерной томограмме (КТ), типичные для вирусного поражения, SPO2 < 95 %, уровень СРБ в сыворотке крови > 10 мг/мл, а также отсутствие критериев тяжелого течения заболевания (ЧДД > 30 в минуту, одышка при физических нагрузках, SPO2 (93 %, респираторный индекс < 300 мм рт.ст., снижение уровня сознания, ажитация, нестабильная гемодинамика, SOFA > 2 баллов) [5]. Никто из исследуемой группы пациентов не был переведен на лечение в реанимационное отделение, при КТ обнаруживалось до 50 % поражения легких.
Наиболее часто встречаемыми сопутствующими патологиями оказались нарушения со стороны сердечнососудистой системы (гипертоническая болезнь, ишеми-ческая болезнь сердца) — 18 обследованных пациентов (60 %), а также алиментарно-конституциональное ожирение — 16 пациентов (53,3 %). Кроме того, встречались пациенты с сахарным диабетом 2-го типа — 5 пациентов (16,6 %), хронической болезнью почек — 2 пациента (6,6 %), хронической венозной недостаточностью — 2 пациента (6,6 %), патологией опорно-двигательного аппарата — 4 пациента (13,3 %).
С целью упреждения возможного развития «ци-токинового шторма» к основной схеме лечения на 2—4-е сутки от начала госпитализации был добавлен антагонист рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб). Все пациенты выписаны из стационара на амбулаторное лечение в удовлетворительном состоянии: никто из них не нуждался в кислородной поддержке, температура тела нормализовалась, нарушений высшей нервной деятельности не наблюдалось.
При оценке состояния здоровья спустя 6 мес после перенесенного COVID-19 были отмечены симптомы, приобретенные во время заболевания, а также сохранившиеся после выписки из стационара. 24 пациентов (80 %) жаловались на выраженную астенизацию, включающую слабость, сниженный аппетит, пониженную работоспособность. Нарушения сна (бессонница, кошмары)
I СД 2-го типа 0 ГБ ■ НРС
□ ХВН
□ Заболевания органов ЖКТ
Рис. 1. Декомпенсация хронических заболеваний, частота встречаемости спустя 6 мес после перенесенного СОУ1Б-19 СД 2-го типа - сахарный диабет 2-го типа; ГБ - гипертоническая болезнь; НРС - нарушение ритма сердца; ХВН - хроническая венозная недостаточность; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
встречались у 9 пациентов (30 %). Помимо этого, такие симптомы, как головная боль - 7 пациентов (23,3 %), кашель - 8 пациентов (26,6 %), сохранялись после выписки и практически нивелировались через 4-5 мес после выздоровления. Половина обследованных жаловалась на возникшую после коронавирусной инфекции тахикардию, не имеющую место ранее, а также на повышение показателей артериального давления. У 5 пациентов (16,6 %) отмечались периодические эпизоды головокружения, а также онемение конечностей на протяжении первых нескольких месяцев после стационара.
Также использовалась госпитальная шкала тревоги и депрессии НАЭ8. Она относится к субъективным шкалам и предназначена для скринингового выявления тревоги и депрессии у обследуемых. 12 опрошенных пациентов (40 %) набрали 8-10 баллов, что трактуется как субклинически выраженная тревога/депрессия; 18 пациентов (60 %) - 0-7 баллов (норма).
При диспансерном наблюдении в поликлинике по месту жительства, помимо вновь приобретенных симптомов, у ряда пациентов отмечалось ухудшение течения (декомпенсация) имеющихся хронических заболеваний, таких как сахарный диабет (повышение уровня глюкозы крови, несмотря на плановую сахароснижаю-щую терапию), гипертоническая болезнь (периодически возникающие гипертонические кризы), ишемическая
болезнь сердца, нарушения ритма сердца (тахикардия в покое), заболевания органов желудочно-кишечного тракта (эпизоды болей в животе, расстройства стула), хроническая венозная недостаточность (усиление болей в нижних конечностях, отеки ног) (рис. 1).
При оценке изменений общеклинических показателей крови спустя 6 мес после перенесенного заболевания у всех пациентов отмечалось достоверное снижение уровней лейкоцитов, гемоглобина, эритроцитов, в лейкоцитарной формуле наблюдалось значимое повышение уровня моноцитов. Однако уже при выписке пациентов эти изменения были в пределах референсных значений (табл. 1).
На фоне проводимой терапии у всех обследованных пациентов перед выпиской из стационара отмечалось достоверное повышение уровня АЛТ, что, вероятнее всего, связано с гепатотоксическим действием вводимых препаратов, однако уровни ферментов печени полностью возвращаются к нормальным значениям спустя полгода после выписки.
Интересны изменения уровней лактата и ферритина, значения которых при выписке из стационара оставались выше допустимых значений, однако отмечено их достоверное снижение до референсных значений в динамике.
Уровень СРБ, наоборот, приходит в норму уже в период нахождения в стационаре, на фоне комбинированной терапии (ГКС-терапия, введение моноклональных антител), что может говорить об эффективности назначенной упреждающей терапии. Однако в постковидном периоде отмечается его значимый рост. Видна отчетливая тенденция к снижению уровня лактатдегидрогеназы после выписки пациента из госпиталя (табл. 2).
В динамике показателей свертывающей системы имеет место достоверное снижение тромбинового времени, что может говорить об эффективности применения антикоагулянтной терапии в период нахождения в стационаре, благодаря которой мы добиваемся гипо-коагуляции. Спустя полгода имеет место повышение уровня фибриногена. Он, как и уровень СРБ, приходит к нормализации уже ко времени выписки пациента из стационара, а далее планомерно растет (табл. 3).
Изменения, касающиеся иммунологических показателей, представлены в табл. 4. В постковидный период отмечено снижение уровня Т-клеток, СБ3+СБ4+-Т-
Таблица 1. Динамика показателей общего анализа крови у пациентов, перенесших среднетяжелую форму СОУ1Б-19 (с применением антагониста рецептора ИЛ-6)
Показатель (референсный диапазон) На момент выписки Через 6 мес Р
Лейкоциты, • 109/л (4,0-9,0) 6,6 [5,2; 7,65] 4,5 [4,25; 5,03] < 0,01
Эритроциты, • 1012/л (3,76-5,70) 4,6 [4,4; 4,9] 4 [3,85; 4,75] < 0,01
Гемоглобин, г/л (120,0-180,0) 143 [135,25; 153] 123 [110; 128] < 0,01
Тромбоциты, • 109/л (150,0-350,0) 219 [198,5; 248,7] 347,5 [220; 444] < 0,01
Лимфоциты, % (17,0-57,0) 37,2 [25,7; 44,9] 35,6 [28,4; 38,5] > 0,05
Моноциты, % (0,0-10,0) 2,85 [2,32; 3,2] 9,8 [9,8; 10,25] < 0,01
Гранулоциты, % (28,0-90,0) 60,45 [49,8; 71,7] 57,1 [51,6; 61,8] > 0,05
Примечание. Здесь и в табл. 2-4: статистическая значимость различий показателей между группами, рассчитанная с учетом критерия Вилкоксона; значения представлены в виде Ме ^О; иО].
Сизякина Л.П., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Сизякин Д.В. Клинико-иммунологическая характеристика постковидного периода у пациентов со среднетяжелым течением СОУГО-19, получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6
Таблица 2. Динамика биохимических показателей у пациентов, перенесших СОУ1Б-19 в среднетяжелой форме (с применением антагониста рецептора ИЛ-6)
Показатель (референсный диапазон) На момент выписки Через 6 мес Р
АЛТ, Ед/л (0,0-40,0) 94,55 [52,9; 198,2] 47,6 [28,5; 73,4] < 0,01
АСТ, Ед/л (0,0-37,0) 40,1 [25,3; 69,75] 28,3 [15,9; 53,8] < 0,05
Мочевина, моль/л (1,7-8,3) 5,61 [4,9; 6,5] 5,2 [4,2; 8,1] > 0,05
Креатинин, мкмоль/л (71-115) 78,5 [73; 84] 76,5 [54,2; 94,5] > 0,05
Глюкоза, ммоль/л (3,9-5,8) 5 [4,4; 5,5] 5,3 [4,7; 5,7] > 0,05
Лактат, ммоль/л (0,5-2,22) 3,85 [2,81; 4,4] 1,7 [1,1; 2,1] < 0,01
СРБ, мг/мл (0,0-5,0) 3,75 [2,32; 7,5] 8,7 [4,25; 12,8] < 0,01
ЛДГ, Ед/л (230-460) 434,3 [295; 603] 238,4 [189,7; 418] < 0,01
Общий белок, г/л (64-83) 67,5 [64,25; 72] 70,8 [68; 74,9] < 0,05
Альбумин, г/л (34-50) 41,1 [40; 43,1] 41,3 [39,3; 42,7] > 0,05
Амилаза, Ед/л (28-100) 60,5 [49,2; 77] 75 [45,5; 91,3] > 0,05
Билирубин, мкмоль/л (0,0-21,0) 8,85 [7,7; 12,4] 9,35 [8,4; 13,8] > 0,05
Ферритин, мкг/л (20-300) 402,2 [150; 12,35] 93,7 [63,7; 120,2] < 0,01
Примечание. Расшифровка аббревиатур приведена в тексте статьи.
клеток, а также СВ3+СБ8+-Т-клеток. Отмечается также увеличение уровня НК-клеток (СБ16+). Обращает внимание статистически достоверное снижение уровня В-лимфоцитов (СБ19+), увеличение уровней ^А и ^в. Микробицидная активность нейтрофилов и содержание циркулирующих иммунных комплексов без существенной динамики. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов после использования тоцилизумаба, остающийся повышенным при выписке, через 6 мес достигает рефе-ренсных значений.
При сравнительной оценке показателей врожденного и адаптивного иммунитета пациентов исследуемой группы через 6 мес после выписки из стационара с группой сравнения отмечалось статистически значимое увеличение уровня Т-лимфоцитов. Значимые изменения касаются уровня НК-клеток (СБ19+), количество которых остается сниженным даже спустя полгода после перенесенного заболевания как в относительных, так и в абсолютных значениях. Все остальные показатели сывороточных иммуноглобулинов и цитокинового статуса достоверно приблизились к референсным значениям (табл. 5).
Обсуждение
Врожденный иммунный ответ является первой линией защиты от инфекции 8АЯ8-СоУ-2. Однако ги-
перактивность его компонентов, связанная с формированием дисциркуляторных процессов, нарушением регуляции иммунитета, может вызывать развитие «ци-токинового шторма» [11]. Активация продукции ИЛ-6 и других противовоспалительных цитокинов и хемоки-нов в ответ на проникновение 8АЯ8-СоУ-2 в эпителиальные альвеолярные клетки приводит к увеличению количества Т-лимфоцитов [12]. Своевременное выявление и комплексный анализ лабораторных показателей у пациентов с СОУГО-19 обусловливает необходимость назначения антицитокиновых препаратов (в частности антагониста рецептора ИЛ-6) [13, 14]. Своевременное назначение упреждающей терапии приводит к стабилизации состояния пациента, нормализации лабораторных показателей, в частности показателей системного воспалительного ответа (уровней СРБ, ЛДГ, фибриногена), что позволяет выписать пациента из стационара быстрее.
При анализе общеклинических и биохимических показателей видно, что 6 мес после выздоровления достаточно для нормализации большинства изменений, которые сохранялись даже при выписке пациентов из стационара после перенесенного СОУГО-19 в среднетя-желой форме. Однако рост уровней СРБ и фибриногена в постковидном периоде, вероятно, отражает ухудшение течения хронических сопутствующих заболеваний, что
Таблица 3. Динамика показателей коагулограммы у пациентов, перенесших СОУ1Б-19 в среднетяжелой форме (с применением антагониста рецептора ИЛ-6)
Показатель (референсный диапазон) На момент выписки Через 6 мес Р
Протромбиновое время, с (10,4-12,6) 10,4 [9,9; 11,4] 10,25 [10; 10,6] > 0,05
Протромбин по Квику, % (70-130) 104 [90; 123,4] 110,5 [101,7; 115,5] > 0,05
МНО (0,85-1,15) 0,945 [0,88; 1,06] 0,9 [0,89; 0,99] > 0,05
АЧТВ, с (26,4-37,5) 31 [28,4; 36] 29,95 [28,4; 37,5] > 0,05
Тромбиновое время, с (14-21) 29 [24,5; 58,2] 17,1 [15,2; 27,4] < 0,01
Фибриноген, г/л (1,8-3,5) 2 [1,48; 2,3] 2,65 [2,13; 4,08] < 0,01
Б-димер, мкг/мл (< 0,5) 0,29 [0,19; 0,47] 0,32 [0,13; 0,8] > 0,05
Примечание. Расшифровка аббревиатур приведена в тексте статьи.
Таблица 4. Динамика показателей врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов, перенесших СОУ1Б-19 в среднетяжелой форме (с применением антагониста рецептора ИЛ-6)
Показатель На момент выписки Через 6 мес Р
СБ3+, % 77,5 [72,5; 82] 79 [70,5; 83] > 0,05
СБ3+, • 109/л 1,94 [1,29; 2,26] 1,29 [0,96; 1,47] < 0,01
СБ3+СБ4+, % 50 [45; 58] 44,5 [39,25; 49,5] < 0,01
СБ3+СБ4+, • 109/л 1,14 [0,84; 1,53] 0,74 [0,6; 1,0] < 0,01
СБ3+СБ8+, % 24,5 [19; 32] 25 [22,5; 25,75] > 0,05
СБ3+СБ8+, • 109/л 0,59 [0,37; 0,86] 0,43 [0,09; 0,33] < 0,01
СБ16+, % 7,5 [5,25; 11] 11 [8,25; 17,25] < 0,01
СБ16+, • 109/л 0,19 [0,09; 0,27] 0,16 [0,37; 0,86] > 0,05
СБ19+, % 13,5 [11; 18] 6,5 [4,25; 9,75] < 0,01
СБ19+, • 109/л 0,32 [0,2; 0,48] 0,12 [0,07; 0,18] < 0,01
^Л, г/л 1,99 [1,58; 2,56] 2,9 [2,28; 3,15] < 0,01
^М, г/л 1,21 [0,88; 1,44] 1,095 [0,85; 1,74] > 0,05
г/л 8,79 [7,79; 9,51] 9,25 [8,7; 10,73] < 0,01
Н-С^пон^ у.е. 102 [96,5; 117,25] 112,5 [96,88; 118] > 0,05
НСТстим, у.е. 184 [176; 207] 207 [184,7; 214,7] > 0,05
Коэффициент стимуляции 1,8 [1,7; 1,9] 1,8 [1,73; 1,8] > 0,05
ЦИК, у.е. 59 [48; 64] 58 [56,5; 64,75] > 0,05
ИЛ-6, пг/мл 384 [64,6; 1388,8] 5,2 [1,08; 8,6] < 0,01
требует диспансерного наблюдения пациентов. Цито-киновый статус приходит в норму в течении 6 мес после выздоровления: уровень ИЛ-6, несмотря на значительное повышение соответствующих показателей после введения моноклональных антител, достигает рефе-ренсных значений.
Через 6 мес после выписки из стационара исследуемые пациенты отмечали симптомы, которые были приобретены во время болезни и сохранялись на протяжении нескольких месяцев после выписки. Более того, отме-
чалась декомпенсация хронических заболеваний, что может быть связано как с патогенезом коронавирусной инфекции (тромботическая микроангиопатия), так и с использованием в лечении ряда препаратов, провоцирующих обострение имеющихся сопутствующих патологий.
Несколько иная картина наблюдается в отношении показателей клеточного и гуморального иммунитета. Даже спустя полгода после перенесенного заболевания уровень Т-лимфоцитов сохраняется повышенным, а уровень В-лимфоцитов, наоборот, достоверно снижа-
Таблица 5. Сравнительная характеристика показателей врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов, перенесших СОУ1Б-19 в среднетяжелой форме (с применением антагониста рецептора ИЛ-6)
Показатель Через 6 мес Группа сравнения Р
СБ3+, % 79 [70,5; 83] 67,5 [64; 70] < 0,05
СБ3+, абс. 1,29 [0,96; 1,47] 1,06 [0,86; 1,29] > 0,05
СБ3+СБ4+, % 44,5 [39,25; 49,5] 41 [37,2; 42,7] > 0,05
СБ3+СБ4+, абс. 0,74 [0,6; 1,0] 0,61 [0,51; 0,76] > 0,05
СБ3+СБ8+, % 25 [22,5; 25,75] 26 [22; 26] > 0,05
СБ3+СБ8+, абс. 0,43 [0,09; 0,33] 0,41 [0,31; 0,48] > 0,05
СБ16+, % 11 [8,25; 17,25] 14 [10,5; 16,75] > 0,05
СБ16+, абс. 0,16 [0,37; 0,86] 0,23 [0,15; 0,29] > 0,05
СБ19+, % 6,5 [4,25; 9,75] 14 [10,2; 15] < 0,01
СБ19+, абс. 0,12 [0,07; 0,18] 0,19 [0,16; 0,26] < 0,01
^Л, г/л 2,9 [2,28; 3,15] 2,15 [1,78; 2,37] < 0,05
^М, г/л 1,095 [0,85; 1,74] 1.02 [0.8; 1,17] > 0,05
г/л 9,25 [8,7; 10,73] 10,85 [9,7; 11,7] > 0,05
-НС^пок^ Уе. 113,5 [104; 118] 102,5 [96,5; 108] < 0,05
НСТстим, у.е. 207 [184,7; 214,7] 184 [174,7; 193] > 0,05
Коэффициент стимуляции 1,8 [1,73; 1,8] 1,8 [1,7; 1,9] > 0,05
ЦИК, у.е. 58 [56,5; 64,75] 57 [53,25; 60] > 0,05
ИЛ-6, пг/мл 5,2 [1,08; 8,6] 4,15 [2,5; 6,02] > 0,05
Примечание. Статистическая значимость различий показателей между группами рассчитана с учетом и-критерия Манна-Уитни; в таблице значения представлены в виде Ме ^О; иО].
Сизякина Л. П., Скрипкина Н. А., Антонова Е. А., Сизякин Д. В.
Клинико-иммунологическая характеристика постковидного периода у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, получавших терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6
ется, что свидетельствует о том, что имеют место дис-регуляторные процессы, возникающие как под действием вируса, так и в результате таргетной терапии. Они требуют наблюдения во время реабилитации пациентов.
Заключение
Перенесенное заболевание COVID-19 в среднетяжелой форме с применением таргетной упреждающей терапии может приводить к декомпенсации хронических
■ Литература
1. Jones S.A., Hunter C.A. Is IL-6 a key cytokine target for therapy in COVID-19? Nat. Rev. Immunol. 2021; 21 (6): 337-9. DOI: https://doi. org/10.1038/s41577-021-00553-8
2. Kim J.S., Lee J.Y., Yang J.W. et al. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics. 2021; 11 (1): 316-29. DOI: https://doi.org/10.7150/thno.49713
3. Костинов М.П., Маркелова Е.В., Свитич О.А., Полищук В.Б. Иммунные механизмы SARS-CoV-2 и потенциальные препараты для профилактики и лечения COVID-19. Пульмонология. 2020; 30 (5): 700-8. DOI: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-5-700-708
4. Wang J., Jiang M., Chen X., Montaner L.J. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J. Leukoc. Biol. 2020; 108 (1): 17-41. DOI: https://doi. org/10.1002/JLB.3COVR0520-272R
5. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV)» Минздрава РФ. Версия 15 (22.02.2022).
6. Pelaia C., Calabrese C., Garofalo E., Bruni A., Vatrella A., Pelaia G. Therapeutic role of tocilizumab in SARS-CoV-2-induced cytokine storm: rationale and current evidence. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (6): 3059. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22063059
7. Mohammed R.N., Tamjidifar R., Rahman H.S. et al. A comprehensive review about immune responses and exhaustion during coronavirus disease (COVID-19) [published correction appears in Cell Commun. Signal. 2022; 20 (1): 90]. Cell Commun. Signal. 2022; 20 (1): 79. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12964-022-00856-w
заболеваний в постковидном периоде. Рост уровней СРБ и фибриногена спустя 6 мес после выписки из стационара дополнительно указывает на необходимость обязательного диспансерного наблюдения и реабилитации пациентов после выписки. Особое внимание следует уделять иммунологическим изменениям, заключающимся в увеличении уровня Т-лимфоцитов и снижении уровня В-лимфоцитов, отражающих дисрегуляторные процессы в иммунной системе.
8. Yong S.J. Long COVID or post-CO VID-19 syndrome: putative pathophysiology, risk factors, and treatments. Infect. Dis. (Lond.). 2021; 53 (10): 737-54. DOI: https://doi.org/10.1080/23744235.2021.1924397
9. Altmann D.M., Boyton R.J. Decoding the unknowns in long COVID. BMJ. 2021; 372: n132. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.n132
10. Chippa V., Aleem A., Anjum F. Post acute coronavirus (COVID-19) syndrome. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, May 4, 2022.
11. Wang Y., Wu M., Li Y. et al. The effects of SARS-CoV-2 infection on modulating innate immunity and strategies of combating inflammatory response for COVID-19 therapy. J. Biomed. Sci. 2022; 29: 27. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-022-00811-4
12. Хоробрых Т.В., Махнач Г.К., Волгин М.В., Хоробрых В.В., Мищенко Н.П., Иващенко А. А., Логинов В.Г., Якубова Е.В. Клинико-иммунологические параллели при COVID-19: опыт иммуномодули-рующей терапии. Иммунология. 2021; 42 (4): 376-84. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-376-384
13. Сизякина Л.П., Скрипкина Н.А., Антонова Е.А., Закур-ская В.Я., Сизякин Д.В. Динамика показателей иммунного статуса у пациентов с COVID-19, получающих терапию с включением антагониста рецептора ИЛ-6. Иммунология. 2022; 43 (2): 188-96. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-188-196
14. Fomina D., Lysenko M.A., Beloglazova I.P., Mutovina Z.Y., Potesh-kina N.G., Samsonova I.V., Kruglova T.S., Chernov A.A., Karaulov A.V. Temporal clinical and laboratory response to interleukin-6 receptor blockade with tocilizumab in 89 hospitalized patients with COVID-19 pneumonia. Pathog Immun. 2020; 5 (1): 327-41. DOI: https://doi.org/10.20411/pai.v5i1.392
■ References
1. Jones S.A., Hunter C.A. Is IL-6 a key cytokine target for therapy in COVID-19? Nat. Rev. Immunol. 2021; 21 (6): 337-9. DOI: https://doi. org/10.1038/s41577-021-00553-8
2. Kim J.S., Lee J.Y., Yang J.W., et al. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19. Theranostics. 2021; 11 (1): 316-29. DOI: https://doi.org/10.7150/thno.49713
3. Kostinov M.P., Markelova E.V., Svitich O.A., Polishchuk V.B. Immune mechanisms of SARS-CoV-2 and potential drugs in the prevention and treatment of COVID-19. Pul'monologiya. 2020; 30 (5): 700-8. DOI: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-5-700-708 (in Russian)
4. Wang J., Jiang M., Chen X., Montaner L.J. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J. Leukoc. Biol. 2020; 108 (1): 17-41. DOI: https://doi. org/10.1002/JLB.3COVR0520-272R
5. Temporary guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of a new coronavirus infection (2019-nCoV)» of the Ministry of Health of the Russian Federation. Version 15 (22.02.2022). (in Russian)
6. Pelaia C., Calabrese C., Garofalo E., Bruni A., Vatrella A., Pelaia G. Therapeutic role of tocilizumab in SARS-CoV-2-induced cytokine storm: rationale and current evidence. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (6): 3059. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22063059
7. Mohammed R.N., Tamjidifar R., Rahman H.S., et al. A comprehensive review about immune responses and exhaustion during coronavirus disease (COVID-19) [published correction appears in Cell Commun. Signal. 2022; 20 (1): 90]. Cell Commun. Signal. 2022; 20 (1): 79. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12964-022-00856-w
8. Yong S.J. Long COVID or post-CO VID-19 syndrome: putative pathophysiology, risk factors, and treatments. Infect. Dis. (Lond.). 2021; 53 (10): 737-54. DOI: https://doi.org/10.1080/23744235.2021.1924397
9. Altmann D.M., Boyton R.J. Decoding the unknowns in long COVID. BMJ. 2021; 372: n132. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.n132
10. Chippa V., Aleem A., Anjum F. Post acute coronavirus (COVID-19) syndrome. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, May 4, 2022.
11. Wang Y., Wu M., Li Y., et al. The effects of SARS-CoV-2 infection on modulating innate immunity and strategies of combating inflammatory response for COVID-19 therapy. J. Biomed. Sci. 2022; 29: 27. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-022-00811-4
12. Khorobrykh T.V., Makhnach G.K., Volgin M.V., Khorobrykh V. V., Mishchenko N.P., Ivashchenko A.A., Loginov V.G., Yakubova E.V. Clinical and immunological correlations in COVID-19: experience of immunomodulatory therapy. Immunologiya. 2021; 42 (4): 376-84. DOI: https:// doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-376-384 (in Russian)
13. Sizyakina L.P., Skripkina N.A., Antonova E.A., Zakurskaya V. Y., Sizyakin D.V. Dynamics of immune status parameters in patients with CO-VID-19 with targeted blockade of IL-6 receptors. Immunologiya. 2022; 43 (2): 188-96. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-2-188-196 (in Russian)
14. Fomina D., Lysenko M.A., Beloglazova I.P., Mutovina Z.Y., Potesh-kina N.G., Samsonova I.V., Kruglova T.S., Chernov A.A., Karaulov A.V. Temporal clinical and laboratory response to interleukin-6 receptor blockade with tocilizumab in 89 hospitalized patients with COVID-19 pneumonia. Pathog Immun. 2020; 5 (1): 327-41. DOI: https://doi.org/10.20411/pai.v5i1.392
Сведения об авторах
Сизякина Людмила Петровна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация E-mail: msiziakina@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-5716-4397
Скрипкина Надежда Анатольевна - врач-инфекционист моноинфекционного госпиталя № 1 МБУЗ «ГБ № 1 им. Н.А. Семашко», Ростов-на-Дону, Российская Федерация
E-mail: pers_348@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-0165-6805
Антонова Елена Алексеевна - зав. КДЛ, МБУЗ «ГБ № 1 им. Н.А. Семашко», Ростов-на-Дону, Российская Федерация
E-mail: antonova.lab@gb-1.ru http://orcid.org/0000-0003-4580-0020
Сизякин Дмитрий Владимирович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. урологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация E-mail: center@gb-1.ru http://orcid.org/0000-0001-7125-1374
Authors' information
Lyudmila P. Sizyakina - MD, PhD, Prof., Head of the Clinical Immunology and Allergology Chair, RostSMU, MOH of Russia, Rostov-on-Don, Russian Federation E-mail: msiziakina@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-5716-4397
Nadezhda A. Skripkina - Infectious Disease Specialist at the Monoinfection Hospital No. 1 of the Semashko City Hospital No. 1, Rostov-on-Don, Russian Federation E-mail: pers_348@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-0165-6805
Elena A. Antonova - Head of the CDL of the Semashko City Hospital No. 1, Rostov-on-Don, Russian Federation E-mail: antonova.lab@gb-1.ru http://orcid.org/0000-0003-4580-0020
Dmitry V. Sizyakin - MD, PhD, Prof., Prof. of the Urology Chair, RostGMU, MOH of Russia, Rostov-on-Don, Russian Federation
E-mail: center@gb-1.ru http://orcid.org/0000-0001-7125-1374
