CC BY
23
УДК 617.7(075.8)
клинико-иммунологическая характеристика
____и __и _______ _ и
больных возрастной макулярнои дистрофиеи
1, Л.М. Балашова2, А.В. Попов2
1 Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца, Россия
2 ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
Цель исследования. Изучить показатели гуморального иммунитета и лечебное воздействие витаминно-минерального комплекса «Фокус» у больных ВМД. Материал и методы. Обследованы 30 больных ВМД (60 глаз) с двусторонним процессом в возрасте от 55 до 85 лет (71,8 ± 6,64 года). В зависимости от стадии заболевания выделено 2 группы больных: 12 больных ВМД в ранней стадии (24 глаза) с двусторонним процессом в возрасте от 55 до 76 лет (68,8 ± 6,64 года) и 18 больных ВМД в поздней стадии (31 глаз) с двусторонним процессом в возрасте от 63 до 85 лет (73,8 ± 5,84 года). Перед обследованием у всех пациентов были собраны анамнестические данные. Стандартное офтальмологическое обследование включало определение остроты зрения с коррекцией и без нее, определение времени сенсомоторной реакции (ВСМР) сетчатки, тонометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, осмотр с трехзеркальной линзой Гольдмана, флюоресцентную ангиографию (ФАГ), стерео-фотографирование глазного дна, оптическую когерентную томографию (ОКТ). Результаты. Анализ анамнестических данных показал, что 28 из 30 больных имели сопутствующие соматические болезни в различных сочетаниях, чаще заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) — 70% (21), болезни пищеварительной системы (ЖКТ) — 40% (12), артропатии/артрозы различного генеза — 33,3% (10), сахарный диабет (СД) типа 2 — 20% (6), заболевания почек — 16,7 (5), остеохондроз — 23,3% (7), только 2 пациента (6,7%) были практически здоровы. По 5—6 хронических соматических заболеваний имели 43,3% (13 больных), из них 69,2% (9) женщин. Пациенты, имеющие 3—4 заболевания, составили 20% (6 больных) и 2 недуга — 30% (9 больных). Среди больных с заболеванием ССС преобладали лица с гипертонической болезнью — 66,7% (20), ишемической болезнью сердца — 30% (9), атеросклерозом — 23,3% (7). Среди больных с заболеваниями ЖКТ преобладали лица с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, гастритом, хо-лециститом,больные с патологией почек — лица с нефритом, пиелонефритом, неве-рифицированной нефропатией. Среди больных с артропатией — ревматоидный артрит и артрит/артроз обменного происхождения. В структуре соматической патологии в зависимости от стадии ВМД значительных различий не обнаружено. Заключение. Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что вторичная макулярная дистрофия развивается у пожилых больных с полиморбидным фоном, соответствующим естественному физиологическому старению, причем несколько чаще у лиц с хронической патологией 5—6 видов. Эта возрастная категория составляет основную часть «популяции» больных возрастной макулярной дистрофией. Определенные нами изменения системного гуморального звена иммунитета у 25,9—27,6% пациентов (гипериммуноглобулинемия, нарушение комплекс- и аутоантителобра-зования) находятся во взаимосвязи с установленной общесоматической патологией и соответствуют возрастной инволюции. ВМД протекает в основном на фоне нормальных показателей локального ^А. Вместе с тем дефицит ^А в слезной жидкости сопутствовал наличию на глазном дне множественных мягких сливных друз, кист сетчатки, новообразованных сосудов, отслойки пигментного и нейроэпителия, а также субретинального фиброза и неоваскулярных мембран при низких показателях времени сенсомоторной реакции, обилии скотом и низкой остроте зрения. Ключевые слова: возрастная макулярная дистрофия,клинический и иммунный статус, пожилые пациенты
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов
Л.Е. Теплинская
clinical and immunological characteristics of patients with age-related macular dystrophy
1, L.M. Balashova2, A.V. Popov2
1 Moscow Research Institute of Eye Diseases named after Helmholtz, Russia
2
Medical University Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov of Russian Ministry of Health, Moscow, Russia
Objective. Aim of the study. To study the indices of humoral immunity and curative effects of vitamin and mineral complex «Focus» in patients with AMD.
Material and methods. The study included 30 patients with AMD (60 eyes) with a two-way process between the ages of 55 to 85 years (71,8 ± 6,64 years). Depending on the stage of the disease patients allocated to two groups: 12 patients in the early stages of AMD (24 eyes) with a two-way process in age from 55 to 76 years (68,8 ± 6,64 years) and 18 patients in the late stage ARMD (31 eyes) with a two-way process in age from 63 to 85 years (73,8 ± 5,84 years). Before the examination in all patients were collected anamnestic data. Standard ophthalmologic examination included visual acuity with correction and without it, the determination of the time of sensorimotor responses (VSMR) retina, tonometry, biomicroscopy, ophthalmoscopy, examination on three mirror Goldmann lens, fluorescein angiography (FAG), stereophotography of fundus, optical coherence tomography (OCT).
Results. Analysis of anamnestic data showed that 28 of 30 patients had concomitant somatic disease in various combinations, often diseases of the cardiovascular system (CVS) - 70% (21), diseases of the digestive system (GI) - 40% (12), arthropathy/ar-throsis various genesis — 33.3% (10), diabetes mellitus (DM), type 2 — 20% (6), kidney disease — 16,7 (5), osteochondrosis — 23.3% (7), only two patients (6,7%) were practically healthy. At 5—6, chronic somatic diseases were 43.3% (13 patients), of which 69,2% (9) women. Patients having 3—4 disease accounted for 20% (6 patients) and 2 disease — 30% (9 patients). Among patients with cardiovascular disease prevailed person with hypertension — 66,7% (20), ischemic heart disease — 30% (9), atherosclerosis — 23,3% (7). Among patients with gastrointestinal diseases dominated by those with duodenal ulcer, gastritis, cholecystitis, patients with kidney disease — a person with nephritis, pyelonephritis, unverified nephropathy. Among patients with arthropathy — rheumatoid arthritis and arthritis/osteoarthritis exchange origin. In the structure of somatic pathologies depending on the stage of AMD significant differences were found.
Conclusion. Our findings indicate that secondary macular degeneration develops in older patients with polymorbidity background corresponding natural physiological aging, and somewhat more often in individuals with chronic pathology of 5—6 species. This age group makes up the bulk of the «population» of patients with age-related macular degeneration. Certain changes in our system of humoral immunity from 25,9—27,6% of patients (hyperimmune, violation of the complex and auto antibody creation) are installed in conjunction with somatic pathology and match age involution. AMD occurs mainly in the background of normal indicators of local Ig A. However, IgA deficiency in the tear fluid was accompanied by the presence of the fundus multiple soft confluent drusen, retinal cysts, newly formed blood vessels, pigment and neuroepithelium detachment, and sub-retinal fibrosis and neovascular membranes at low performance time sensorimotor reaction, the abundance of livestock and low visual acuity.
Keywords: age-related macular degeneration, clinical and immune status of the elderly
L.W. Teplinskaya
Authors declare lack of the possible conflicts of interests
С иммунологической точки зрения лечение возрастной макулярной дистрофии (ВМД) тесно связано с необходимостью детальной оценки генетического и иммунного статуса пациента, поиском и использованием на этой основе эффективной терапии.
Изучение взаимосвязи иммунного статуса больных с ВМД и ее клинических проявлений поможет уточнить вопросы ее патогенеза.
В литературе имеются единичные исследования иммунного статуса больных при различных патологических состояниях пигментного эпителия и хориоидеи. Так, у больных с дистрофическими заболеваниями глаз [5], субретинальной неоваскулярной мембраной (СНМ) [6] отмечены изменения иммунного статуса: нарушение T-клеточного и гуморального иммунитета (угнетение функциональной активности лимфоцитов, гипериммуноглобулинемия) [4].
В исследованиях Joachim и соавт. [8] было продемонстрировано, что повышенное содержание противосетчаточных аутоантител IgG характерно для больных с влажной формой ВМД. В исследованиях C. Baudouin и соавт. (1992) и H. Chen и соавт. (1993) [14,15] показано большое содержание иммуноглобулинов G, A и M в СНМ, строме и сосудистой стенке.
Методики иммунокоррекции перспективны у больных с тяжелой патологией глаз. У больных в ранней стадии ВМД для коррекции иммунного дисбаланса применяют иммуномодуляторы, физиотерапевтические методики (внутрисосу-дистое лазерное облучение крови — ВЛОК), обладающие выраженным иммуномодулирующим свойством [2]. В офтальмологии метод применяется с начала девяностых годов, в том числе и для лечения дистрофической патологии сетчатки [3,1].
Появление и скорость прогрессирования начальных и неоваскулярных форм ВМД связаны с недостаточностью одного из основных механизмов действия лютеина и зеаксантина, находящихся в макуле, — антиоксидантного [7,9-13]. Эти каротиноиды в норме находятся в желтом пятне и оказывают протекторное действие в отношении фотохимического повреждения сетчатки.
Одним из источников макулярных пигментов и микроэлементов может служить витаминно-минеральный комплекс «Фокус».
Цель исследования: изучить показатели гуморального иммунитета и лечебное воздействие витаминно-минерального комплекса «Фокус» у больных ВМД.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследованы 30 больных ВМД (60 глаз) с двусторонним процессом в возрасте от 55 до 85 лет (71,8 ± 6,64 года). В зависимости от стадии заболевания выделено 2 группы больных: 12 больных ВМД в ранней стадии (24 глаза) с двусторонним процессом в возрасте от 55 до 76 лет (68,8 ± 6,64 года) и 18 больных ВМД в поздней стадии (31 глаз) с двусторонним процессом в возрасте от 63 до 85 лет (73,8 ± 5,84 года). Перед обследованием у всех пациентов были собраны анамнестические данные.
Стандартное офтальмологическое обследование включало определение остроты зрения с коррекцией и без нее, определение времени сенсомоторной реакции (ВСМР) сетчатки, тонометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, осмотр с трехзеркальной линзой Гольдмана, флюоресцентную ангиографию (ФАГ), стереофотографирование глазного дна, оптическую когерентную томографию (ОКТ).
ВМД ранней стадии характеризовалась наличием немногочисленных друз в центральной области сетчатки, перераспределением пигмента и единичными дистрофическими очажками. Друзы определялись как мелкие бледно-желтые очажки с полиморфными краями. Подсчитывали количество друз в радиусе 2250 мкм от центральной ямки (fovea). В ранней стадии (друзообразование) в основном наблюдались относительные скотомы в зонах измененной сетчатки. При центральном расположении ВМД они чаще всего располагались в пределах 0—5°. Абсолютные скотомы определялись крайне редко.
В поздней стадии ВМД характерны образование множественных кист сетчатки, отслойка пигментного и нейроэпителия, наличие под сетчаткой и в сосудистой оболочке новообразованных сосудов, а также субретинального фиброза и неоваскулярных мембран, у больных влажной формой ВМД было не только большое количество относительных скотом в пределах 5—10° и 0—10°, но и наличие постоянных абсолютных скотом в центральной зоне сетчатки. Локализация изменений соответствовала месторасположению скотом в поле зрения и выраженности клинической картины.
Для характеристики гуморального иммунного статуса определяли содержание иммуноглобулинов (Ig) классов G, A, M в сыворотке крови (СК) и слезной жидкости (СЖ) обоих глаз методом Манчини, концентрацию циркулирующих иммунных комплексов
(ЦИК) с помощью 3% ПЭГ-теста, наличие аутоанти-тел к ДНК нативной и денатурированной (ДНКн.д.) методом ИФА с набором тест-систем фирмы «На-вина».
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ анамнестических данных показал, что 28 из 30 больных имели сопутствующие соматические болезни в различных сочетаниях, чаще заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) — 70% (21), болезни пищеварительной системы (ЖКТ) — 40% (12), артропатии/артрозы различного генеза — 33,3% (10), сахарный диабет (СД) типа 2 — 20% (6), заболевания почек — 16,7 (5), остеохондроз — 23,3% (7), только 2 пациента (6,7%) были практически здоровы. По 5—6 хронических соматических заболеваний имели 43,3% (13 больных), из них 69,2% (9) женщин. Пациенты, имеющие 3—4 заболевания, составили 20% (6 больных) и 2 недуга — 30% (9 больных). Среди больных с заболеванием ССС преобладали лица с гипертонической болезнью — 66,7% (20), ишемической болезнью сердца — 30% (9), атеросклерозом — 23,3% (7). Среди больных с заболеваниями ЖКТ преобладали лица с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, гастритом, холециститом. Больные с патологией почек — лица с нефритом, пиелонефритом, неверифицированной нефропатией. Среди больных с артропатией — ревматоидный артрит и артрит/артроз обменного происхождения. В структуре соматической патологии в зависимости от стадии ВМД значительных различий не обнаружено (табл. 1).
Таким образом, наши исследования указывают на полиморфный спектр хронической соматической патологии у больных, соответствующий естественному физиологическому процессу старения.
Исследования гуморального звена иммунитета существенных изменений в содержании иммуноглобулинов и ЦИК не выявили. Гаммапатия определялась у 34,5% больных ВМД преимущественно в виде гипериммуноглобулинемии (27,6%) в различных комбинациях класса С, А, М: ^С + М 10,3% (3 больных), ^С + А 6,9%, у 10,3% пациентов (3) установлена монокло-нальная гипериммуноглобулинемия класса С. У 2 больных (6,9%) с аутоиммунным тиреоиди-том, СД типа 2, язвенной болезнью, гипертони-
ческой болезнью (ГБ), артропатией неизвестного генеза обнаружена гипоиммуноглобулинемия класса С. Гипериммуноглобулинемия была связана с наличием у больных артро- и нефропатии, ГБ и заболеваний ЖКТ. Высокая концентрация циркулирующего иммунокомплекса (ЦИК) установлена у 27,6% больных (8) и также ассоциировалась с указанной патологией. Изменения гуморального звена иммунитета определялись с одинаковой частотой у больных и в ранней и в поздней стадии ВМД (табл. 2).
Одновременно у 7 из 27 больных (25,9%) определялись антитела в различных сочетаниях к ДНК нативной и денатурированной. Во всех
Таблица 1
Больные, отягощенные соматической патологией в зависимости от тяжести ВМД
Число болезней Ранняя стадия п = 18 Поздняя стадия п = 12 Всего п = 30
абс. % абс. % абс. %
5-6 6 33,3 7 58,3 13 43,4
3-4 5 27,8 1 8,3 6 20,0
2 5 27,8 4 33,3 9 30,0
Здоровые 2 11,1 - - 2 6,6
Итого 18 100,0 12 100,0 30 100,0
Таблица 2
Общесоматическая патология у больных ВМД разных стадий
Всего Ранняя Поздняя
п = 30 стадия стадия
Болезни п = 12 п 18
абс. % абс. % абс. %
Гипертоническая 20 66,7 9 75,0 11 61,1
болезнь
Ишемическая 9 30,0 3 25,0 6 33,3
болезнь сердца
Атеросклероз 7 23,3 3 25,0 4 22,2
Заболевания 12 40,0 5 41,7 7 38,9
желудочно-
кишечного тракта
Артропатии 10 33,3 4 33,3 6 33,3
Сахарный диабет 6 20,0 3 25,0 3 16,7
типа 2
Нефропатии 5 16,7 3 25,0 2 11,1
Остеохондроз 7 23,3 2 16,7 5 27,8
Таблица 3
Показатели гуморального иммунного ответа у пациентов
п = 29 больных
Иммунологические показатели 1 N
абс. % М ± м абс. % М ± м абс. % М ± м
С 2 6,9 % сыворотки крови класса: 1251,0 ± 492,1 8 27,6 1411,0 ± 541,8 19 65,5 1153,3 ± 430,9
А - - 259,3 ± 103,8 4 13,8 267,0 ± 113,5 25 86,2 254,7 ± 97,2
М - - 141,3 ± 42,8 3 10,3 151,6 ± 51,7 26 89,7 135,0 ± 34,9
ЦИК - - 131,3 ± 53,7 7 24,1 127,5 ± 50,3 22 75.9 133,6 ± 55,6
Примечание: ^ — показатель ниже нормы, 1 - показатель выше нормы, N — показатель в пределах нормы.
Таблица 4
^А слезной жидкости в зависимости от стадии ВМД
Показатели 18 А Исходные концентрации
вся группа (п = 37 глаз, 26 б-х) ранняя стадия (п = 14 глаз, 10 б-х) поздняя стадия (п = 23 глаза, 16 б-х)
абс. % М ± т ед ОП абс. % М ± т ед ОП абс. % М ± т ед ОП
8 21,6 3 21,43 5 21,7
1 1 2,7 8,86 ± 4,88 1 7,14 9,29 ± 5,36 - - 8,6 ± 4,5
N 28 75,7 10 71,43 18 78,3
Примечание: ^ — ниже нормы, 1 — выше нормы, N — в пределах нормы. ОП-оптическая плотность.
случаях обнаружение аутоантител соответствовало наличию в анамнезе хронических соматических заболеваний опорно-двигательного аппарата (7), ГБ (5), ЖКТ (2), СД (2), в 71,4% гиперконцентрации ^ и нарушению комплек-собразования, в 28,6% — наличие аутоантител при нормальных показателях гуморального иммунитета, но при наличии СД типа 2, артропа-тии, ГБ.
Локальный иммунный ответ характеризовался присутствием в СЖ ^А, содержанием в следовых количествах ^С и отсутствием ^М. В целом по группе содержание ^А в большинстве глаз (75,7%) соответствовало (находилось в референтном интервале) показателям нормы, дефицит ^А обнаруживался в 21% глаз преимущественно в поздней стадии ВМД (62,5%) с тяжелой клинической симптоматикой и большим числом относительных и абсолютных скотом (19,800 ± 2,719 в зоне 0-5°, 3,600 ± 0,653 в зоне 5-10°, 23,400 ± 2,781 в зоне 0-10° и 8,100 ± 2,509 в зоне 0-5°, 1,900 ± 0,808 в зоне 5-10°, 9,900 ± 2,630 в зоне 0-10° соответст-
венно), нарушением светочувствительности со снижением ВСМР (0,858 ± 0,058 сек.) и низкой остротой зрения (0,143 ± 0,229). Повышенное содержание IgA определялось в одном глазу. Сниженная концентрация ^А в 37,5% глаз в ранней стадии ВМД с высокой остротой зрения (0,9 ± 0,14) соответствовала клинической картине переходного состояния в позднюю стадию ВМД по наличию множественных мягких сливных друз (табл. 3).
ВЫВОДЫ
Таким образом, результаты наших исследований свидетельствуют о том, что вторичная маку-лярная дистрофия развивается у пожилых больных с полиморбидным фоном, соответствующим естественному физиологическому старению, причем несколько чаще у лиц с хронической патологией 5-6 видов. Эта возрастная категория составляет основную часть «популяции» больных возрастной макулярной дистрофией. Определенные нами изменения системного гуморального звена иммунитета у 25,9-27,6% пациентов (ги-
периммуноглобулинемия, нарушение комплекс-и аутоантителобразования) находятся во взаимосвязи с установленной общесоматической патологией и соответствуют возрастной инволюции. ВМД протекает в основном на фоне нормальных показателей локального IgA. Вместе с тем дефицит IgA в слезной жидкости сопутствовал наличию на глазном дне множественных мягких сливных друз, кист сетчатки, новообразованных сосудов, отслойки пигментного и нейро-эпителия, а также субретинального фиброза и неоваскулярных мембран при низких показателях времени сенсомоторной реакции, обилии скотом и низкой остроте зрения (табл. 4).
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Балашова Л.М. Роль иммуногемостатических факторов в патогенезе, клинике и рациональном лечении пролиферативных процессов при первичной открыто-угольной глаукоме, дистрофической отслойке сетчатки и диабетической ретинопатии. Дис. д-ра мед. наук. М.: 1998.
2. Гамалея Н.Ф., Стадник В.Я., Рудых З.М. и др. Экспериментальное обоснование и первый опыт применения внутривенного лазерного облучения крови в онкологии. Эксперим. онкол. 1988; 2: 60-63.
3. Козлов В.И., Литвин Ф.Б., Герман О.А. Стимулирующее влияние излучения гелий-неонового лазера на микроциркуляцию. Применение лазеров в хирургии и медицине. М.: 1988: 525.
4. Петров Р.В., Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Проблемы клинической иммунологии на современном этапе. Иммунология. 1984; 6: 9-12.
5. Стукалов С.Е., Писаренко С.Л., Щепетнева М.А. Иммунологические исследования при дистрофических заболеваниях глазного дна. Офтальмол. журн. 1992; 1: 8-12.
6. Теплинская Л.Е., Калибердина А.Ф., Кацнельсон Л.А., Зайцева Н.С. Иммунологические нарушения у больных идиопатической субретинальной неоваскулярной мембраной. Вестн. офтальмол. 1992; 2: 36-38.
7. Eye Disease Case-Control Study Group. Antioxidant status and neovascular age-related macular degeneration. Arch. Ophthalmol. 1993; 111: 104-109.
8. Joachim S.C., Bruns K., Lackner K.J., Pfeiffer N., Grus F.H. Analysis of IgG antibody patterns against retinal antigens and antibodies to alpha-crystallin, GFAP, and alpha-enolase in sera of patients with «wet» age-related macular degeneration. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2007, May; 245 (5): 619-626. Epub 2006 Oct 13.
9. Khachik F. et al. Identification of lutein and zeaxanthin oxidation products in human and monkey retina. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997; 38: 1802-1811.
10. Krinsky N.I. et al. Biologic mechanisms of the protective role of lutein and zeaxanthin in the eye. Ann. Rev. Nutr. 2003; 23: 171-201.
11. Landrum J.T. et al. Lutein, zeaxanthin and the macular pigment. Arch. Biochem. Biophys. 2001; 385: 28-40.
12. Pauleikhoff D. et al. Makulares Pigment bei Personen mil Oder ohne Altersbedingte Makuladegeneration.
13. Schalch W. Carotenoids in the retina — a review of their possible role in preventing or limiting damage caused by light and oxygen. Switzerland 1992, Birkhauser-Verlag Basel.
14. Schmidt-Erfurth U., Hasan T. Mechanismus of Action of Photodynamic Therapy with Verteporfin for the Treatment of Age Related Macular Degeneration. Surv. Oph-thalmol. 2000; 45: 195-214.
15. Schmidt-Erfurth U., Miller J., Sickenberg M. Graefc's Arch. Clin. Exp. Ophlhalmol. 1998; 236: 365-374.
Поступила 19.09.2015 Принята к опубликованию 12.05.2016 Received 19.09.2015 Accepted 12.05.2016
Сведения об авторах
Теплинская Людмила Евгеньевна — д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отдела иммунологии и вирусологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца
Балашова Лариса Маратовна — д.м.н., профессор, руководитель научно-исследовательской лаборатории офтальмологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Тел.: 8-909-985-81-84. E-mail: bim1962@yandex.ru.
Попов Андрей Владимирович — канд. мед. наук, ст. научный сотрудник лаборатории офтальмологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Тел.: 8-926-587-85-37. E-mail: doca@list.ru.
About the authors
Teplinskaya L.E. — MD Professor, Chef Researcher at the Departament of immunology and virology MNII GB them. Heimholtz.
Balashova L.M. — MD Professor, Head of the Research laboratory of ophthalmology RNIMU them. N. Pirogov. Tel.: 8-909-985-81-84. E-mail: bim1962@yandex.ru.
Popov A.V. — cand. Honey. Sarche Sciences Researcher laboratory of ophthalmology. Tel.: 8-926-587-85-37. E-mail: doc@list.ru.
