CC BY
117
Оригинальная статья
В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин, Н.В. Башилова, И.В. Зубкова,
Е.Л. Королькова, Т.Н. Короткова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Клинико-иммунологическая эффективность индуктора синтеза интерферона у детей с аллергической патологией при острых респираторных инфекциях
ПРЕДСТАВЛЕНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ ИНДУКТОРА СИНТЕЗА ИНТЕРФЕРОНА ТИЛОРОНА У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ И ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ (ОРВИ), СВИДЕТЕЛЬСТВУЮЩИЕ ОБ ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТИЛОРОНА НА ФОНЕ ОРВИ У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ СПОСОБСТВУЕТ БОЛЕЕ ЛЁГКОМУ ТЕЧЕНИЮ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ, ПРЕДОТВРАЩАЕТ ОБОСТРЕНИЕ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ И СТИМУЛИРУЕТ ВЫРАБОТКУ ЭНДОГЕННОГО ИНТЕРФЕРОНА.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДЕТИ, АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ, ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ, ИНТЕРФЕРОН, ТИЛОРОН.
Контактная информация:
Булгакова Виля Ахтямовна кандидат медицинских наук, врач высшей категории, докторант Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 117991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62 Телефон: (495) 134-14-77 Статья поступила: 02.06.2006 г., принята к печати: 12.01.2007 г.
Несмотря на определённые успехи, достигнутые в разработке методов лечения и профилактики аллергических болезней, их распространённость у детей остается высокой. По данным многих исследователей, среди факторов, обуславливающих прогрессирование аллергической патологии, важную патогенетическую роль играет острая респираторная вирусная инфекция [1-4]. В последние годы большое значение придается также персистенции вирусов и других патогенных микроорганизмов (цитомегаловируса, вирусов герпеса, энтеровирусов, хламидий и др.), что приводит к изменению реактивности организма и возникновению аллергических болезней [5-7].
Результаты современных исследований свидетельствуют, что у лиц, генетически предрасположенных к атопии, имеет место преобладание ТИ2 лимфоцитов, ответственных за дифференцировку В лимфоцитов в ^Е-продуцирующие плазматические клетки, и снижение физиологического ингибирующего действия интерферона у (ИФН у) на синтез ^Е, приводящий к гиперпродукции ^Е, уровень которого во многом определяет тяжесть течения аллергической патологии [8, 9]. С другой стороны, у этих пациентов может отмечаться снижение противовирусной и противомикробной защиты, степень которого во многом зависит от наличия дисрегуляторных нарушений в системе интерферона [10]. Интерфероны в настоящее время относят к цитокинам - растворимым межклеточным медиаторам. Их основные эффекты можно подразделить на противовирусные, антимикробные, антипролиферативные и иммуномодулирующие [11]. В настоящее время изучено более двух десятков интерферо-
-е
33
V.A. Bulgakova, T.B. Sentsova, I.I. Balabolkin,
N.V. Bashilova, I.V. Zubkova, Ye.L. Korol'kova,
T.N. Korotkova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Clinical and immunological efficiency of the interferon synthesis inductor among children, suffering from the acute respiratory infections with the allergic pathology
THIS WORK PRESENTS RESEARCH FINDINGS OF THE TILORON INTERFERON SYNTHESIS APPLICATION AMONG CHILDREN, SUFFERING FROM THE ALLERGY AND ACUTE RESPIRATORY VIRAL INFECTIONS, WITNESSING ITS EFFICIENCY AND SAFETY. THE USE OF TILORON AGAINST THE ACUTE RESPIRATORY DISEASES AMONG CHILDREN WITH THE ALLERGY CONTRIBUTES TO MUCH EASIER RUN OF THE VIRAL INFECTION, PREVENTS THE EXACERBATION OF THE MAIN DISEASE AND STIMULATES THE GENERATION OF THE ENDOGENIC INTERFERON.
KEY WORDS: CHILDREN, ALLERGIC DISEASES, ACUTE RESPIRATORY VIRAL INFECTIONS, INTERFERON, TILORON.
нов, подразделяемых на три класса (а, р и у), кодируемых различными группами генов, имеющие разные индукторы, клетки продуценты и различающиеся функционально [12]. ИФН а и ИФН р сходны между собой и осуществляют в основном противовирусный иммунитет, их объединяют под общим названием «интерферон первого типа», ИФН у (интерферон второго типа) кроме противовирусного действия обладает широким спектром иммунорегуляторных функций: регулирует образование антител, стимулирует реакции клеточного иммунитета, отторжение трансплантата, усиливает активность клеток естественных киллеров ^К клеток) и клеточную цитотоксичность. Важной представляется указанная выше способность ИФН у тормозить аллергический ответ, оказы-
вая угнетающее действие на гиперпродукцию ^Е [12]. Изучение возможности применения иммуномодулирующих средств, в том числе препаратов интерферона, для лечения интеркуррентных инфекций у детей с аллергической патологией создаёт предпосылки для разработки мер профилактики и лечения у детей с данной патологией. Применение с этой целью индукторов синтеза интерферона должно иметь преимущество, так как они стимулируют выработку собственных интерферонов, которые не обладают антигенностью, что важно при лечении детей с аллергической патологией [13].
Отечественный препарат тилорон (Амиксин, Фармстандарт, Россия) является низкомолекулярным синтетическим индуктором интерферона ароматического ряда, отно-
Таблица 1. Клиническая характеристика течения гриппа и других респираторных вирусных инфекций у наблюдаемых детей
а
-А
Н
Л
н
и
ОС
-А
Л
а
о
Клинические проявления Основная группа, п = 30 Контрольная группа, п = 30
п % п %
Температура тела, °С >38,5 1 3,3 1 3,3
38,4-37,5 14 46,7 10 33,3
<37,5 15 50 19 63,3
Продолжительность лихорадки, сут 1 7 23,3* 0 0
До 2 21 70 22 73,3
До 4 и более 2 6,7* 8 26,7
Продолжительность симптомов интоксикации, сут Головная боль 30 100/2* 30 100/5
Слабость 30 100/2* 30 100/5
Боли в мышцах 21 70/2* 26 87/4
Продолжительность катаральных симптомов, сут Слезотечение 5 16,7/4 6 20/6
Насморк 24 80/4 27 90/6
Кашель 26 86,7/5 24 80/7
Одышка 12 40/2 14 46,7/3
Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с контрольной группой Таблица 2. Динамика биохимических показателей крови
34
Показатели Основная группа, п=30 Контрольная группа, п = 30
до лечения после лечения до лечения после лечения
Билирубин общий, мкмоль/л 10,5 ±1,3 10,05 ±1,06* 11,6±1,5 11,0±1,7*
Билирубин прямой, мкмоль/л 2,05 ±0,6 1,95±0,1* 2,0±0,3 1,9 ±0,05*
АЛТ, МЕ/л 31,0±3,6 29,3±0,7* 32,0±2,9 31,0±3,3*
АСТ, МЕ/л 27,0±1,7 27,8±1,1* 28,0±2,2 28,5±2,7*
Щелочная фосфатаза, МЕ/л 54,5 ±6,3 55,0±7,1* 55±5,2 55,5±5,4*
у-глютаминтранспептидаза, МЕ/л 37,0±2,0 37,7±2,3* 36,3±2,1 36,8 ±2,0*
Креатинин, ммоль/л 54,25 ±2,9 55,2±3,3* 56,0±2,7 56,2±2,9*
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с показателями до лечения Таблица 3. Динамика содержания интерферона в сыворотке крови, (М±т)
Основная группа, п=30 Контрольная группа, п = 30 Здоровые дети [17]
до болезни через 7-10 сут от начала лечения до лечения через 7-10 сут от начала лечения
Интерферон у, пг/мл 0,86±0,08 1,15±0,05* 0,67 ±0,05 0,72 ±0,09** 9,6±0,9
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с показателями до лечения; ** - р>0,05 по сравнению с показателями до лечения
сится к классу флуоренонов. Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, жёлтого цвета по 0,06 г активного вещества. Установлено, что препарат индуцирует образование интерферона как первого (а и р), так и второго (у) типов [14]. По интенсивности и продолжительности действия тилорон обладает лучшими качествами препаратов своего класса. Способствует выработке позднего ИФН. Время максимального ответа 10-18 ч. Оптимальное контролирование индукции интерферона осуществляется по периодам рефрактерности клетки на действие индуктора. Ремоделирование системы иммунитета (прямое и опосредованное) осуществляется за счёт целенаправленной поляризации ТИ0 в ТИ1 клетки, экспрессии на мембранах клеток молекул HLA 1 класса, антигенов HLA DR 2 класса, стимуляции фагоцитарной функции макрофагов и нейтрофилов, роста и активации NK клеток. Возможности тилорона модулировать воспалительную реакцию при гриппе и других ОРВИ, его клиническая эффективность доказана у взрослых [15, 16].
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Проведено изучение терапевтической эффективности и безопасности тилорона при ОРВИ у детей с аллергической патологией (бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и сочетанными проявлениями аллергии) и частыми обострениями заболевания вследствие интеркур-рентных инфекций.
Под наблюдением находилось 60 детей в возрасте старше 7 лет с аллергической патологией, больных гриппом или другими ОРВИ. Больные были разделены на 2 группы -основную и контрольную. В основной группе наблюдалось 30 пациентов (18 мальчиков и 12 девочек), получающих тилорон. В контрольной группе - 30 больных (16 мальчиков, 14 девочек), получающих плацебо. Среди пациентов основной группы 15 страдали бронхиальной астмой, 4 -атопическим дерматитом, 11 детей - дерматореспиратор-ным синдромом. В контрольной группе у 18 детей была бронхиальная астма, у 2 больных - атопический дерматит, у 10 пациентов - дерматореспираторный синдром. Тилорон назначался по 0,06 г один раз в день после еды на 1-й, 2-й и 4-й день от начала лечения респираторной инфекции (курсовая доза - 0,18 г). При этом использование других противовирусных препаратов (римантадин и др.), применяемых для лечения гриппа или других острых респираторных вирусных инфекций, исключалось. Эффективность тилорона оценивалась по клиническим (длительность и выраженность температурной реакции, симптомов интоксикации, катаральных явлений) и лабораторным (общий анализ крови, биохимический анализ крови, вирусологическое исследование смывов со слизистой оболочки носа и зева, определения содержания ИФН у и иммуноглобулинов класса G, М, А, Е в сыворотке крови) показателям. Лабораторные исследования проводились всем детям до и после приёма препарата (на 7-10-й день от начала терапии).
Оценка безопасности проводилась на основании клинических и лабораторных данных. Учитывались степень выраженности, длительность любых нежелательных побочных явлений и отклонений лабораторных показателей, а также устанавливалась возможная связь их возникновения с приёмом тилорона. Выбывших из исследования по указанным выше критериям, в том числе в связи с нежелательными побочными явлениями, не было.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Этиология ОРВИ установлена у 95% больных, причём у 51,7% детей выявлена смешанная вирусная инфекция.
R
J
I-
n
H
о
0E
J
n
Грипп диагностирован в 55% случаев (в том числе грипп типа А1 - в 41,7%, А2 - в 10%, В - в 3,3%), парагрипп -в 41,7%, аденовирусная инфекция (преимущественно се-ротипы 1, 2, 5, 3, 6, 7) - в 31,7% случаев. При повторном вирусологическом обследовании детей отмечена тенденция к снижению числа обнаруживаемых вирусов и частоты выявления смешанной респираторно-вирусной инфекции с 46,7 до 26,7%. Морфометрический показатель активности вирусной инфекции снизился в 1,2 раза. Результаты мониторинга клинических симптомов респираторной инфекции свидетельствовали о более лёгком течении гриппа и ОРВИ у детей основной группы. Так, длительность лихорадки в группе сравнения была дольше, чем в основной группе, причём у всех - свыше 2 дней, а у почти трети - до 4 дней и более. В основной группе у 93,3% пациентов продолжительность лихорадки не превышала 2 суток (табл. 1). Выраженность температурной реакции, катаральных явлений и признаков интоксикации в обеих группах была практически одинаковой, однако продолжительность лихорадки у детей контрольной группы была в 1,5-2 раза дольше (р < 0,05). Анализ динамики показателей гемограммы и биохимических показателей крови (табл. 2) не выявил существенных изменений как у детей, лечившихся тилороном, так и у пациентов, получающих плацебо (р > 0,05). Изучение динамики содержания ИФН у в сыворотке крови (табл. 3) показало, что до лечения у 97% детей изучаемых групп отмечалась выраженная ингибиция его синтеза - концентрация ИФН у составила в среднем 0,76±0,9 пг/мл (у здоровых детей его уровень был 9,6±0,9 пг/мл). Однако на 7-10-е сут после лечения тилороном концентрация ИФН у в крови у 71% детей возросла в 1,3 раза
(р < 0,05). В то же время достоверного изменения концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови через 10 дней после окончания приёма тилорона не выявлено. Ни у одного ребёнка основной группы не возникло обострения аллергического заболевания, а также не отмечено развитие осложнённых форм респираторной инфекции. По результатам опроса у 2 больных на фоне приёма препаратов возникли жалобы на боли в животе и расстройства стула. Детальный расспрос выявил у них наличие других причин, не зависящих от приёма препарата, которые могли явиться причиной этих явлений. В обоих случаях препарат не был отменён.
Таким образом, в результате проведённого исследования, по данным клинических наблюдений и результатов лабораторных исследований, доказана эффективность и безопасность препарата Амиксин. У детей с аллергической патологией и ОРВИ на фоне терапии тилороном отмечалась достоверно значимая активизация синтеза ИФН у, которая сохранялась и в период реконвалесценции респираторной инфекции. Однако содержание ИФН у у детей с атопией и после приёма индуктора интерферона тилорона не достигло уровня здоровых детей, что связано, по-видимому, со стойким характером нарушений продукции ИФН у, характерной для аллергической патологии. Применение тилорона в период ОРВИ у детей с аллергической патологией способствовало уменьшению длительности интоксикации и катаральных явлений, элиминации вирусных агентов. Приём препарата предотвращал развитие осложнений и обострение аллергической патологии на фоне ОРВИ. Проведённое исследование позволяет рекомендовать использование Амиксина в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей с аллергическими болезнями.
а
о
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Балаболкин И.И. Вирусная инфекция и бронхиальная астма у детей // Росс. мед. журн. — 2006. — № 3. — С. 38-40.
2. Holt RG. Infections and the development of allergy // Toxicol. Letters. — 1996. — Vol. 86. — R 205-210.
3. Johnston S.L., Rattemore R.K., Sanderson G., et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9 — 11 year old children. // BMJ. — 1995; 310: 1225.
4. Намазова Л.С., Вознесенская Н.И., Извольская С.Г. и др. Иммунотерапия пациентов с респираторной аллергией // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2004. — № 2(3). — С.133-140
5. Лозовская Л.С., Ермакова М.К., Менемчиадис Г.И. Хроническая врождённая Коксаки-вирусная инфекция и её участие в этиологии аллергических болезней, выявляемых у детей. // Вопр. вирусол. — 1999. — №6. — С. 268-272.
6. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Герпетическая инфекция у детей с аллергическими болезнями // Детские инфекции. — 2006. — т. 5, № 1. — С. 18-21.
7. Кузьменко Л.Г., Соколов А.Л., Капустин И.В. и др. Инфициро-ванность детей с бронхиальной астмой возбудителями микоп-лазмоза, пневмоцистоза и хламидиоза // Педиатрия. —
1999. — № 1. - С. 15-20.
8. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М.: Фармус принт, 1998.— 252 с.
9. Клиническая иммунология и аллергология. // Под ред. Г. Ло-лора-младшего, Т. Фишера и Д. Адельмана. Пер. с англ. — 2-е изд. — М.: Практика. — 2000. — 806 с.
10. Балаболкин И. И. Патогенетические аспекты аллергии детского возраста. — В сб.: Аллергия и иммунопатология. // Под ред. Г.В. Порядина. М.: ВУНЦМ МЗ РФ. — 1999. — С. 39-50.
11. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. — М.: Мир. —
2000. — 592 с.
12. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина. — 1996. — 239 с.
13. Интерфероногены: перспективы клинического применения // под ред. М.Г. Романцова. — СПб. — 1998. — 79 с.
14. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона - новый перспективный класс иммуномодуляторов // Аллергология. — 1999. — № 4. — С. 26-32.
15. Чижов Н.П., Смольская Т.Т., Бойченко П.И. и др. Клинические исследования переносимости и интерферон индуцирующей активности Тилорона // Вопросы вирусологии. — 1990.— № 5. — С. 411-414.
16. Селькова Е.П. Профилактика острых респираторных вирусных инфекций тилороном // Московск. мед. журнал. —1999. № 6. — С. 22-23.
17. Булгакова В.А. Влияние вирусных инфекций на развитие и течение атопических болезней у детей. Автореф. ... канд. мед. наук. М.: — 2002. — 26 с.
36
