CC BY
33
Е.Г. БОКУЧАВА 1, Л.С. НАМАЗОВА-БАРАНОВА 1 2 3, д.м.н., профессор, Н.Е.ТКАЧЕНКО 12, к.м.н., М.И. БРОЕВА 1 2, Д.А. НОВИКОВА 1, к.м.н., А.Г. ГАЙВОРОНСКАЯ 1, к.м.н., М.В. ФЕДОСЕЕНКО 1 2, к.м.н., Ф.Ч. ШАХТАХТИНСКАЯ 1, к.м.н., Т.А. КАЛЮЖНАЯ 1
1 Научный центр здоровья детей, Москва
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
3 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА
У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ
Несмотря на то что по рекомендации Всемирной организации здравоохранения все пациенты с аллергической патологией должны ежегодно быть вакцинированы против гриппа, независимо от формы и тяжести течения заболевания, проводимой лекарственной терапии, на практике это пока не применяется. Данное обстоятельство влечет за собой по меньшей мере два негативных последствия: риск возникновения инфекционных заболеваний и их осложнений, а также увеличение вероятности обострения аллергической патологии на фоне интеркуррентной инфекции. Целью данного исследования явилось изучение эффективности и переносимости противогриппозных вакцин отечественного и зарубежнного производства у детей с аллергическими болезнями. В результате проведенного исследования установлена хорошая переносимость исследуемых вакцин, отсутствие выраженных местных и/или общих реакций, отсутствие обострений аллергических болезней. Было выявлено, что вакцинация полностью защищает детей от гриппа и значительно снижает заболеваемость ОРИ, также приводит к увеличению периода ремиссии и уменьшению частоты обострений основного заболевания.
Ключевые слова:
противогриппозные вакцины аллергические болезни вакцинопрофилактика гриппа острые респираторные инфекции грипп
АКТУАЛЬНОСТЬ
Известно, что многие инфекционные заболевания (грипп, РСВ, коклюш, корь и др.) являются триггерами обострений бронхиальной астмы, атопического дерматита, аллергического ринита. Аллергические болезни относятся к числу наиболее распространенных заболеваний детского возраста [1]. По данным эпидемиологических исследований, выполненных в различных регионах Российской Федерации, аллергией страдает до 15% детей населения [2]. Были проведены работы, продемонстрировавшие безопасность иммунизации таких детей вакцинами календаря прививок. Была предложена тактика иммунизации пациентов с аллергическими заболеваниями, предусматривающая одновременную активную терапию [3, 4]. Несмотря на это, до настоящего времени большое число таких детей не получают своевременной иммунизации из-за неправомочных медицинских отводов или отказов родителей. Особенно проблематичной является вакцина-
ция против гриппа в связи с двумя аспектами: наличием остаточного количества белка куриного яйца в составе вакцин, на который возможна аллергия, и высказываемыми мнениями в неэффективности этих вакцин, под которой неправомочно понимают заболевания вирусными инфекциями в поствакцинальном периоде [5, 6]. Все выше сказанное определяет актуальность исследования, направленного на получение современных доказательств безопасности, специфической эффективности вакцин против гриппа для детей с аллергическими заболеваниями, а также эффективности и безопасности одновременного применения иммунотропных препаратов, позволяющих предупреждать респираторные вирусные инфекции в поствакцинальном периоде и оказывающих в ряде случаев адъювантный эффект при вакцинации [7, 8].
Цель исследования: сравнить эффективность и переносимость субъединичных противогриппозных вакцин у детей с аллергическими болезнями.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Данное исследование проводилось на базе двух отделений (отделение вакцинопрофлактики детей с отклонениями в состоянии здоровья и отделение восстановительного лечения детей с аллергией и болезнями органов дыхания) ФГБУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России. В клиническое исследование было
отобрано 160 детей в возрасте от 3 до 17 лет. Исследование охватило три эпидемических сезона: 2011/2012, 2012/2013 и 2013/2014.
Все дети были рандомизированы на две группы: дети группы А были вакцинированы полимер-субъединичной вакциной отечественного производства, в состав которой входит иммуномодулятор (Полиоксидоний), дети группы В - полимер-субъединичной вакциной зарубежного производства, не имеющей в своем составе иммуномодуля-тора. В каждую группу были включены дети, страдающие бронхиальной астмой (I подгруппа), дети с атопическим дерматитом (II подгруппа) и практически здоровые дети (III - подгруппа сравнения). При формировании групп привитых использовался метод блоковой рандомизации с применением таблиц случайных чисел.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика препаратов, используемых в исследовании:
■ Отечественная гриппозная трехвалентная инактиви-рованная полимер-субъединичная вакцина отечественного производства (Гриппол® Плюс, ООО «НПО Петровакс Фарм»). Одна иммунизирующая доза (0,5 мл) содержит по 5 мкг гемагглютинина и нейраминидазы каждого из трех актуальных штаммов вируса гриппа А и B, выращенных на куриных эмбрионах, и 500 мкг водорастворимого высокомолекулярного иммуноадъюванта Полиоксидоний (Азок-симера бромид). Вакцина не содержит консервантов и антибиотиков.
■ Субъединичная вакцина зарубежного производства (Инфлювак®, Abbott BioLogicaLs B.V., Нидерланды) представляет собой тривалентную инактивированную гриппозную вакцину, содержащую по 15 мкг гемагглютинина и нейраминидазы каждого из трех штаммов вирусов гриппа А и В , выращенных на куриных эмбрионах. Вакцина не содержит консервантов.
Антигенный состав обеих вакцин идентичен между собой, но изменяется каждый год в соответствии с эпидемической ситуацией и рекомендациями ВОЗ [9, 10].
Основное отличие отечественной вакцины Гриппол® плюс от других инактивированных противогриппозных вакцин - наличие оригинального безопасного иммуно-адъюванта, что позволяет снизить антигенную нагрузку с 15 мкг гемагглютинина до 5 мкг. Иммуноадъювант Полиоксидоний (Азоксимера бромид), с одной стороны, обеспечивает презентацию вирусных антигенов клеткам иммунной системы в форме, близкой к нативной форме вируса, с другой - стимулирует выработку эффективного специфического ответа.
Полиоксидоний (Азоксимера бромид) - высокомолекулярный препарат, который представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперазы с молекулярной массой около 100 кД. В основе механизма иммуномодулирующего действия лежит прямая активация фагоцитирующих клеток и естественных киллеров, а также стимуляция антителобразования. Усиливает взаимодействие между Т- и В-лимфоцитами. Активирует лимфоидные
клетки кишечника, усиливая продукцию секреторного 1дА. Улучшает структуру иммунного ответа у пожилых лиц и детей, людей с хроническими соматическими заболеваниями, иммунодефицитами различной этиологии [11, 12]. Многолетняя практика использования Полиоксидония в различных областях клинической практики с учетом проводимых исследований доказывает, что Полиоксидоний является истинным иммуномодулятором, регулируя повышенные и пониженные иммунные показатели в сторону нормализации. В независимых исследованиях продемонстрирована хорошая переносимость, безопасность и эффективность Полиоксидония у пациентов с острыми и хроническими инфекциями, с соматическими заболеваниями.
Всем пациентам, обратившимся по поводу вакцинации, был проведен общий осмотр, подробный сбор анамнеза, при необходимости - аллергологическое обследование.
Оцениваемые местные реакции: боль в месте инъекции, гиперемия, уплотнение. Считается, что на боль в месте инъекции могут жаловаться дети после 6 лет. Дети младше этого возраста могут испытывать беспокойство при движении, пальпации, что также нами расценивалось как болевое ощущение. Разделение местных реакций по степени выраженности представлено в таблице 1.
Таблица 1. Классификация степени выраженности
местных реакции
Признаки Степень Объективные признаки (гиперемия, отек) Субъективные ощущения (боль, жжение, дискомфорт) Длительность местной реакции
Слабая до 2 см в диаметре Незначительные до 2 суток
Умеренная от 2 до 8 см в диаметре Умеренные 2-3 суток
Сильная более 8 см в диаметре Значительные более 3 суток
Наиболее часто регистрируемые общие реакции включают повышение температуры тела, головную боль, слабость и общее неудовлетворительное самочувствие. Общие реакции на иммунизацию бывают 3 степеней выраженности. При отсутствии жалоб со стороны пациентов и (или) их родителей и нормальной температуре тела считается, что реакции не было (не фиксируются реакции). Оценка степени выраженности общих реакций на вакцинацию представлена в таблице 2.
Для оценки иммуногенности вакцин у привитых проводился забор крови до вакцинации, через 1 мес. и через 6 мес. после иммунизации. Уровень антигемагглютиниру-ющих антител в сыворотках крови определяли в РТГА по общепринятой методике в лаборатории биотехнологии диагностических препаратов ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ (Санкт-Петербург).
Иммуногенность оценивали в соответствии с требованиями Европейского комитета к противогриппозным вакцинам (СРМР/ВШР/214/96). Антигенную активность вакци-
Таблица 2. Классификация степени выраженности
общих реакций
Признаки Степень Температура тела Головная боль Слабость, недомогание Длительность общей реакции
Легкая 37,2-38,0 °C незначительная незначительные в день вакцинации
Умеренная 38,1-39,0 °C умеренная умеренные до 2 суток
Значительная 39,1 °C и выше сильная выраженные более 2 суток
ны в нашей работе характеризовали по показателям уровня сероконверсий в сравнении с фоновой сывороткой (число лиц с 4-кратным приростом титров антител).
СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ
Результаты исследования проанализированы с помощью статистического пакета программы SPSS (Statistical Package for the Social Sciences Inc., USA), версия 14.0. Анализ данных включал стандартные методы описательной и аналитической статистики.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Всего в исследование включено 160 пациентов: 78 (49%) девочек и 82 (51%) мальчика в возрасте от 3 до 18 лет, средний возраст 9,9 ± 3,9 года. Из них практических здоровых 53 (33%) ребенок, с бронхиальной астмой (БА) - 54 (34%) и с атопическим дерматитом (АтД) - 53 (33%) больных (табл. 3).
Таблица 3. Структура групп
Общее число детей Группа А (n = 86) Группа В (n = 74)
Здоровые 28 25
Бронхиальная астма 30 24
Атопический дерматит 28 25
Средняя длительность основного заболевания в группе детей с бронхиальной астмой составила 3,5 ± 1,27 года, в группе детей с атопическим дерматитом - 3,7 ± 0,84 года. Частота обострений основного заболевания в группах детей с бронхиальной астмой составляла в среднем от 3 до 6 раз за год, а у детей с атопическим дерматитом - 3-4 раза в год. Стоит отметить, что обострения аллергического заболевания, а особенно бронхиальной астмы, были спровоцированы ОРИ/гриппом. У всех наблюдавшихся детей с проявлениями аллергии течение заболевания было полностью контролируемым в течение 1 месяца и более.
Все пациенты, принявшие участие в исследовании, по степени тяжести основного заболевания были распределены равномерно, получали соответствующую базисную
терапию, проводился конроль течения заболевания. Рецидивы болезни отмечались 4-6 раз в год, их продолжительность составляла 2-3 недели. Важно подчеркнуть, что в среднем заболеваемость ОРИ среди всех исследуемых пациентов отмечалась от 4 до 6 раз, при этом длительность болезни составляла от 7 до 13 дней.
На основании полученных результатов наблюдения за общими и местными реакциями у привитых была дана оценка переносимости используемых вакцин.
Суммарное количество пациентов со слабыми реакциями представлено в таблице 4.
Таблица 4. Местные реакции в исследуемых группах
Группа А ( n = 86) Группа В ( n = 74)
Общее число детей Общее число детей Местные реакции Общее число детей Местные реакции
Здоровые 28 3 (10,7%) 25 4 (16%)
Бронхиальная астма 30 5 (16,7°%) 24 6 (25%)
Атопический дерматит 28 4 (14%) 25 4 (16%)
Всего реакций 12 (14%) 14 (18,9%)
Достоверность различий между показателями местных реакций: р > 0,05.
Как видно из таблицы 4, достоверных различий по группам отмечено не было. Следует отметить, что все наблюдаемые реакции в месте инъекции относились к реакциям слабой степени выраженности, не вызывали дискомфорта у детей и исчезали самостоятельно в течение первых двух суток.
Суммарное количество детей со слабыми общими реакциями среди привитых представлено в таблице 5.
Таблица 5. Общие реакции в исследуемых группах
Группа А ( n = 86) Группа В ( n = 74)
Общее число детей Общее число детей Общие реакции Общее число детей Общие реакции
Здоровые 28 4 (14,3%) 25 3 (12%)
Бронхиальная астма 30 4 (13,3%) 23 5 (21,7%)
Атопический дерматит 28 5 (17,9%) 24 8 (33,3%)
Всего 13 (15,1%) 16 (21,6%)
Достоверность различий между показателями общих реакций: р > 0,05.
Из полученных данных видно, что во всех группах детей - и здоровых, и с аллергическими болезнями, меньшее количество и общих реакций отмечено в группе А, получивших отечественную гриппозную вакцину. Достоверных различий по группам детей с бронхиальной астмой, атопическим дерматитом (в сравнении со здоровыми) не получено.
Во всех экспериментальных группах после проведенной вакцинации было зарегистрировано статистически
достоверное нарастание титров антител. Наиболее имму-ногенными оказались компоненты вакцин Н1И1 и Н3Ы2. Однако статистически достоверной разницы в иммуном ответе на разные вакцины в вышеуказанных группах не отмечено. Изучение иммуногенных свойств противогриппозных вакцин показало, что четырехкратный прирост титров антител в группе привитых отечественной вакциной ко всем трем серотипам находился в диапазоне 77-90%, в группе привитых зарубежной вакциной сероконверсия отмечалась у 73-93%. Доля лиц с защитным уровнем титров антител во всех группах была высокой и составляла 77-90% в группе А, 74-93% - в группе В. Кратность прироста титров антител после вакцинации по сравнению с исходным уровнем во всех группах была выше 2,5.
При проведении исследования сывороток крови участников детей, которые сдали кровь повторно, через 6 месяцев с момента вакцинации показано, что при иммунизации отечественной и зарубежной вакциной высокие уровни антител в сыворотке крови сохранялись в течение 6 месяцев.
Показатели иммуногенности достоверно не отличались между группами детей с аллергией (бронхиальной астмой, атопическим дерматитом) по сравнению со здоровыми. Также отсутствовала достоверная разница в иммуногенности при сравнении детей, вакцинированных противогриппозной вакциной отечественного и зарубежного производства. Статистически значимых отличий по показателям иммуногенности между группами пациентов зарегистрировано не было ни к одному из серотипов (р < 0,05).
Таким образом, иммуногенность всех препаратов (и отечественного, и зарубежного производства) не имеет достоверных отличий. Иммунизация обоими вакцинными препаратами больных как бронхиальной астмой, так и атопическим дерматитом обеспечивала высокий уровень поствакцинального иммунитета. Очевидно, что вакцина Гриппол плюс с меньшим количеством антигенов, но включающая иммуноадъювант обеспечивает такой же выраженный иммунный ответ, что и вакцина сравнения Инфлювак, содержащая втрое больше антигенов.
При первом обследовании (до вакцинации) у детей с аллергической патологией выявляли достоверно более высокие уровни 1дЕ в сыворотках крови, тогда как уровень других иммуноглобулинов оставался в пределах обычных возрастных значений. Определение 1д А,МДЕ в динамике показало, что вакцины не оказывают существенного влияния на колебания концентрации иммуноглобулинов, в т. ч. и 1дЕ (табл. 6).
На фоне проведенной вакцинации количество заболевших ОРИ/гриппом за весь период наблюдения резко снизилось и распределилось следующим образом. Из 160 вакцинированных пациентов за период наблюдения 9 (5,6%) детей не заболело вообще (из них в группе А - 4 ребенка, в группе В - 5), 39 (24,3%) заболели 1 раз (из них в группе А - 20 детей, в группе В - 19); остальные 112 (70,1%) детей перенесли ОРИ/грипп от 2 до 4 раз за год (из них в группе А - 62 детей, в группе В - 50) (рис. 1).
Гриппол® плюс
Вакцина для профилактики гриппа у детей в возрасте от 6-ти месяцев и старше
ГРИПП. ВАКЦИНАЦИЯ С ПЛЮСОМ!
ГриППОЛ*ПЛЮС-современная противогриппозная тривалентная инактивированная полимер-субъединичная вакцина
• Содержит высокоочищенные антигены актуальных штаммов вируса гриппа • Иммуноадъювант Полиоксидоний* позволяет снизить в три раза количество антигенов в составе вакцины • Соответствует международным требованиям по эффективности, безопасности и качеству • Не содержит консервантов и антибиотиков* Выпускается в индивидуальной шприц-дозе
Позаботьтесь о своих маленьких пациентах!
Расскажите о БЕСПЛАТНОЙ вакцинации против гриппа
В рамках Национального календаря Профилактических прививок
НПО
П ЕТРОВАКСфарм
Препараты будущего - сегодня
Телефон горячей линии: +7(495)76881 50
За дополнительном информацией
обращайтесь в ООО «НПО ПетроваксФарм»
по тел.: +7 (495) 730 75 45, Москва, ул. Красная Пресня, д. 22
e-mail: irrfo@petrovax.ru. www.netgrippa.ru. www.petrovajuu
Таблица 6. Динамика изменений уровней общих Ig
в сыворотке крови детей
IgA IgM IgG IgE
Здоровые
До вакцинации 1,28 ± 0,56 1,17 ± 0,56 9,47 ± 1,88 71,46 ± 18,5
После вакцинации 1,37 ± 0,56 1,12 ± 0,46 9,57 ± 1,68 60,31 ± 12,24
Дети с аллергическими заболеваниями
До вакцинации 1,15 ± 0,44 1,02 ± 0,34 9,08 ± 1,96 326,07 ± 80,16
После вакцинации 1,23 ± 0,49 1,05 ± 0,36 9,39 ± 2,4 326,05 ± 76,55
Стоит отметить, что лабораторно подтвержденных случаев гриппа после вакцинации в течение трех эпидемических сезонов 2011-2014 гг. зарегистрировано не было. После проведенного обследования и иммунизации дети всех исследуемых групп для контроля за течением основного заболевания регулярно в течение последующих 12 месяцев находились под амбулаторным наблюдением. По истечении данного срока установлено, что у всех пациентов исследуемых групп отмечено увеличение периода ремиссии бронхиальной астмы и атопического дерматита и уменьшение частоты обострений более чем в 2 раза, а также амбулаторных обращений к специалистам по поводу ОРИ в 1,5 раза (рис. 2).
Рисунок 2. Число случаев обострений бронхиальной
астмы и атопического дерматита за прошедший год
Рисунок 1. Частота ОРИ до и после вакцинации в А- и В-группах
Важно отметить, что в ходе проведенной работы нежелательных побочных явлений и аллергических реакций отмечено не было. Оценка безопасности вакцин показала, что они хорошо переносились больными и вакцинация не приводила к обострению основного заболевания.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В данном исследовании выявлено, что вакцинация против гриппа с применением субъединичных вакцин полностью защищает детей от гриппа, значительно снижает заболеваемость ОРИ в (1,5 раза), в 2 раза увеличивает период ремиссии бронхиальной астмы и атопического дерматита.
Отечественная полимер-субъединичная вакцина Гриппол® плюс, содержащая втрое меньше вирусных антигенов, обладает иммуногенными и протективными свойствами в отношении гриппа и ОРИ в той же мере, что и вакцина сравнения, но меньшей реактогенностью и более высоким профилем безопасности при вакцинации детей с аллергическими заболеваниями, что связано с меньшей антигенной нагрузкой на организм детей.
Результаты проведенного исследования подтвердили необходимость проведения иммунизации детей с аллергическими болезнями. Полученные данные свидетельствуют о том, что для детей с аллергической патологией предпочтительным для специфической профилактики гриппа и ОРИ является использование отечественной полимер-субъединичной вакцины. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. ВОЗ. Рекомендации по использованию инак-тивированных противогриппозных вакцин и других профилактических мер. Weekly Epidemiological Record. 2012/75: 281-288.
2. Намазова-Баранова Л.С. Аллергология у детей: от теории - к практике. Современная педиатрия: от теории - к практике. М.: Союз педиатров России, 2010-2011: 166-175.
3. Письмо от 24.06.2013 №01/7080-13-32 «Об итогах распространения гриппа и ОРВИ в мире и Российской Федерации в эпидсезон 2012-2013гг. и прогнозе на эпидсезон 20132014 гг.».
4. Костинов М.П., Черданцев А.П. Поствакцинальный иммунитет к вирусу гриппа. Инфекция и иммунитет. 2012. 2. 1: 398.
5. Костинов М.П., Гурвич Э.Б. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. М., 2002: 9-20, 26-27, 38-44.
6. Заплатников А.Л. Гирина А.А. Харит С.М. и др. Комбинированная иммунопрофилактика гриппа и других острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой: клинико-иммунологическая эффективность. Педиатрия журнал им. Г.Н. Сперанского. 2013. 3.
7. Онищенко Г.Г. Состояние вакцинопрофилакти-ки в России и перспективы ее развития. Российские медицинские вести МЗ РФ, 2008: 4.
8. MargoLis K, NichoL K, Ploand G et al. Frequency of adverse reactions to influenza vaccination in the elderly. A randomized control trial. JAMA. 2004, 264: 1139-1141. Europian Scientific Working group on Influenzae.
9. URL: http://www.eswi.org/influenzae-facts/ introduction.
10. Караулова А.В. Полиоксидоний в клинической практике. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 136.
11. Баранов А.А., Хаитов Р.М. Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров. М., 2011, 33.
12. Зверев В.В., Хаитов Р.М. Вакцины и вакцинация. Национальное руководство. М., 2014. 110.
13. WER. Avian influenza - current evaluation if risks to human from H5N1 following recent reports. WER. 2004; 79: 245-269.
14. Centers for Disease Control and Preventetion. Preventetion and Control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on immunization Practices. Morb Mortal Wklu Rep. 2013. 49: 1-38.
