CC BY
73
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Оригинальные исследования Neuromuscular DISEASES
Клинико-генетические характеристики спинальной мышечной атрофии с преимущественным поражением ног, обусловленной
мутациями в гене DYNC1H1
Е.Л. Дадали1, С.С. Никитин2, Ф.А. Коновалов3, И.А. Акимова1, С.А. Коростелев3
ФБГНУ«Медико-генетический научный центр»; Россия, 115478 Москва, ул. Москворечье, 1; 2Медицинский центр «Практическая неврология»; Россия, 117258 Москва, ул. Кржижановского, 17/2; 3ООО «Геномед»; Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5
Контакты: Ирина Алексеевна Акимова akimova@med-gen.ru
Введение. Спинальные мышечные атрофии (СМА) — группа генетически гетерогенных заболеваний, обусловленных мутациями в нескольких десятках генов. Одна из редких форм аутосомно-доминантных СМА характеризуется преимущественным поражением мышц нижних конечностей.
Цель исследования — описание клинико-генетических характеристик больных, проживающих на территории России, со СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей, обусловленной мутациями в гене DYNC1H1, выявленными в результате проведения секвенирования экзома нового поколения.
Материалы и методы. Для диагностики синдрома использовали комплекс методов обследования: генеалогический анализ, неврологический осмотр, электронейромиографию и ДНК-диагностику. Выявленные при проведении массового параллельного секвенирования изменения нуклеотидной последовательности у пробандов и их родителей были исследованы методом прямого автоматического секвенирования с использованием олигонуклеотидных праймеров.
Результаты. Выявлены 5 больных из 4 семей с гетерозиготными мутациями в гене ВШСШ1. У пациентов предполагался один из вариантов СМА с преимущественным поражением нижних конечностей. До проведения секвенирования экзома все больные наблюдались с диагнозом миелодисплазии, причем при проведении магнитно-резонансной томографии спинного мозга у 4 из них выявлялись протрузии и/или спонди-лолистез поясничных позвонков. Полученные результаты могут свидетельствовать как о гипердиагностике, так и о том, что патология позвоночника может быть одним из характерных симптомов СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей. Заключение. Полученные результаты позволяют высказать предположение о значительном размахе клинического полиморфизма у больных с мутациями в гене DYNC1Ш1. Помимо типичных клинических проявлений СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей, у пациентов могут диагностироваться наследственная моторно-сенсорная нейропатия 2-го типа, миелодисплазия и врожденный артрогрипоз, что необходимо учитывать при проведении диагностического поиска.
Ключевые слова: спинальные мышечные атрофии с преимущественным поражением мышц нижних конечностей, ген DYNC1Ш1, спинальная амиотрофия
Для цитирования: Дадали Е.Л., Никитин С.С., Коновалов Ф.А. и др. Клинико-генетические характеристики спинальной мышечной атрофии с преимущественным поражением ног, обусловленной мутациями в гене DYNC1Ш1. Нервно-мышечные болезни 2018;8(2):59—67.
DOI: 10.17650/2222-8721-2018-8-2-59-67
Spinal muscular atrophy with lower limbs phenotype: clinical and genetic description of novel mutation
in the DYNC1H1 gene
E.L. Dadali1, S.S. Nikitin2, F.A. Konovalov3, I.A. Akimova1, S.A. Korostelev3
1Research Center of Medical Genetics; 1 Moskvorech'e St., Moscow 115478, Russia;
Medical Center "Practical Neurology"; Build. 2, 17 Krzhizhanovskogo St., Moscow 117258, Russia;
3Genomed; Build. 5, 8 Podol'skoe Shosse, Moscow 115093, Russia
Background. Spinal muscle atrophies (SMA) are a group of diverse heterogenous diseases caused by mutations in several dozens of genes. A rare form of autosomal dominant SMA predominantly affects muscles of the lower extremities.
The study objective is to describe clinical and genetic characteristics of Russia-living patients with SMA predominantly affecting muscles of the lower extremities caused by the DYNC1H1 gene mutation discovered by next-generation exome sequencing.
Materials and methods. To diagnose the syndrome a complex of examination techniques was used: genealogical analysis, neurological examination, electromyography, and DNA diagnostics. Changes in the nucleotide sequence in the probands and their parents identified with massive parallel sequencing were studied using direct automatic sequencing with oligonucleotide primers.
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Neuromuscular DISEASES Оригинальные исследования
Results. Five (5) patients from 4 families with heterozygous mutations in the DYNC1H1 gene were identified. In the patients, one type of SMA predominantly affecting the lower extremities was assumed. Prior to exome sequencing, all patients were monitoredfor myelodysplasia diagnosis, and magnetic resonance imaging of the spine has showed protrusions and/or spondylolisthesis of the lumbar spine in 4 of the patients. The obtained results can demonstrate both hyperdiagnosis and that spinal pathology is one of the characteristic symptoms of SMA predominantly affecting the lower extremities.
Conclusion. The obtained results allow to make an assumption about a wide range of clinical polymorphisms in patients with mutations of the DYNC1H1 gene. Apart from typical clinical manifestations of SMA predominantly affecting the lower extremities, patients can be diagnosed with hereditary motor and sensory neuropathy 2, myelodysplasia, and congenital arthrogryposis which has to be taken into account during diagnostic search.
Key words: spinal muscular atrophy with lower limbs phenotype, DYNC1H1 gene, spinal amyotrophy
For citation: Dadali E.L., Nikitin S.S., Konovalov F.A. et al. Spinal muscular atrophy with lower limbs phenotype: clinical and genetic description of novel mutation in the DYNC1H1 gene. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2018;8(2):59—67.
Введение
Спинальные мышечные атрофии (СМА) — группа генетически гетерогенных болезней, обусловленных мутациями в нескольких десятках генов. В зависимости от преимущественной топографии мышечного поражения выделяют 3 основных их варианта: проксимальные, дистальные и бульбоспинальные, особенности клинических проявлений которых хорошо описаны, и их диагностика не вызывает затруднений. Основную группу составляют проксимальные СМА с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленные делециями 7 и/или 8 экзонов гена SMN, на долю которых приходится около 85 % всех заболеваний этой группы. СМА, наследущиеся аутосомно-доминантно, встречаются значительно реже, и их клинико-генети-ческие характеристики изучены недостаточно. В настоящее время известен генетический дефект только для 30 % болезней из этой группы [1].
Одна из редких форм аутосомно-доминантных СМА характеризуется преимущественным поражением мышц нижних конечностей. Сегодня идентифицированы 3 гена, ответственных за возникновение клинических проявлений данного заболевания: BICD2, TRPV4 и DYNC1H1 [1—3]. Чаще всего диагностируется вариант СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей (ОМ1М:158 600), обусловленный мутациями в гене DYNC1H1, локализованном на хромосоме 14q32.31 [4]. Белковый продукт гена формирует тяжелую цепь цитоплазматического динеина, основными функциями которого являются обеспечение ретроградного транспорта разных везикул и орга-нелл вдоль микротрубочек аксонов центральных и периферических нейронов, а также сортировка белков между их апикальной и базолатеральной поверхностями [5, 6]. Первые клинические проявления возникают в широком возрастном диапазоне — с рождения до взрослого возраста и характеризуются поражением мышц дистальных и проксимальных отделов преимущественно нижних конечностей. В большинстве случаев отмечается медленное прогрессирование симптомов, и пациенты сохраняют способность к само-
стоятельной ходьбе до возраста 60—70 лет. Описаны редкие клинические варианты СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей с врожденной деформацией стоп и контрактурами крупных суставов (преимущественно нижних конечностей), препятствующими формированию способности к самостоятельной ходьбе [7, 8].
Идентифицировано более 60 мутаций в гене DYNC1H1, приводящих к возникновению нескольких аллельных вариантов, характеризующихся выраженной гетерогенностью клинических проявлений. Самое большое количество мутаций выявлено у больных с двумя нозологическими формами — пороками развития мозга, умственной отсталостью и судорогами (47 %) и СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей (35 %) [9]. В большинстве случаев у пациентов имеются описанные проявления этих двух заболеваний, но в отдельных случаях отмечается сочетание умственной отсталости и СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей [10, 11]. Описаны больные с клиническими проявлениями моторно-сенсорной нейропатии (16 %) [12], врожденной катарактой, мышечной гипотонией и пороками развития желудочно-кишечного тракта (2 %) [13], а также со спастической параплегией [14]. Считается, что разнообразие клинических проявлений при мутациях в гене DYNC1H1 связано с разным влиянием мутаций на функцию белкового продукта гена, однако четкой корреляции типа с локализацией мутаций и характером нарушения функционирования различных белковых доменов до настоящего времени не выявлено. Это диктует необходимость продолжения исследований, направленных на изучение фенотипа больных с разными мутациями в гене ВТЫСШ1 и уточнение особенностей патогенетических механизмов возникновения заболевания.
Цель исследования — описание клинико-генети-ческих характеристик больных, проживающих на территории России, со СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей, обусловленной мутациями в гене DYNCШ1, выявленными в резуль-
тате проведения секвенирования экзома нового поколения.
Материалы и методы
Для диагностики синдрома использовали комплекс методов обследования: генеалогический анализ, неврологический осмотр, электронейромиографию (ЭНМГ) и ДНК-диагностику. Неврологический осмотр проводили по стандартной методике. ЭНМГ-исследование включало анализ скорости распространения возбуждения по моторным и сенсорным волокнам нервов рук и ног с соблюдением температурного режима, а также анализ потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и спонтанной активности мышечных волокон в мышцах конечностей стандартными методами на электромиографах Кеуро^ (Дания) и Нейрософт (Россия) двумя независимыми исследователями.
ДНК выделяли по стандартной методике. Секве-нирование экзома выполняли на секвенаторе ШummaNextSeq 500 со средним покрытием не менее 70—100х с применением панели, включающей 4800 генов, мутации в которых ответственны за возникновение известных заболеваний и синдромов.
Выявленные при проведении массового параллельного секвенирования изменения нуклеотидной последовательности у пробандов и их родителей были исследованы методом прямого автоматического сек-венирования с использованием олигонуклеотидных праймеров.
Пациенты или их представители дали письменное информированное согласие на проведение молекуляр-но-генетического тестирования образцов крови и разрешение на анонимную публикацию результатов исследования.
Результаты
В результате проведения секвенирования экзома выявлены 5 больных из 4 семей с гетерозиготными мутациями в гене DYNC1Ш1. Клинико-генетические характеристики пациентов представлены в таблице.
Первые признаки заболевания у 4 из 5 больных обнаружены с момента начала самостоятельной ходьбы, в возрасте от 1 года 4 мес до 2 лет. Лишь у 1 больной варусную деформацию стоп диагностировали с рождения. Клинические проявления у всех пациентов соответствовали таковым при СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей и характеризовались варусной, вальгусной или экви-новарусной деформацией стоп, слабостью и гипотрофией дистальных и проксимальных групп мышц нижних конечностей, нарушением походки, трудностями при подъеме по лестнице и беге, сухожильной гипорефлексией с ног и гипотрофией мышц стоп. У пациентов отмечалась специфическая походка с наклоном туловища вперед и наличием степпажа. Все
они сохранили способность к самостоятельной ходьбе без вспомогательных средств, однако при подъеме с пола использовали приемы Говерса, что свидетельствовало о заинтересованности проксимальных групп мышц ног и тазового пояса. Характерным признаком у всех больных была тугоподвижность в голеностопных суставах. Лишь у 1 больной в возрасте 17 лет в патологический процесс были вовлечены также коленные и тазобедренные суставы. Типичным клиническим проявлением болезни был гиперлордоз поясничного отдела позвоночника. Больные испытывали выраженные затруднения при беге и не могли прыгать. У 3 пациентов отмечались фасцикуляции в языке при отсутствии в других мышечных группах. У всех больных не зарегистрировано вовлечение в патологический процесс мышц рук, однако у 3 пациентов наблюдалась слабость надостных и подостных мышц. Следует отметить, что у всех пациентов до проведения молекуляр-но-генетического анализа в качестве основного диагноза рассмативалась миелодисплазия поясничного отдела. Для подтверждения этого диагноза было выполнено рентгенологическое обследование или магнитно-резонансная томография (МРТ) пояснично-крестцового отдела спинного мозга. В результате у 3 больных выявлены протрузии диска L5, спондило-листез L5—S1 I степени, что давало основание врачам обосновать диагноз. При ЭНМГ-обследовании у 4 пациентов в мышцах голени и бедра обнаружены признаки хронического денервационно-реиннервацион-ного процесса с наличием ПДЕ увеличенной амплитуды (до 3—9—14 мВ) и длительности, снижением паттерна рекрутирования по нейрогенному типу, а также со спонтанной активностью мышечных волокон малой выраженности. У 1 больного изменения проявлялись только по наличию выпадающих ПДЕ (до 4 ПДЕ имели амплитуду выше нормы при нормальных параметрах средних значений), при этом паттерн рекрутирования был снижен. Полученные ЭНМГ-дан-ные констатировали вовлечение мотонейронов спинного мозга на уровне поясничного утолщения.
При проведении секвенирования экзома у 3 больных зарегистрированы ранее описанные мутации в гетерозиготном состоянии в гене DYNC1H1, а у 2 больных (отца и дочери) мутация в гене динеин выявлена впервые. У наблюдаемого нами больного с обнаруженной мутацией отмечены типичные признаки СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей при отсутствии расстройств чувствительности и координации, характерных для аксональ-ных вариантов наследственных моторно-сенсорных нейропатий (НМСН). При проведении ЭНМГ-обсле-дования потенциалы действия сенсорного нерва для икроножного нерва были сохранены.
Нами выявлена только одна мутация в гене DYNC1H1, которая не была описана ранее, у пробан-да — девочки 8 лет и ее отца 37 лет. С учетом наличия
о >
00
S о
Клинико-генетические и ЭНМГ-характеристики больных со спинальной мышечной атрофией 1-го типа с преимущественным поражением
нижних конечностей
Clinical, genetic, and EMG characteristics of patients with spinal muscular atrophy type 1 predominantly affecting the lower extremities
Мужской Male
1,5 года 1.5 years
Эквиноварус-ная
Equinovarus
Отсутствуют Absent
Женский Female
17
2 года
2 мес Вальгусная 2 years Valgus 2 mnths
Отсутствуют Absent
Коленных, тазобедренных, голеностопных Knee, hip, ankle
Мужской Male
1 год 4 мес
Варусная
1 yeatr,4 Varus months
Сохранены
Preserved
Женский Female
1 год 5 мес
Варусная
m yearh5 Varus months
Отсутствуют Absent
Голеностопных Ankle
Мужской Male
38
2 года 2 years
Варусная Varus
Отсутствуют Absent
Голеностопных Ankle
Примечание. ЭНМГ — электронейромиография; СРВ — скорость распространения возбуждения; ПД — потенциал действия; N — норма; СА — спонтанная активность мышечных волокон; НП — нейрогенный паттерн рекрутирования двигательных единиц; (+) — минимальная выраженность СА; НД — нет данных.
Note. EMG — electromyography; NCV — nerve conduction velocity; AP — action potential; N — normal; SA — spontaneous activity of motor fibers; NP — neurogenic pattern of motor unit recruitment; (+) — minimal SA; N/A — data not available.
полиморфизма клинических проявлений заболеваний, обусловленных мутациями в гене DYNCШ1, приводим более подробное описание клинических и ЭНМГ-ха-рактеристик 2 больных с ранее не описанными нуклео-тидными заменами.
Пробанд — девочка, 8 лет, с жалобами на нарушение походки, трудности при подъеме по лестнице и из горизонтального положения. Родилась от первой физиологически протекавшей беременности, в срок, с массой тела 3100 г, длиной 50 см, оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов.
Раннее развитие пациентки протекало с задержкой темпов набора моторных навыков — голову держала с 3мес, самостоятельно садилась с 7 мес, самостоятельная ходьба оказалась возможной с 1,5 года. Нарушения походки отмечены с момента начала самостоятельной ходьбы, не могла бегать и прыгать.
При осмотре в возрасте 8лет (рис. 1) наблюдаются грудной сколиоз, поясничный гиперлордоз, эквинова-русная деформация стоп, нарушение походки по типу «утиной» с наклоном туловища вперед. При вставании
6
1
+
+
+
2
+
3
4
4
8
+
5
+
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Оригинальные исследования Neuromuscular DISEASES
о >
00
S о
1 н о S о Зтимуляционная ЭНМ Stimulatory EMG Г Паттерн ЭНМГ игольчатым электродом Мутация
Needle EMG pattern
Амплитуда М-ответа, n. peroneus n. medianus ПД нерва, СРВ (n. m. Vastus lateralis m. Tibialis m. Tibialis (SA) m. Deltoideus (СА) m. Deltoideus (SA)
- N N N N НП (нет) NP (no) НП (нет) NP (no) N Описана, p.Arg598Cys, c.1792C>T Described, p.Arg598Cys, c.1792C>T
+ N N N N НП (нет) NP (no) НП (+) NP (+) НД N/A Описана, p.Arg598Leu, c.1793G>T Described, p.Arg598Leu, c.1793G>T
- N N N N НП (нет) NP (no) НП (+) NP (+) N Описана, p.Arg251His, c.752G>A Described, p.Arg251His, c.752G>A
+ N N N N НП (нет) NP (no) НП (+) NP (+) N Не описана, p.Val560Met, c.1678G>A Not described, p.Val560Met, c.1678G>A
+ Снижена Decreased N N Нет ответа No response НП (нет) NP (no) НП (+) NP (+) НП (нет) NP (no) Не описана, p.Val560Met, c.1678G>A Not described, p.Val560Met, c.1678G>A
с корточек пациентка использует приемы Говерса. Ходьба на пятках невозможна, на носках затруднена. Сухожильные рефлексы с рук не изменены, с ног — отсутствуют. Сила мышц плечевого пояса во всех отделах, дистальных мышц рук и кисти — 5 баллов; в проксимальных мышцах ног —3,5 балла, в дистальных отделах — до 3 баллов. В позе Ромберга устойчива, однако выявлен интенционный тремор при проведении пальце-носовой пробы. Расстройств чувствительности не отмечено.
При проведении генеалогического анализа обнаружено наличие идентичных жалоб у отца ребенка 38 лет (рис. 2). Интересно отметить, что ребенок наблюдался с диагнозом миелодисплазии, а отец — вертеброгенной дорсопатии.
По данным ЭНМГ-исследования моторных волокон срединного и малоберцового нервов не выявлено отклонений от нормальных значений дистальной латентности, скорости распространения возбуждения и амплитуды М-ответов. Удочери сенсорные ответы при стимуляции
о >
00
S о
1
Рис. 1. Фенотип пациентки 4 Fig. 1. Phenotype of the female patient 4
икроножного нерва не отличались от нормы; у отца — не зарегистрированы.
При исследовании мышц ног игольчатыми электродами у дочери и отца отмечены однотипные изменения ПДЕ по нейрогенному типу со значительным увеличением амплитуды потенциалов до 8—14 мВ; у отца аналогичные изменения обнаружены также и в проксимальных мышцах рук. Спонтанная активность мышечных волокон минимальной выраженности зарегистрирована только в мышцах голени у отца; в остальных мышцах не выявлено денервационных изменений и потенциалов фасцикуля-ций ни у дочери, ни у отца. Полученные результаты были расценены как проявления хронического нейронального процесса с преимущественным вовлечением сегментарных мотонейронов поясничного утолщения.
Таким образом, на основании анамнеза (начало заболевания в детском возрасте в виде задержки моторного развития), данных неврологического осмотра (нарушение походки, снижение коленных рефлексов, тонуса и силы мышц нижних конечностей, деформация стоп), результатов ЭНМГ (наличие заинтересованности мотонейронов спинного мозга в большинстве случаев) у пациентов предполагался один из вариантов СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей.
Обсуждение
СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей — группа генетически гетерогенных заболеваний, обусловленных мутациями
Рис. 2. Фенотип пациента 5 Fig. 2. Phenotype of the male patient 5
в 3 генах. Наиболее часто диагностируется 1-й тип, обусловленный мутациями в гене DYNC1H1, кодирующем тяжелую цепь динеина, осуществляющего ретроградный аксональный транспорт молекул. Помимо СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей, мутации в этом гене могут приводить к возникновению врожденных пороков развития мозга, скелетных деформаций и НМСН 2-го типа. Показано, что белковый продукт гена — тяжелая цепь динеина — состоит из 2 доменов: моторного и хвостового. Считается, что к возникновению СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей и НМСН чаще приводят мутации, нарушающие аминокислотную последовательность хвостового домена белка, а к умственной осталости и порокам развития мозга — мутации, нарушающие функцию моторного домена тяжелой цепи динеина [15, 16]. Основная функция хвостового домена заключается в осуществлении димеризации белка и его взаимодействия с другими
белками, прежде всего с динактином, а также сцепления с транспортируемыми субстратами, в то время как моторный домен обеспечивает перемещение белкового комплекса в концевой участок микротрубочек, используя энергию молекулы аденозинтрифосфата
[11, 17].
Необходимо отметить, что мутации в хвостовом домене белка обнаруживаются как у больных со СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей, так и при НМСН 2-го типа. Однако клинические проявления заболеваний в значительной степени сходны, особенно на начальных стадиях, что затрудняет проведение их дифференциальной диагностики. Основными дифференциально-диагностическими признаками могут быть расстройства чувствительности, которые выявляются у большинства больных с аксональным вариантом НМСН и не отмечены при СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей. Так, при стимуляционной ЭНМГ у пораженных отца и дочери обнаружены различия в регистрации сенсорных ответов — они не отличались от нормы у 8-летней дочери и отсутствовали у 38-летнего отца.
Все больные до проведения секвенирования экзома наблюдались с диагнозом миелодисплазии, причем при выполнении МРТ спинного мозга у 4 из них выявлялись протрузии и/или спондилолистез поясничных позвонков. К сожалению, нам не удалось получить снимки МРТ больных. Результаты могут свидетельствовать как о гипердиагностике, так и о том, что патология позвоночника может быть одним из характерных симптомов СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей. В пользу последнего предположения косвенно могут свидетельствовать данные, полученные J. Punetha и соавт., которые наблюдали больного со СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей, обусловленной мутацией в гене DYNC1H1, в сочетании с патологией позвонков в поясничном отделе (lumbarhemivertebrae) [18]. Наличие подобной патологии позволяет предположить СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей среди больных с диагнозом миелодиспла-зии. Кроме того, у 1 больной в нашей выборке и у нескольких пациентов, описанных в литературе, первые симптомы возникали с рождения и характеризовались варусной деформацией стоп. Эти наблюдения повзо-лили E. Mercuri и соавт. предположить, что у части пациентов с врожденной деформацией стоп и кистей, сходной с таковой при артрогрипозе, могут быть выявлены мутации в гене DYNC1H1 [19].
Гетерозиготная мутация в экзоне 4 гена DYNC1H1 (c.752G>A), приводящая к замене аминокислоты в позиции 251 белка (p.Arg251His, NM_001 376.4), обнаруженная нами у больного 3, зарегистрирована T. Antoniadi и соавт. при проведении секвенирования
экзома в выборке пациентов с НМСН 2-го типа [20]. К сожалению, авторы не приводят клинические и ЭНМГ-характеристики больного с данной мутацией. Однако другая гетерозиготная мутация, приводящая к замене аминокислоты в той же позиции (p.Arg251Cys) описана S. Chan и соавт. у пациента со СМА с преимущественным поражением нижних конечностей [21]. Аналогичная ситуация, обнаруженная при гетерозиготной мутации c. 1792C>T в экзоне 8 гена DYNC1H1, приводящей к замене аминокислоты в позиции 598 белка (p.Arg598Cys, NM_001 376.4), выявлена нами у больного 1. Гетерозиготная мутация обнаружена J. Punetha и соавт. у пациентов со СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей [18], а K. Peeters и соавт. зарегистрировали ее у больного с НМСН 2-го типа [22]. Третья мутация (c.1793G>T), приводящая к замене аминокислоты в позиции 598 белка (p.Arg598Leu, NM_001 376.4) и выявленная нами у пациентки 2, описана ранее M. Scoto и соавт. у больного с типичными проявлениями СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей [2].
У всех наблюдаемых пациентов в процессе предварительного ЭНМГ-обследования игольчатыми электродами отмечены изменения, аналогичные описанным в литературе, — хронический денервационно-реиннер-вационный процесс с характерным снижением паттерна рекрутирования ПДЕ увеличенной амплитуды в мышцах ног (в 1 случае амплитуда ПДЕ в m. guadriceps была увеличена до 20 мВ [7]) на фоне сохранной проводящей функции моторных и сенсорных волокон периферических нервов [18, 23, 24]. Следует отметить, что в литературе есть сообщения о снижении проводящей функции по нервам ног в редких случах, например по большеберцовому нерву у 1 пациента [14], что не может иметь решающего диагностического значения при оценке совокупности нейрофизиологических изменений. Отсутсвие потенциалов действия икроножного нерва у отца пробанда 38 лет, имеющего длительное время деформацию стоп, ставит под сомнение информативность обнаруженной аномалии. Нейроген-ный паттерн изменения подтверждается результатами биопсии мышц бедра [7, 14, 23].
Заключение
Полученные нами результаты и анализ данных литературы позволяют высказать предположение о значительном диапазоне клинического полиморфизма у больных с мутациями в гене DYNC1H1. Помимо типичных клинических проявлений СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей, у пациентов могут диагностироваться НМСН 2-го типа, миелодисплазия и врожденный артрогрипоз, что необходимо учитывать при проведении диагностического поиска.
о >
00
S о
о >
00 s
о
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Neveling K., Martinez-Carrera L.A., Hölker I. et al. Mutations in BICD2, wich encodes a Goldin and important motor adaptor, caust congenital autosomal-dominant spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet 2013;92(6):946-54. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.04.011. PMID: 23664116.
2. Scoto M., Rossor A.M., Harms M.B. et al. Novel mutations expand the clinicalspec-trumof DYNC1H1-associatedspinal muscular atrophy. Neurology 2015;84(7):668-79. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001269. PMID: 25609763.
3. Astrea G., Brisca G., Fiorillo C. et al. Muscle MRI in TRPV4-related congenital distal SMA. Neurology 2012;78(5):364-5. DOI: 10.1212/WNL.0b013e318245295a. PMID: 22291064.
4. van der Vleuten A.J., van Ravenswaaij-Arts C.M., Frijns C.J. et al. Localisation of the gene for a dominant congenital spinal muscular atrophy predominantly affecting the lower limbs to chromosome 12q23-q24. Eur J Hum Genet 1998;6(4):376-82. DOI: 10.1038/sj. ejhg.5200229. PMID: 9781046.
5. Allan V.J. Cytoplasmic dynein. Biochem Soc Trans 2011;39(5):1169-78.
DOI: 10.1042/BST0391169. PMID: 21936784.
6. Schiavo G., Greensmith L., Hafezparast M., Fisher E.M. Cytoplasmic dynein heavy chain: the servant of many masters. Trends Neurosci 2013;36(11):641-51.
DOI: 10.1016/j.tins.2013.08.001. PMID: 24035135.
7. Harms M.B., Allred P., Gardner R. et al. Dominant spinal muscular atrophy with lower extremity predominance: linkage to 14q32. Neurology 2010;75(6):539-46. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181ec800c. PMID: 20697106.
8. Tsurusaki Y., Saitoh S., Tomizawa K. et al. A DYNC1H1 mutation causes a dominant spinal muscular atrophy with lower extremity predominance. Neurogenetics 2012;13(4):327-32. DOI: 10.1007/ s10048-012-0337-6. PMID: 22847149.
9. Willemsen M.H., Vissers L.E., Willemsen M.A. et al. Mutations in DYNC1H1
cause severe intellectual disability with neuronal migration defects. J Med Genet 2012;49(3):179-83. DOI: 10.1136/jmed-genet-2011-100542. PMID: 22368300.
10. Poirier K., Lebrun N., Broix L. et al. Mutations in TUBG1, DYNC1H1, KIF5C and KIF2A cause malformations of cortical development and microcephaly. Nat Genet 2013;45(6):10.1038/ng.2613. DOI: 0.1038/ng.2613. PMID: 23603762.
11. Fiorillo C., Moro F., Yi J. et al. Novel dynein DYNC1H1 neck and motor domain mutations link distal spinal muscular atrophy and abnormal cortical development. Hum Mutat 2014;35(3):298-302.
DOI: 10.1002/humu.22491. PMID: 24307404.
12. Weedon M.N., Hastings R., Caswell R. et al. Exome sequencing identifies
a DYNC1H1 mutation in a large pedigree with dominant axonal Charcot—Marie— Tooth disease. Am J Hum Genet 2011;89(2):308-12. DOI: 10.1016/j. ajhg.2011.07.002. PMID: 21820100.
13. Gelineau-Morel R., Lukacs M., W;ave K.N. et al. Stottmann congenital cataracts and gut dysmotility in a DYNC1H1 dyneinop-athy patient. Genes (Basel) 2016;7(10):85. DOI: 10.3390/genes7100085.
PMID: 27754416.
14. Strickland A.V., Schabhuttl M., Offenbacher H. et al. Mutation screen reveals novel variants and expands the phenotypes associated with DYNC1H1. J Neurol 2015;262(9):2124-34. DOI: 10.1007/ s00415-015-7727-2. PMID: 26100331.
15. Beecroft S.J., McLean C.A., Delatycki M.B. et al. Expanding the phenotypic spectrum associated with mutations of DYNC1H1. Neuromuscul Disord 2017;27(7):607-15. DOI: 10.1016/j.nmd.2017.04.011. PMID: 28554554.
16. Hoang H.T., Schlager M.A., Carter A.P., Bullock S.L. DYNC1H1 mutations associated with neurological diseases compromise processivity of dynein-dynactin-car-go adaptor complexes. Proc Natl Acad Sci USA 2017;114(9):E1597-606.
DOI: 10.1073/pnas.1620141114. PMID: 28196890.
17. Lipka J., Kuijpers M., Jaworski J., Hoogenraad C.C. Mutations in cytoplas-
mic dynein and its regulators cause malformations of cortical development and neurodegenerative diseases. Biochem Soc Trans 2013;41(6):1605-12. DOI: 10.1042/ BST20130188. PMID: 24256262..
18. Punetha J., Monges S., Franchi M.E. et al. Exome sequencing identifies DYNC1H1 variant associated with vertebral abnormality and spinal muscular atrophy with lower extremity predominance. Pediatr Neurol 2015;52(2):239-44. DOI: 10.1016/j.pediatrneu-rol.2014.09.003. PMID: 25484024.
19. Mercuri E., Messina S., Kinali M. et al. Congenital form of spinal muscular atrophy predominantly affecting the lower limbs: a clinical and muscle MRI study. Neuromuscul Disord 2004;14(2):125-9. DOI: 10.1016/j.nmd.2003.09.005. PMID: 14733958.
20. Antoniadi T., Buxton C., Dennis G. et al. Application of targeted multi-gene panel testing for the diagnosis of inherited peripheral neuropathy provides a high diagnostic yield with unexpected phenotype-genotype variability. BMC Med Genet 2015;16:84. DOI: 10.1186/s12881-015-0224-8. PMID: 26392352.
21. Chan S., Ip J., Mak C. et al. Lower extremity predominance spinal muscular atrophy by DYNC1H1 mutation. Conference: 29th Annual Scientific Meeting of the Hong Kong Neurological Society. Hong Kong, 2016.
22. Peeters K., Bervoets S., Chamova T. et al. Novel mutations in the DYNC1H1 tail domain refine the genetic and clinical spectrum of dyneinopathies. Hum Mutat 2015;36(3):287-91. DOI: 10.1002/ humu.22744. PMID: 25512093.
23. Niu Q., Wang X., Shi M., Jin Q. A novel DYNC1H1 mutation causing spinal muscular atrophy with lower extremity predominance. Neurol Genet 2015;1(2):e20. DOI: 10.1212/NXG.0000000000000017. PMID: 27066557.
24. Ding D., Chen Z., Li K. et al. Identification of a de novo DYNC1H1 mutation via WES according to published guidelines. Sci Rep 2016;6:20423. DOI: 10.1038/ srep20423. PMID: 26846447.
Вклад авторов
Е.Л. Дадали: разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи; С.С. Никитин: получение данных для анализа, написание текста рукописи; Ф.А. Коновалов: анализ полученных данных;
И.А. Акимова: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи; С.А. Коростелев: получение данных для анализа. Authors' contributions
E. L. Dadali Е: developing the research design, reviewing of publications of the article's theme; S.S. Nikitin: obtaining data for analysis, article writing;
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ Neuromuscular DISEASES
00
F.A. Konovalov: analysis of the obtained data;
о
I.A. Akimova: reviewing of publications of the article's theme, article writing; S.A. Korostelev: obtaining data for analysis.
ORCID авторов
Е.Л. Дадали: https://orcid.org/0000-0001-5602-2805 С.С. Никитин: https://orcid.org/0000-0003-3292-2758 Ф.А. Коновалов: https://orcid.org/0000-0001-6414-436X И.А. Акимова: https://orcid.org/0000-0002-9092-6581 ORCID of authors
E.L. Dadali: https://orcid.org/0000-0001-5602-2805 S.S. Nikitin: https://orcid.org/0000-0003-3292-2758
F. A. Konovalov: https://orcid.org/0000-0001-6414-436X I.A. Akimova: https://orcid.org/0000-0002-9092-6581
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Информированное согласие. Все пациенты или их родители подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Informed consent. All patients and their parents gave written informed consent to participate in the study.
Статья поступила: 21.02.2018. Принята к публикации: 04.06.2018. Article received: 21.02.2018. Accepted for publication: 04.06.2018.
