Клинико-генетические характеристики аутосомно-рецессивной аксональной нейропатии с нейромиотонией у больных из России Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Оригинальные исследования Neuromuscular DISEASES

Клинико-генетические характеристики аутосомно-рецессивной аксональной нейропатии с нейромиотонией у больных из России

Е.Л. Дадали1, С.С. Никитин2, С.А. Курбатов3, А.Ф. Муртазина2, И.В. Шаркова1, О.А. Щагина1, Ф.А. Коновалов4

ФБГНУ«Медико-генетический научный центр»; Россия, 115478 Москва, ул. Москворечье, 1; 2Региональная общественная организация «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», Медицинский центр «Практическая неврология»; Россия, 117258 Москва, ул. Кржижановского, 17/2 3АУЗ ВО «Воронежский областной клинический консультативно-диагностический центр»; Россия, 394036Воронеж, пл. Ленина, 5а; 4ООО «Геномед»; Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5

Контакты: Сергей Сергеевич Никитин nikitin-s@bk.ru

Введение. Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) — группа генетически гетерогенных болезней, характеризующихся прогрессирующей дистальной слабостью, гипо-/атрофией мышц стоп, кистей с последующей их деформацией, расстройствами чувствительности. Аксональная нейропатия в сочетании с нейромиотонией (АР-АНМ) считается одним из редких аутосомно-рецессивных вариантов НМСН.

Материалы и методы. Клинически, нейрофизиологически и посредством ДНК-анализа обследованы 6 больных (4 мужчины, 2 женщины) в возрасте 14—40лет из неродственных семей с предположительным диагнозом НМСН.

Результаты. Нейрофизиологическое исследование у пациентов выявило моторную и сенсорную нейропатию в сочетании с нейромиотонией при исследовании мышц игольчатыми электродами. Молекулярно-генетическое исследование у всех пациентов обнаружило мутацию с.1100>С (р.Л]%37Рга) в гомозиготном состоянии в гене НШТ1.

Заключение. Представлено первое в России описание клинических, нейрофизиологических и генетических особенностей 6 больных АР-АНМ.

Ключевые слова: дистальная наследственная моторная нейропатия, аксональная нейропатия, нейромиотония, ИШТ1

DOI: 10.17650/2222-8721-2017-7-3-47-55

Clinical and genetic characteristics of autosomal recessive axonal neuropathy with neuromyotonia in Russian patients

E.L. Dadali1, S.S. Nikitin2, S.A. Kurbatov3, A.F. Murtazina2, I. V. Sharkova1, O.A. Shchagina1, F.A. Konovalov4

1Research Center of Medical Genetics; 1 Moskvorech'e St., Moscow 115478, Russia;

2Medical Center "Practical Neurology", Association of Neuromuscular Disorders Specialists; Build. 2, 17Krzhizhanovskogo St., Moscow 117258, Russia;

Voronezh Regional Clinical Consultative and Diagnostic Centre; 5a Ploshchad' Lenina, Voronezh 394036, Russia;

4OOO "Genomed"; Build. 5, 8 Podol'skoye Shosse, Moscow 115093, Russia

Introduction. Hereditary motor and sensory neuropathies are genetically heterogeneous group of disorders characterized by a progressive muscle weakness, atrophy of hand and leg muscles often associated with deformations, and mild to moderate sensory loss. Axonal neuropathy with neuromyotonia (AR-ANM) is one of the rarest autosomal recessive hereditary neuropathies.

Materials and methods. Six (6) patients (4 men, 2 women) aged 14—40 years from unrelated families with suspicion of HMSN were examined clinically, neurophysiologically and using DNA analysis.

Results. Neurophysiological examination revealed motor and sensory neuropathy with neuromyotonia signs in all patients. In all cases homozygous variant of recessive mutations d10G/C (р.Arg37Pro) in the gene encoding the histidine triad nucleotide binding protein 1 (HINT1) has been revealed.

Conclusion. There is the first description of the clinical and neurophysiological features of six patients with AR-ANM in Russia. Key words: distal hereditary motor neuropathy, axonal neuropathy, neuromyotonia, HINT1

Введение

Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) — группа генетически гетерогенных болезней, характеризующихся прогрессирующей слабостью и гипо-/атрофией мышц стоп, кистей с последующей их деформацией и расстройствами чувствительности.

Сегодня идентифицированы более 80 генов, ответственных за возникновение НМСН. В зависимости от скорости распространения возбуждения (СРВ) по срединному нерву НМСН подразделяют на группы демиелинизирующих (СРВ <38 м/с) и аксональных (СРВ >38 м/с) нейропатий. Каждая из групп включает

S о

несколько генетических вариантов с разным типом наследования. Большинство случаев НМСН наследуется аутосомно-доминантно и Х-сцепленно доминантно, значительно реже наблюдается аутосомно-рецессивный (АР) тип наследования. Одним из редких АР-вариантов НМСН является аксональная нейропа-тия, сочетающаяся с нейромиотонией (OMIM: 137200). Первое описание больных со столь необычным сочетанием симптомов опубликовано J.W. Lance и соавт. в 1979 г. [1]. Предположение о генетической АР-природе болезни высказано A.F. Hahn и соавт. в 1991 г. при описании 2 больных сибсов у здоровых родителей [2], а подтверждение самостоятельности нозологической формы было доказано M. Zimon и соавт. в 2012 г. при обнаружении мутации в гене HINT1 на хромосоме 5q31.1 в компаунд-гетерозиготном состоянии [3]. Продукт гена — гомодимер массой 13,7кД, фермент семейства фосфорилаз, осуществляющих гидролиз пуриновых нуклеотидов [4]. Считается, что фермент также выполняет функции супрессора опухолевого роста, участвуя в разных механизмах аппоптоза [5]. Описаны более 60 семей с АР-аксональной нейропатией и нейромиотонией (АР-АНМ), обусловленными мутациями в гене HINT1. Показано, что мутации в этом гене обнаруживаются у 80 % всех больных с обсуждаемой комбинацией симптомов [6]. Большинство семей с АР-АНМ выявлено в странах Восточной Европы и Турции [7, 8]. В таких странах, как Великобритания и Испания, больных с АР-АНМ и наследственными нейропатия-ми, обусловленными мутациями в гене HINT1, до настоящего времени не обнаружено [9].

Нами представлено первое в России описание клинических, нейрофизиологических особенностей 6 генотипированных больных с АР-АНМ и краткий обзор литературы.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находились 6 больных в возрасте 14—40 лет (4 мужчины, 2 женщины) из неродственных семей, проживающих на территории России, с признаками аксональной полинейропатии и нейромиотонии. Два пациента были единственными детьми в семье здоровых родителей, 4 — имели здоровых сибсов.

Диагноз устанавливали на основании данных неврологического осмотра, электромиографии (ЭМГ) и результатов молекулярно-генетического анализа мутаций в гене HINT1.

ЭМГ-исследование включало анализ СРВ по моторным и сенсорным волокнам нервов рук и ног с соблюдением температурного режима, а также регистрацию потенциалов двигательных единиц и спонтанной активности мышечных волокон в мышцах конечностей стандартными методами на электромиографах Keypoint (Дания) и Нейрософт (Россия) тремя независимыми исследователями.

У 2 больных образцы ДНК исследованы при проведении секвенирования экзома нового поколения на секвенаторе IlluminaNextSeq 500 со средним покрытием не менее 70—100х с использованием панели, включающей 260 генов, мутации в которых ответственны за возникновение нервно-мышечных болезней и синдромов. Для подтверждения патогенности выявленной мутации в гене НШТ1 больным и их родителям выполняли секвенирование по Сенгеру. В 4 случаях проведено секвенирование по Сенгеру гена НШТ1, ответственного за возникновение АР-АНМ.

Результаты

Клинико-нейрофизиологические характеристики 6 пациентов с верифицированной АР-АНМ представлены в таблице.

У всех пациентов заболевание манифестировало в возрасте 7—14 лет (средний возраст дебюта 10 лет). Клинические проявления и изменения ЭМГ-показателей у больных были однотипными и не отличались от данных литературы [3, 6, 8]. В основном присутствовали жалобы на изменение формы стопы, неустойчивость походки, невозможность стоять и ходить на пятках и носках, слабость и атрофию мышц дистальных отделов рук и ног, затруднение при попытке быстро разжать кисть, скованность в кистях, контрактуры пальцев кисти (рис. 1). У всех пациентов отсутствовали сухожильные рефлексы с ног при сохранных рефлексах с рук. Гипестезия стоп отмечена только в 1 случае. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) был повышен по данным обследования, но не более чем в 2,5 раза от верхней границы нормы.

При ЭМГ-исследовании в большинстве случаев по срединному и большеберцовому нервам выявлены нормальные или пограничные значения дистальной латентности и СРВ. Амплитуды М-ответов при стимуляции срединного нерва были снижены у 2 пациентов, при стимуляции большеберцового нерва отсутствовали в 2 и снижены в остальных случаях. М-ответ при тестировании малоберцового нерва зарегистрирован только у 1 пациента. Сенсорные ответы при стимуляции срединного нерва не отличались от нормы у всех обследованных, а при стимуляции икроножного нерва регистрировались с разной степенью снижения потенциала действия нерва у 4 пациентов. Ни в одном из случаев не обнаружено временной дисперсии М-отве-та и блоков проведения исследованных нервов.

Исследование мышц игольчатыми электродами во всех случаях выявило однотипные изменения потенциала двигательных единиц по нейрогенному типу, спонтанную активность мышечных волокон малой и умеренной выраженности (потенциалы фибрилляций и положительные острые волны) в дистальных мышцах рук и ног. В мышцах кисти и предплечья во всех случаях отмечены спонтанные нейромиотонические феномены, миокимические разряды, усиливающиеся при минимальном произвольном сокращении (рис. 2).

Клинико-электрофизиологические характеристики больных с аутосомно-рецессивной аксональной нейропатией и нейромиотонией Clinical and electrophysiological characteristics of patients with autosomal recessive axonal neuropathy and neuromyotonia

Характеристика Characteristic Пациент № 1 Paüeirt No. 1 Пациент № 2 pa«eirt No. 2 Пациент № 3 Пациент № 4 Patient No. 4 Пациент № 5 mkart No. 5 Пациент № 6 Rrtuart No. 6

Пол Sex Женский Female Мужской Male Мужской Male Мужской Male Мужской Male Женский Female

Возраст при осмотре, лет Age at examination, years 15 14 22 29 25 40

Возраст дебюта заболевания, лет Age at disease onset, years 8,5 11 14 10 7 11

Креатинфосфокиназа, Ед/л (норма <180 Ед/л) Creatine phosphokinase, U/l (norm <180 U/l) 245 484 395 271 - 286

Неустойчивая походка/степпаж Unstable gait/steppage gait + + + + + +

Ходьба на носках Toe walking - + - - - -

Ходьба на пятках Heel walking - - - - - -

Деформация стоп Foot deformities Эквинова- русная Equinovarus Эквинова- русная Equinovarus Плоская стопа Pes planus Плоская стопа Pes planus Эквинова- русная Equinovarus Плоская стопа Pes planus

Гипо-/атрофия мышц кисти Hypo/atrophy of hand muscles + + + + + +

Гипо-/атрофия мышц стоп Hypo/atrophy of foot muscles + + + + + +

Гипо-/атрофия мышц предплечья Hypo/atrophy of forearm muscles + + + + + +

Гипо-/атрофия мышц голени Hypo/atrophy of shin muscles + + + + + +

Контрактура суставов пальцев рук Contracture of finger joints + + + + + +

Контрактура голеностопного сустава Contracture of the ankle joint - + + - + +

Трудность расслабления кисти Difficulty relaxing the hand + + + + + +

Гипестезия стоп и кистей Hypesthesia of feet and hands - - - + - -

Сухожильные рефлексы: Tendon reflex: с рук from arms с ног from legs Снижены Decreased Снижены Decreased Снижены Decreased Снижены Decreased Снижены Decreased

Неустойчивость в положении стоя Unstable standing + + + + + +

Тремор пальцев вытянутых рук Tremor of the fingers of extended arms + + + - + +

Результаты стимуляционной электромиографии / Results of stimulating electromyography

n. medianus (двигательные волокна): n. medianus (motor fibers): латентность М-ответа, мс CMAP latency, ms амплитуда М-ответа, мВ CMAP amplitude, mV СРВ дистальная, м/с distal NCV, m/s 4,2 1,5 51,0 3,9 7,3 50,0 4,7 6,7 51,0 4,0 7,6 52,0 4,8 3,4 46,0 4,3 6,9 51,3

S о

S о

Окончание таблицы End of table

Ха фактеристика Пациент № 5 Пациент № 6

n. medianus (чувствительные волокна): n. medianus (sensory fibers): латентность S-ответа, мс SNAP latency, ms амплитуда S-ответа, мкВ SNAP amplitude, mcV СРВ дистальная, м/с distal NCV, m/s 2,2 43,0 65,0 3,7 10,0 46,0 3,1 20,2 54,0 3,0 20,2 46,0 3,1 15,4 51,0 3,1 54.0 57.1

n. peroneus (m. extensor digiorum brevis): латентность М-ответа, мс CMAP latency, ms амплитуда М-ответа, мВ CMAP amplitude, mV СРВ дистальная, м/с distal NCV, m/s Нет ответа No response 4,0 1,4 38,0 Нет ответа No response Нет ответа No response Нет ответа No response Нет ответа No response

n. tibialis (m. abductor hallucis): латентность М-ответа, мс CMAP latency, ms амплитуда М-ответа, мВ CMAP amplitude, mV СРВ дистальная, м/с distal NCV, m/s 4,4 0,6 41,8 5,1 2,6 38,0 5,5 0,3 42,0 4,8 0,1 38,0 Нет ответа No response Нет ответа No response

n. suralis: латентность S-ответа, мс SNAP latency, ms амплитуда S-ответа, мкВ SNAP amplitude, mcV СРВ дистальная, м/с distal NCV, m/s 2,9 3,7 44,8 2,4 3,7 38,0 2,5 3,0 37,0 Нет ответа No response Нет ответа No response 3.2 2.3 48,4

Результаты игольчатой электромиографии (mm. extensor digitorum communis, vastus lateralis, tibialis anterior)

Results of needle electromyography (mm. extensor digitorun communis, vastus lateralis, tibialis anterior) Ш

Изменение потенциалов двигательных единиц по нейрогенному типу Neurogenic changes in motor unit potential Снижение рекрутирования потенциала двигательных единиц Decreased motor unit recruitment + + + + + + + + + + + +

Спонтанная активность мышечных волокон (потенциалы фибрилляций, положительные острые волны) Spontaneous activity of motor fibers (fibrillation potentials, positive sharp waves) + + + +

Разряды: Discharges: нейромиотонические neuromyotonic миокимические myokymic + + + + + + + + + + + +

Примечание. СРВ — скорость распространения возбуждения.

Note. NCV — nerve conduction velocity; CMAP — compound muscle action potential; SNAP — sensory nerve action potential.

■

■

При проведении молекулярно-генетических исследований у всех пациентов выявлена мутация с.1100/С (р.А^37Рго) в гомозиготном состоянии в гене НШТ1. При исследовании ДНК родителей 4 пациентов данная мутация была обнаружена в гетерозиготном состоянии, что подтверждает АР-тип наследования болезни.

Обсуждение

Анализ клинических проявлений у наблюдаемых нами и представленных в литературе пациентов показал, что манифестация болезни в большинстве случаев наступает в первые 10 лет после рождения. Имеются сведения о более позднем дебюте на II и даже

Рис. 1. Общий вид и характерные особенности пациентов с аутосомно-рецессивной аксональной нейропатией и нейромиотонией: а — дистальные атрофии мышц ног, предплечий при относительной сохранности проксимальных мышц и мышц туловища у пациента № 4, 29лет; б — характерная поза и атрофия мышц кистей; в — изменение формы стопы, атрофия голеней (больше выраженная в нижней трети) у пациентки № 1, 15лет; г — атрофия мышц и контрактуры суставов пальцев кистей; д — атрофия мышц голеней, невозможность стоять на пятках и носках (минимальный отрыв пятки от пола) у пациента № 5, 25лет

Fig. 1. General appearance and characteristics ofpatients with autosomal recessive axonal neuropathy and neuromyotonia: а — distal atrophy of leg muscles and forearms with relative preservation of proximal muscles and muscles of the torso in male patient No. 4, 29 years; б — characteristic pose and hand muscles atrophy; в — changes in the shape of the foot, shin atrophy (mostly in the lower third) in female patient No. 1, 15 years; г — muscle atrophy in hands andjoint contracture in fingers; д — shin muscles atrophy, inability to stand on toes and heels (minimal heel lift from the ground) in male patient No. 5, 25 years

III декадах жизни [6, 7, 10]. Слабость перонеальных мышц и появление степпажной походки обычно являются первыми признаками неблагополучия. По мере прогрессирования болезни изменяется форма стопы (полая стопа или эквиноварусная деформация), ахилловы сухожилия укорачиваются, обычно появляются гипотония и атрофия мышц кистей с их последующей деформацией [3, 6, 8, 11]. В большинстве случаев отмечается симметричное поражение мышц кистей и стоп, однако М. КаисИе^аипег и соавт. описали девочку с асимметричным поражением мышц и мутацией р.01и34!уБ в гомозиготном состоянии в гене НШТ1 [11].

Умеренное повышение уровня КФК при АР-АНМ — частая находка [3]. У 5 пациентов в российской популяции увеличение активности этого фермента также было незначительным. Между тем в ряде случаев уровень КФК не отличается от нормы или может достигать высоких значений — до 1000—2000 Ед/л [3, 11]. Причину повышения уровня КФК связывают с актив-

но протекающим денервационно-атрофическим процессом скелетных мышц.

У представленных нами пациентов и многих больных, описанных в литературе, в большинстве случаев не отмечено нарушений чувствительности по полинев-ритическому типу. Данное обстоятельство всегда затрудняет диагностику и приводит к тому, что больные длительное время наблюдаются по поводу спинальной мышечной атрофии (СМА) или дистрофической мио-тонии 1-го типа. Отсутствие чувствительных нарушений и снижения СРВ при ЭМГ-исследовании моторных волокон всегда смущает относительно правомерности диагноза полинейропатии. Однако пациенты с мутацией в гене НШТ1 рассматриваются как имеющие нейропатию на основании подтверждения аксонопатии при морфологическом исследовании икроножного нерва у 5 генетически верифицированных больных даже при отсутствии сенсорных нарушений [3]. По данным некоторых авторов, при проведении

t-

о >

S о

тетгдттт 1 ntVJU

Live rep I ay

ica вис

XXX

"Mf f—I—f~

1-f-

1—t

—t—-

XXX

1-r

и 1 SVIU

Live replay

fitvfvYfWvi^^

в

«.in Live XX -4 410 replay X 0 XX (пин! L i 100 Hire

XX % \ XX Г 1 f.1

, i 1 f J 1 f f

i о »IUI in Л 1 1 и г

1 r Утп1 IL Ггтт " г Ii I.

[ г К г ' Щ niljiwn Г 1

Рис. 2. Нейромиотонические и миокимические разряды у пациентов с аутосомно-рецессивной аксональной нейропатией и нейромиотонией: а—г — варианты спонтанных нейромиотонических разрядов (стрелки), зарегистрированных в мышцах конечностей у пациентов № 1, 2 и 6; б, г — спонтанная активность повторных отдельных двигательных единиц (х) и миокимические разряды в виде дуплетов (хх), триплетов (ххх) и мультиплетов (о) у пациента № 4

Fig. 2. Neuromyotonic and myokymic discharges in patients with autosomal recessive axonal neuropathy and neuromyotonia: а—г — varying spontaneous neuromyotonic discharges (arrows) detected in limb muscles ofpatients No. 1, 2 and 6; б, г — spontaneous repeated activity of individual motor units (х) and double (хх), triple (ххх), and multiple (о) myokymic discharges in male patient No. 4

ЭМГ-исследования у 66 % больных с АР-АНМ выявляются признаки аксональной моторной и сенсорной полинейропатии, а у 34 % может отмечаться изолированное поражение только моторных волокон [8, 10].

Клинически феномены гипервозбудимости периферических нервов в мышцах кистей характеризовались задержкой расслабления после произвольного сокращения и обнаружены в развернутой стадии болезни у всех больных. В отличие от истинной миото-нии при АР-АНМ не происходит врабатывания, и задержка расслабления кисти сохраняется на том же уровне или даже нарастает по мере повторения произвольного движения (рис. 3).

Дифференциальная диагностика АР-АНМ представляет определенные сложности, так как нейрофизиологические и клинические проявления нейро-миотонии и миокимии не имеют нозологической специфичности. В основе обсуждаемых феноменов в конечном итоге лежит нарушение функции ионных

каналов периферических нервов независимо от того, является ли заболевание наследственным или аутоиммунным. При таких приобретенных состояниях, как синдром Исаакса, синдромы Морвана и крампи-фасцикуляции, паранеопластический синдром, при которых наблюдается нейромиотония, в большинстве случаев иммунологические исследования обнаруживают те или иные антитела, меняющие функцию ионных каналов [8, 11, 12]. При наследственных болезнях, сопровождающихся нейромиотонией и миокимией, гипервозбудимость периферических нервов происходит в результате генетических причин, точные механизмы которых до сих пор до конца не ясны [12]. Дифференциальный диагноз также следует проводить с другими наследственными болезнями: миотониче-ской дистрофией 1-го типа, недистрофическими мио-тониями, дистальными СМА, аксональными моторными и сенсорными нейропатиями, наследственной парамиотонией, эпизодической атаксией 1-го типа,

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Оригинальные исследования Neuromuscular DISEASES

Рис. 3. Клиническая оценка нейромиотонических феноменов у больных с аутосомно-рецессивной аксональной нейропатией и нейромиотонией: а — пациент № 4, 29 лет: 1 — максимальное сжатие кисти; 2, 3 — затруднение разжимания кисти; атрофия мышц предплечья и кисти, контрактура пальцев; б — пациентка № 1, 15лет: 1—2 — скованность и задержка разгибания пальцев кисти, напоминающие «миотоническую задержку»; 3—8 — отсутствие врабатывания, характерного для истинной миотонии при повторных произвольных сокращениях кисти; контрактура пальцев

Fig. 3. Clinical assessment of neuromyotonic phenomena in patients with autosomal recessive axonal neuropathy and neuromyotonia: а — male patient No. 4, 29 years: 1 — maximal hand grip; 2, 3 — difficulty in hand unclenching; atrophy of forearm and hand muscles, finger contracture; б — female patient No. 1, 15 years: 1—2 — stiffness and delayed straightening of fingers similar to "myotonic delay"; 3—8 — absence of the warm-up phenomenon characteristic of true myotonia during repeated voluntary hand contractions; finger contracture

болезнью Шварца—Джампела, болезнью периодических мышечных спазмов, при которых имеются фено-типически схожие проявления.

Нейромиотония — важный диагностический признак, но при этом регистрируется далеко не во всех случаях АР-АНМ [13]. Это может быть связано с тем, что на самых ранних стадиях болезни возбудимость нервов может не отличаться от нормы. Так, нейрофи-зиологически в 1 случае нейромиотония была подтверждена только через 10 лет после дебюта АР-АНМ [13]. Большую роль играет настороженность специалиста. При обследовании пациентов с неясными формами аксональных полинейропатий надо обязательно искать и оценивать спонтанные разряды несмотря на дискомфорт пациента. Так, у 19 больных в чешской популяции АР-АНМ до проведения генетического исследования только в 3 случаях выявлена нейромио-тония при игольчатой ЭМГ, и только при повторном

обследовании после положительного ДНК-теста нейромиотония была обнаружена уже у 17 пациентов [7]. Элекрофизиологически нейромиотония характеризуется спонтанными и повторяющимися сериями потенциалов двигательных единиц из дуплетов, триплетов и мультиплетов 2—60 Гц, а также нейромиотонически-ми разрядами 40—300 Гц [12]. У наших пациентов изменения регистрировались в мышцах как рук, так и ног, а у пациентки № 6 даже в подбородочной мышце. Связь генерализованной гипервозбудимости с функционально-структурной патологией мембраны аксонов периферических нервов доказана снижением нейромиотонии в ответ на региональную блокаду нерва лидокаином, блоком нервно-мышечной передачи при введении кураре, а также уменьшением мышечных симптомов при назначении карбамазепина или дифенилгидантоина (фенитоина), патологическая гипервозбудимость усиливалась при ишемии нерва [2].

S о

Каким образом мутация в гене ИШТ1 приводит к развитию аксональной нейропатии неизвестно. У нокаутных по ИШТ1 гомозиотных и гетерозиготных мышей повышен риск развития индуцированной карциномы и спонтанной опухоли, но при этом не ясно, сопровождается ли это состояние развитием аксональ-ной моторной нейропатии [10, 14]. Морфологический и нейрофизиологический анализы периферических нервов у мышей разного возраста не выявили дегенерации аксонов и нейромиотонии [15]. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что у млекопитающих ИШТ1 является «несущественным геном», что говорит о существовании альтернативных путей, определяющих недостаточность функции этого гена [8].

Результаты исследований последних лет продемонстрировали, что наследственная АР-АНМ — одна из наиболее распространенных форм АР-НМСН. Показано, что мутации в гене ИШТ1 обнаруживаются у 10 % больных с АР-вариантами НМСН [7, 8].

Сегодня выявлены 12 разных мутаций в гене ИШТ1, приводящих к замене аминокислотной последовательности: р.01и34Ьув, р.А^37Рго, р.Ш851А^, р^5^*18, р.01п62*, р.Суз84А^, р.01у89Уа1, р.01у93Ар, р.01п106*, р.НЫ 12Ап, р.НЫ 14Ащ, р.Тгр123*, у больных с сочетанием аксональной нейропатии и нейромиотонии. Кроме того, 4 мутации в гене ИШТ1 (р.СуБ84А^, р^51А^, р.Н^^ПЗ и р.НЫЫА^) обнаружены у больных дистальной СМА без признаков нейромиотонии [10, 16]. По мнению исследователей, наличие изолированных симптомов дистальной моторной нейропатии может определяться как существованием разных вариантов болезни с мутациями в гене ИШТ1, так и возможностью более позднего возникновения симптомов нейромиотонии.

Больные с АР-АНМ обнаружены в 7 европейских странах: Греции, Болгарии, Сербии, Хорватии, Австрии, Бельгии и Италии. Наиболее распространенными мутациями ИШТ1 в странах Центральной и Юго-Восточной Европы являются р.А^37Рго, р.Сув84А^ и р.Н1$112АБп [3, 6, 7]. В частности, исследование чешской популяции показало, что мутация р.А^37Рго — самая частая у пациентов с наследственной нейропа-тией [7]. У большинства пациентов из Италии, Турции и Болгарии выявлена мутация р.Н1$112АБп [6, 7]. В семье этнических китайцев из Канады обнаружены 2 ранее неописанные мутации в компаунд-гетеро-

зиготном состоянии — p.[Gln62*] + [Gly93Asp] [6—8, 10, 16].

У большинства больных из Юго-Восточной Европы и Турции мажорной мутацией является миссенс-мутация a110G>C (p.Arg37Pro), приводящая к замене аргинина на пролин в положении 37-й белковой молекулы [6, 7, 17]. В Греции обнаружено наибольшее чи-сло больных с этой мутацией, у которых она зарегистрирована в 95 % аллелей гена [7]. Несмотря на то, что нуклеотидная замена не нарушает сплайсинг, а аминокислотная замена находится в неконсервативной области белка, имеет значение возможное влияние данной мажорной мутации на функцию белкового продукта [18]. Показано, что в основе возникновения симптомов лежит нарушение посттрансляционного процессинга HINT1, что обусловливает нарушение функции других амино-ацил-тРНК-синтетаз и накопление метаболитов, токсичных для периферической нервной системы [14].

Заключение

У всех 6 наблюдаемых нами неродственных пациентов впервые в России обнаружена и подтверждена редкая форма АР-АНМ. Заболевание характеризуется дебютом в I декаде жизни с развития дистальной, преимущественно моторной нейропатии с атрофией мышц стопы и голени, неуклонным прогрессированием и вовлечением в атрофический процесс мышц кисти и развитием контрактур пальцев, задержкой расслабления мышц кисти и нейромиотонией по результатам ЭМГ-исследования. Описанные симптомы совпадали с данными литературы и были расценены как характерные для АР-АНМ. При молекулярно-генетическом исследовании у всех больных обнаружена мутация р .Arg37Pro в гене HINT1 в гомозиготном состоянии, что косвенно свидетельствует о том, что мутация является мажорной в российской популяции. Для подтверждения этого предположения необходимы дальнейшие исследования мутаций в гене HINT1 в группе больных с аксональны-ми нейропатиями, у которых не обнаружено мутаций в известных генах, ответственных за возникновение АР-НМСН, и с дистальными СМА. Представленные данные требуют повышения настороженности неврологов, клинических нейрофизиологов и генетиков относительно возможного наличия мутации в гене HINT1 для расширения представлений о механизмах болезни как основы поиска возможного лечения в будущем.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. Authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проводилось без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Lance J.W., Durke D., Pollard J. Neuro-myotonia in the spinal form of Charcot — Marie — Tooth disease. Clin Exp Neurol 1979;16:49-56. PMID: 550956.

2. Hahn A.F., Parkes A.W., Bolton C.F., Stewart S.A. Neuromyotonia in hereditary motor neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54(3):230-5.

DOI: 10.1136/jnnp.54.3.230. PMID: 1851512.

3. Zimon M., Baets J., Almeida-Souza L. et al. Loss-of-function mutations

in HINT1 cause axonal neuropathy with neuromyotonia. Nat Genet 2012;44(10):1080-3. DOI: 10.1038/ ng.2406. PMID: 22961002.

4. Gilmour J., Liang N., Lowenstein J.M. Isolation, cloning and characterization of a low-molecular-mass purine nucleo-side- and nucleotide-binding protein. Biochem J 1997;326(Pt 2):471-7. PMID: 9291120.

5. Weiske J., Huber O. The histidine triad protein Hint1 triggers apoptosis independent of its enzymatic activity. J Biol Chem 2006;281(37):27356-66.

DOI: 10.1074/jbc.M513452200. PMID: 16835243.

6. Zimon M., Battaloglu E., Parman Y. et al. Unraveling the genetic landscape of autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth neuropathies using a homozygosity mapping approach. Neurogenetics 2015;16(1):33-42.

DOI: 10.1007/s10048-014-0422-0. PMID: 25231362.

7. Lassuthova P., Brozkova D.S., Krutova M. et al. Mutations in HINT1 are one

of the most frequent causes of hereditary

neuropathy among Czech patients and neuromyotonia is rather an underdiagnosed symptom. Neurogenetics 2015;16(1):43-54. DOI: 10.1007/s10048-014-0427-8. PMID: 25342199.

8. Peeters K., Chamova T., Tournev I., Jor-danova A. Axonal neuropathy with neuromyotonia: there is a HINT. Brain 2017;140 (4):868-77. DOI: 10.1093/brain/aww301. PMID: 28007994.

9. Horga A., Cottenie E., Tomaselli P.J. et al. Absence of HINT1 mutations in a UK and Spanish cohort of patients with inherited neuropathies. J Neurol 2015;262(8):1984-6.

DOI: 10.1007/s00415-015-7851-z. PMID: 26194197.

10. Zhao H., Race V., Matthijs G. et al. Exome sequencing reveals HINT1 mutations as a cause of distal hereditary motor neuropathy. Eur J Hum Genet 2014;22(6):847-50. DOI: 10.1038/ ejhg.2013.231. PMID: 24105373.

11. Jerath N.U., Shy M.E., Grider T., Gutmann L. A case of neuromyotonia and axonalmotor neuropathy: a report

of a HINT1 mutation in the United States. Muscle Nerve 2015;52(6):1110-3. DOI: 10.1002/mus.24774. PMID: 26182879.

12. Kucukali C.I., Kurtuncu M., Akcay H.I. et al. Peripheral nerve hyperexcitability syndromes. Rev Neurosci 2015;26 (2):239-51. PMID: 25719304. DOI:10.1515/revneuro-2014-0066.

13. Caetano J.S., Costa C., Baets J. et al. Autosomal recessive axonal neuropathy with neuromyotonia: a rare

entity. Pediatr Neurol 2014;50(1): 104-7. DOI: 10.1016/ j.pediatrneurol. 2013.08.028. PMID: 24131582.

14. Su T., Suzui M., Wang L. et al. Deletion of histidine triad nucleotide-binding protein 1/PKC-interacting protein in mice enhances cell growth and carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100(13): 7824-9. DOI: 10.1073/pnas.1332160100. PMID: 12810953.

15. Seburn K.L., Morelli K.H., Jordanova A., Burgess R.W. Lack of neuropathy related phenotypes in HINT1 knockout mice.

J Neuropathol Exp Neurol 2014;73(7): 693-701. DOI:10.1097/NEN. 0000000000000085. PMID: 24918641.

16. Rauchenzauner M., Frühwirth M., Hecht M. et al. A novel variant

in the HINT1 gene in a girl with autosomal recessive axonal neuropathy with neuro-myotonia: thorough neurological examination gives the clue. Neuropediatrics 2016;47(2):119-22. DOI: 10.1055/s-0035-1570493. PMID: 26760849.

17. Boaretto F., Cacciavillani M., Mostacci-uolo M.L. et al. Novel loss-of-function mutation of the HINT1 gene in a patient with distal motor axonal neuropathy without neuromyotonia. Muscle Nerve 2015;52(4): 688-9. DOI: 10.1002/mus.24720. PMID: 26059562.

18. Chou T.F., Sham Y.Y., Wagner C.R. Impact of the C-terminal loop of histidine triad nucleotide binding protein1 (Hint1) on substrate specificity. Biochemistry 2007;46 (45):13074-9. DOI: 10.1021/bi701244h. PMID: 17939685.

Статья поступила: 05.06.2017. Принята в печать: 06.09.2017. Article received: 05.06.2017. Accepted for publication: 06.09.2017.