CC BY
31
УДК 61:796/799+796.01:612
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ «ПАТОЛОГИЧЕСКОГО СПОРТИВНОГО СЕРДЦА» У ВЫСОКОКВАЛИФИЦИРОВАННЫХ СПОРТСМЕНОВ
Е.В. Линде
Российский государственный университет физической культуры, спорта и
туризма
НП «Академия спортивных и прикладных единоборств»
А.Г. Федотова Факультет фундаментальной медицины МГУ
Москва
И.И. Ахметов, И.В. Астратенкова
ФГУ «Санкт-Петербургский НИИ физической культуры»
Санкт-Петербург
CLINICAL AND GENETIC ASPECTS OF «PATHOLOGICAL SPORTS HEART» WITH HIGHLY QUALIFIED
SPORTSMEN
E.V. Linde
Russian State University of Physical Culture, Sport and Tourism NP «Academy of Sports and applied single combat»
A.G. Fedotova Basic Medicine Faculty, Moscow State University
Moscow
I.I. Akhmetov, I.V. Astratenkova
FGU «St. Petersburg Institute of Physical Culture» St. Petersburg
Ключевые слова: генетика спорта, спортсмены, сердце, генетический полиморфизм. Аннотация: Всякая физическая активность, включая занятия физической культурой и спортом, в тех случаях, когда они используются рационально и правильно дозируются, могут эффективно выполнять свою оздоровительную задачу и обеспечивать физическое совершенствование индивидуума.
Key words: sports genetics, athletes, heart, genetic polymorphism.
Summary. Any physical activity including physical training and sport can effectively carry out its health-improving mission and provide individual physical development in case they are used rationally and correctly dosed.
Известно, что высококвалифицированные спортсмены имеют выраженные структурно-функциональные изменения сердца, которые связаны с видом спорта, полом, и, возможно, генетическими факторами [2-4]. Степень физиологических изменений «спортивного сердца» может быть столь существенной, что ее приходится дифференцировать с патологическими
структурными изменениями при кардиомиопатиях [7-12]. В настоящее время для изучения границ индивидуальной адаптации к физическим нагрузкам используются современные молекулярно-генетические технологии. Уже найдены более 130 наследственных детерминант успешности в проявлении целого ряда физических качеств, комбинации которых дают возможность индивидуализировать физические нагрузки в большинстве видов спорта [5]. С другой стороны, отмечена ассоциация некоторых из «спортивных» генетических полиморфизмов (АСЕ, PPARA, PPARD и NFATC4) с рядом заболеваний, таких, как гипертоническая и ишемическая болезнь сердца, аритмии, сахарный диабет 2-го типа и ожирение [1-7]. Возможно, специфические комбинации этих генетических факторов не только влияют на рост спортивных показателей, но и под воздействием спортивных перегрузок способствуют патологической трансформации спортивного сердца. В настоящем исследовании было изучено влияние наследственных факторов, связанных с физической активностью (полиморфизмов генов АСЕ, PPARA, PPARD и NFATC4) на морфо-функциональные характеристики сердечно-сосудистой системы высококвалифицированных спортсменов.
Экспериментальная часть
В исследовании приняли участие 68 спортсменов (37 мужчин и 31 женщина), в возрасте от 20 до 25 лет, специализирующихся в академической гребле (n=48) и конькобежном многоборье (n=20). Все спортсмены являлись членами или ближайшим резервом Олимпийских Сборных команд России по академической гребле и конькобежному многоборью и имели высокие спортивные разряды: МС (n=56), МСМК (n=7), ЗМС (n=5). Контрольная группа для сравнения результатов генетического тестирования состояла из 1073 человек (без стажа занятий спортом), жителей Санкт-Петербурга, Москвы и Набережных Челнов (женщины 18±0.1 лет, n=585, мужчины 18.6± 1. 1 лет, n=488). Клинико-генетическое исследование включало анализ стандартной ЭКГ в покое и в нагрузке, эхокардиографическое исследование на ультразвуковом сканере Aloka-3500, эргоспирометрическое исследование с определением максимального потребления кислорода на газоаналитическом комплексе (газоанализатор MetaMax 3B, Cortex, Германия), а также определение полиморфизмов генов ACE, NFATC4, PPARA и PPARD с помощью полимеразной цепной реакции и последующего рестриктного анализа по методикам, описанным ранее [1, 3, 6, 10].
Статистическая обработка данных была выполнена с применением компьютерной программы «GraphPad InStat». Определяли: средние значения (M), стандартную ошибку (±SEM) и среднее квадратическое отклонение (s). Значимость различий в частоте аллелей между сравниваемыми выборками определяли с использованием критерия хи-квадрат. Сравнение групп по количественному признаку (эхокардиографические и физиологические показатели) проводили с помощью непарного теста. Различия считались статистически значимыми при
p<0.05. В статье использовали следующие сокращения: IVSD (см) - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу; LVIDd (см) - внутренний диаметр левого желудочка (ЛЖ) в диастолу; LVPWd (см) - толщина задней стенки ЛЖ; LVIDs (см) - внутренний диаметр ЛЖ в систолу; VO2/кг - отношение максимального потребления кислорода к весу спортсмена.
Результаты и их обсуждение Нормальные ЭКГ имели 48% обследуемых спортсменов; незначительные изменения в виде миграций суправентрикулярного водителя ритма (СВВР), предсердного ритма и единичных предсердных экстрасистол выявлены у 42%. ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка имели 5 (7%) спортсменов, синдром Вольф-Паркинсон-Уайта (WPW) был выявлен у 3 (3%) обследуемых. При эхокардиографическом обследовании 17 (25%) спортсменов (5 мужчин и 12 женщин) имели толщину ЗСЛЖ и МЖП до 12,0 мм и КДД от 45 до 55,0 мм., что принято расценивать как вариант «физиологического спортивного сердца»; 51 (75%) спортсмен (31 мужчина и 20 женщин) имели гипертрофию ЗСЛЖ и МЖП от 12 до 17 мм и КДД от 41 до 58 мм. В процессе функционального обследования нами были выявлены 5 групп спортсменов: 2 подгруппы (мужчины и женщины) с ЗСЛЖ до 12 мм, 2 подгруппы (мужчины и женщины) с гипертрофией ЗСЛЖ более 12 мм и 1 подгруппа (мужчины) с ЭКГ-признаками гипертрофии ЗСЛЖ. Анализ распределения генотипов в подгруппах выявил у высококвалифицированных спортсменов значимые различия в распределении двух из четырех исследуемых полиморфизмов: I/D полиморфизма гена АСЕ и Gly160Ala полиморфизма гена NFATC4. Как у женщин, так и у мужчин частота аллеля I (ACE) была выше в подгруппе с гипертрофией миокарда левого желудочка более 12 мм. Анализ распределения Gly160Ala полиморфизма гена NFATC4 выявил более высокую частоту аллеля Ala у мужчин в подгруппе с гипертрофией по сравнению с подгруппой без гипертрофии миокарда и с контролем (Табл. 1 и 2).
Таблица 1
Сравнение распределения частот аллелей генов ACE, PPARA, PPARD и NFATC4у женщин с гипертрофией миокарда более 12 мм, без нее и в контрольной группе
Частоты аллелей генов, %
Подгруппы ACE % PPARA % PPARD % NFATC4 %
Спортсменки с I 72,5* G 87,5 T 82,5 G 45
ЗСЛЖ > 12 мм D 27,5* C 12,5 C 17,5 A 55
Спортсменки с I 37,5 * G 83,3 T 79,2 G 45,8
ЗСЛЖ < 12 мм D 62,5* C 16,7 C 20,8 A 54,2
Контроль I 48,5 G 83,2 T 89,7 G 43,6
D 51,5 C 16,8 C 10,3 A 56,4
*P < 0,05 (различия между подгруппами и контролем)
Таблица 2
Сравнение распределения частот аллелей генов ACE, PPARA, PPARD и NFATC4у мужчин с гипертрофией миокарда более 12 мм, с признаками ассиметричной гипертрофии на ЭКГ, без _нее и в контрольной группе_
Частоты аллелей генов, %
Подгруппы ACE % PPARA % PPARD % NFATC4 %
Спортсмены с I 59,6* G 88,5 T 92,3 G 34,6*
ЗСЛЖ > 12 мм D 40,4* C 11,5 C 7,7 A 65,4*
Спортсмены с I 30* G 90 T 90 G 40*
ЗСЛЖ < 12 мм D 70* C 10 C 10 A 60*
Контроль I 48,5 G 83,2 T 89,7 G 43,6
D 51,5 C 16,8 C 10,3 A 56,4
*P < 0,05 (различия между подгруппами и контролем)
Результаты подтверждают мнение ряда авторов об особой роли выше названных генов в ремоделировании миокарда под влиянием функционального стресса [4-8]. Известно, что гипертрофия миокарда характеризуется существенным изменением генетической экспрессии в кардиомиоцитах [14]. Как показывают исследования, функциональный стресс потенцирует экспрессию многих генетических программ, среди которых наиболее важное значение имеют гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и гены сигнального пути кальциневрина. Существует мнение, что в генезе как физиологического, так и патологического ремоделирования миокарда у спортсменов важную роль играет перестройка гормональной регуляции по типу стресс-реакции с повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [10]. В исследовании нами получена достоверная корреляция (r=0,62) I аллели гена АСЕ с конечно-диастолическим диаметром полости левого желудочка, что подтверждает данные о возможном влиянии гена АСЕ на процессы ремоделирования миокарда, в том числе и у спортсменов. С другой стороны, выявленные нами более высокое % содержание Ala аллеля гена NFATC4 у спортсменов с гипертрофией миокарда ЗСЛЖ более 12 мм, а также статистически достоверная его корреляция (r=0,65) с толщиной ЗСЛЖ позволяет предположить участие Ala (NFATC4) в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка у спортсменов. Наши результаты согласуются с мнением современных исследователей о том, что специфическая активация кальциневрина и его нисходящего эффектора NFATC4 является достаточным фактором для индукции развития гипертрофического ответа у млекопитающих [2, 14]. Выявленная ранее взаимосвязь гена NFATC4 с физической активностью [2], а также полученная в исследовании значимо более высокая частота Ala аллеля NFATC4 у высококвалифицированных спортсменов с гипертрофией миокарда более 12 мм и значимая корреляция этого аллеля с толщиной ЗСЛЖ и инверсией Т, подтверждает данное предположение.
Особое внимание в нашей работе было уделено анализу причин появления выраженных ЭКГ-изменений у 5 высококвалифицированных спортсменов с подтвержденной симметричной гипертрофией миокарда. Сравнение антропометрических показателей и структурно-функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы этих спортсменов с аналогичными данными спортсменов с гипертрофией миокарда, но без ЭКГ-изменений, значимых различий между подгруппами не выявило (т.е. группы по этим показателям значимо не различались). Однако при анализе распределения генотипов была выявлена значимо более высокая частота NFATC4 Ala аллеля в этой подгруппе. Учитывая влияние NFATC4 на величину гипертрофического ответа у лабораторных животных [13], а также полученные ранее данные об участии продукта экспрессии данного гена (ФНО-а) в развитии иммунорегуляторной дисфункции у юных спортсменов со сниженными функциональными возможностями кислородтранспортной системы [3], можно предположить, что носительство NFATC4 Ala аллеля является неблагоприятным фактором для спортсменов, т.к. возможная его активация под действием спортивных перегрузок и гипоксического стресса экспрессирует факторы, участвующие в процессе патологического стрессиндуцированного ремоделирования миокарда у спортсменов.
Литература
1. Ахметов, И.И. Ассоциация полиморфизма гена PPARD с физической деятельностью человека / И.И. Ахметов, И.В. Астратенкова, В. А. Рогозкин // Молекулярная биология. - 2007. - Т. 41. - № 5. - С. 852-857.
2. Морфо-функциональное ремоделирование миокарда спортсменов и генетический полиморфизм / Е.В. Линде, И.В. Астратенкова, И.И. Ахметов, А.Б. Простова // Медико-биологические технологии повышения работоспособности в условиях напряженных физических нагрузок: сб. научных трудов. - 2006. - Вып. 2. - С. 2338.
3. Роль наследственных факторов в гипертрофии миокарда левого желудочка у высококвалифицированных спортсменов / Е.В. Линде, И.И. Ахметов, И.В. Астратенкова, А.Г. Федотова // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2007. - № 13. - С. 49-54.
4. «Спортивное сердце» и генетический полиморфизм / Е.В. Линде, И.И. Ахметов, И.В. Астратенкова, и др. // Физкультура в профилактике, лечении и реабилитации - 2006. - № 4 (19). - С. 18-25.
5. Ahmetov, I.I., and Rogozkin V.A. Genes, athlete status and training. - An overview. In: Genetics and Sports, edited by Collins M. Basel, Karger, 2009.
6. Jamshidi, Y. Peroxisome proliferator-activated receptor a gene regulates left ventricular growth in response to exercise and hypertension / Y. Jamshidi, H.E. Montgomery, H-W. Hense, et al // Circulation. 2002. - V. 105. - P. 950-955.
7. Maron, B.J. The first patient clinically diagnosed with hypertrophic cardiomyopathy / B.J. Maron, R.O. Bonow, L.Salberg, et.al // Am. J. Cardiol. - 2008. - V.102 (10). P. 1418-20.
8. Molkentin, J.D. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy / J.D. Molkentin, J.R.Lu, C.L. Antos, et al // Cell. - 1998. - V. 93. P. 215-228.
9. Molkentin, J.D. Calcineurin and beyond: cardiac hypertrophic signaling / J.D. Molkentin // Circ. Res. - 2000. - V. 87. - P.731-738.
10. Montgomery, H. Association of angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training / H. Montgomery, P. Clarkson, C.M. Dollery, et al // Circulation. - 1997. - V. 96. - P. 741-747.
11. Pelliccia, A. Remodeling of left ventricular hypertrophy in elite athletes after long-term deconditioning / A. Pelliccia, B. Maron, et al // Circulation. - 2005. - V.105. - P. 944-949.
12. Pellicia, A. Athletes heart electrocardiogram mimicking hypertrophic cardiomyopathy / A. Pellicia, B. Maron // Curr. Cardiol. Rep. - 2001. - V. 3(2). - P.147-51.
13. Priori, S.G., Aliot E., Blomstrom-Lindqvist L. et al. Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology / S.G. Priori, E. Aliot, L.Blomstrom-Lindqvist, et al // Eur. Heart Journal. - 2001. - V. 22. - P. 13741450.
14. Sharp, N.C. Sport and the overtraining syndrome: Immunological aspect / N.C. Sharp, Y. Koutedakis // Br. Med. Bull. -1992. - V. 48(3). - P. 518-33.
Literature
1. Akhmetov, I.I. Association of gene PPARD polymorphism with a human being's physical activity / I.I. Akhmetov, I.V. Astratenkova, VA. Rogozkin // Molecular Biology. - 2007. - V. 41. - № 5. - P. 852-857.
2. Morpho-functional remodeling of sportsmen's myocardium and genetic polymorphism / I.V. Linde, I.V. Astratenkova, I.I. Akhmetov, А.B. Prostova // Medical and biological technologies of increasing working capacity in the hard physical exercise: collected articles. - 2006. - Issue 2. - P. 23-38.
3. Hereditary factor in right ventricular hypertrophy with highly-qualified sportsmen / I.V. Linde, I.I. Akhmetov, I.V. Astratenkova, А.G. Fedotova // International Magazine of Interventional Cardioangiology. - 2007. - V. 13. - P. 49-54.
4. «Sports Heart» and genetic polymorphism / I.V. Linde, I.I. Akhmetov, I.V. Astratenkova, et al // Physical training in Prevention, Therapy, Rehabilitation. - 2006. - V. 4 (19). - P. 18-25.
