КЛИНИКО-ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Коллектив авторов, 2014

Клинико-гемостазиологические особенности хронических гепатитов различного генеза

А.Р. БИЛАЛОВА, В.В. МАКАШОВА, О.С. АСТРИНА, Н.И. АЛЕШИНА, А.И. ФЛОРЯНУ

ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва

The clinical and hemostasiological features of chronic hepatitides of different genesis

A.R. BILALOVA, V.V. MAKASHOVA, O.S. ASTRINA, N.I. ALESHINA, A.I. FLORYANU

Central Research Institute of Epidemiology, Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare, Moscow

Резюме

Цель исследования. Сравнительная характеристика клинико-биохимических и гемостазиологических показателей у больных хроническим гепатитом алкогольной этиологии (ХГА) и хроническим гепатитом смешанной этиологии, т.е. хроническим гепатитом-микст — ХГМ (ХГА + хронический гепатит С).

Материалы и методы. Обследовали 63 больных (средний возраст 39,05±4,95 года) хроническими гепатитами различной этиологии, у которых проводили общеклинические, биохимические и гемостазиологические исследования. Результаты. Частота и длительность основных клинических симптомов максимально выражены у больных ХГМ. Концентрация аспартатаминотрансферазы достоверно снижалась только у больных ХГА, оставаясь на повышенном уровне при ХГМ. Активность у-глутамилтранспептидазы в 2 раза выше при ХГА. У пациентов обеих групп суммарная концентрация нитратов и нитритов регистрировалась в пределах нормы, а активность фактора Виллебранда — достоверно выше нормы. Агрегация тромбоцитов и эритроцитов у пациентов всех групп достоверно ниже, чем у здоровых лиц, но различалась в различные периоды заболевания.

Заключение. Выявлено более тяжелое течение хронического гепатита смешанной этиологии. Состояние системы гемостаза значимо не зависело от этиологии гепатита, но было вариабельным в разные периоды различных гепатитов.

Ключевые слова: хронический гепатит алкогольной этиологии, хронический гепатит-микст (алкогольной этиологии и хронический гепатит С), система гемостаза.

Aim. To comparatively characterize clinical, biochemical, and hemostasiological parameters in patients with chronic alcoholic hepatitis (CAH) and chronic mixed hepatitis (CMH), i.e. CAH + chronic hepatitis C.

Subjects and methods. Sixty-three patients (mean age 39.05±4.95 years) with chronic hepatitides of different etiology, who underwent general clinical, biochemical, and hemostasiological studies, were examined.

Results. The frequency and duration of major clinical symptoms were maximally pronounced in the patients with CMH. Aspartate aminotransferase concentrations were significantly decreased only in the patients with CAH, remaining at higher levels in CMH. The activity of Y-glutamyl transpeptidase was twice higher in CAH. In the patients of both groups, the total concentration of nitrates and nitrites was recorded within the normal range and the activity of von Willebrand factor was significantly higher than normal. The aggregation of platelets and erythrocytes in the patients of all the groups was significantly lower than that in the healthy individuals, but differed at different disease stages.

Conclusion. CMH was ascertained to have a more severe course. The hemostatic system did not significantly depend on the etiology of hepatitis, but was variable in different periods of various hepatitides.

Key words: chronic alcoholic hepatitis, chronic mixed hepatitis (chronic alcoholic hepatitis and chronic hepatitis C), hemostatic system.

АлАТ — аланинаминотрансфераза АсАТ — аспартатаминотрансфераза АТ — агрегация тромбоцитов АЭ — агрегация эритроцитов ГГТП — у-глутамилтранспептидаза ФВ — фактор Виллебранда ХВГ — хронический вирусный гепатит ХГ — хронический гепатит

ХГА — хронический гепатит алкогольного генеза

ХГМ — хронический гепатит смешанной этиологии, или

гепатит-микст

ХГС — хронический гепатит С ЦП — цирроз печени ЩФ — щелочная фосфатаза ИСУ — вирус гепатита С

МОх — суммарная концентрация нитратов и нитритов

Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) в России и мире отнесены к наиболее социально значимым заболеваниям. Это обусловлено их широким распространением

Сведения об авторах: Билалова Алиса Расимовна — аспирант Астрина Ольга Семеновна — с.н.с. Алешина Нина Игоревна — н.с. Флоряну Александра Ивановна — н.с.

среди трудоспособного населения, прогредиентным течением и недостаточной эффективностью современных методов противовирусной терапии. В мире, по данным ВОЗ, почти у 170 млн человек имеется хроническое поражение печени, вызванное вирусом гепатита С (ИСУ) [1]. За по-

Контактная информация:

Макашова Вера Васильевна — д.м.н., проф., в.н.с.; 111123 Москва, ул. Новогиреевская, 3а; тел.: +7(495)365-0590; e-mail: veramakashova@yandex.ru

следние 10 лет заболеваемость хроническим гепатитом С (ХГС) в РФ увеличилась более чем в 3 раза. По данным ЦНИИ эпидемиологии, за весь период официальной регистрации инфекции в РФ выявлено суммарно более 500 тыс. больных ХГС и 1,8 млн носителей HCV, у большинства которых при углубленном обследовании подтверждается диагноз ХГС [2, 3]. Стоит отметить, что это лишь официальные данные. Истинные же масштабы заболеваемости могут превышать официальные данные в несколько раз. Известно, что в последнее время злоупотребление алкоголем относят к числу основных этиологических факторов хронических заболеваний печени как в России, так и во всем мире [4, 5]. Данные научных исследований свидетельствуют, что алкоголь в дозах 40—80 г/сут ухудшает течение и прогноз ХГС. Несмотря на длительный период изучения данной патологии, остается много вопросов, на которые предстоит найти ответы.

В патогенезе хронических гепатитов (ХГ) и прогрес-сировании их в цирроз печени (ЦП) большое значение имеет нарушение внутрипеченочной гемодинамики, что может быть связано с повреждением эндотелиальной выстилки синусоидов и дисфункцией эндотелия. При воздействии вируса на эндотелий синусоидов печени способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирую-щие факторы уменьшается, снижается барьерная функция эндотелия и повышается его проницаемость для про-воспалительных цитокинов [6]. Патогенетическая роль поражения эндотелия доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояниях, но мало изучена при хронических заболеваниях печени.

Одним из эндотелиальных факторов дилатации является оксид азота — NO. Этот медиатор наделен главными патологическими «полномочиями» при формировании дисфункции эндотелия в любых ситуациях. Известно, что при заболеваниях печени вирусного происхождения отмечается снижение концентрации общего NO, более выраженное при ЦП, чем при ХГ [6—9]. Однако у больных алкогольными гепатитами и гепатитами сочетанной этиологии сведения единичны. Функциональное состояние эндотелия отражает и активность фактора Виллебранда (ФВ). На современном этапе известно, что у большинства больных ХГС наблюдается увеличение уровня ФВ в плазме крови как свидетельство повреждения эндотелия сосудов. Более выраженное увеличение его установлено при ЦП в исходе ХГС [10, 11]. Однако нет сравнительных исследований нарушений в системе гемостаза у больных алкогольными гепатитами и гепатитами смешанной этиологии.

Материалы и методы

В течение 2011—2013 гг. на базе клинической инфекционной больницы №2 Москвы (гл. врач В.А. Мясников) проводилось комплексное обследование 63 больных ХГ различной этиологии. Пациентов распределили на группы по этиологическому фактору: хронический гепатит алкогольного генеза (ХГА) — 1-я группа («=31), хронический гепатит смешанной этиологии, или гепатит-микст (ХГА + ХГС) — ХГМ — 2-я группа («=32). Все обследовались в отделении №3. Мужчин было 33 (52,4%), женщин — 30 (47,6%). Средний возраст мужчин 41,4+5,7 года, женщин 36,7+3,4 года.

Все участники исследования с диагнозами ХГА и ХГМ заполняли вопросник (анкету) CAGE. Вопросник СAGE — между-

народный официальный инструмент для определения больных алкоголизмом (Developed by Dr. John Ewing, founding Director of the Bowles Center for Alcohol Studies, University of North Carolina at Cahpel Hill). Для дальнейшего исследования отбирали лишь пациентов, у которых общая оценка по вопроснику составила 2 балла или более, что свидетельствует о клинически значимом алкоголизме. Все пациенты осмотрены психиатром-наркологом, который подтвердил хроническую алкогольную интоксикацию.

Больные ХГА определены как не имеющие вирусной инфекции и с «положительной» анкетой CAGE.

Клинические методы включали сбор анамнеза, объективное обследование, лабораторные исследования: биохимический анализ крови (билирубин общий/прямой, аланинаминотрансфе-раза — АлАТ, аспартатаминотрансфераза — АсАТ, у-глутамил-транспептидаза — ГГТП, щелочная фосфатаза — ЩФ, холестерин); исследование системы гемостаза: фибриноген, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время, агрегация тромбоцитов (АТ) методом Борна, агрегация эритроцитов (АЭ) по оригинальной методике Ю.А. Шереметьева (патент №2027188 от 20.01.1995), суммарная концентрация нитратов и нитритов (NOx) методом Грисса с применением кадмиевого редуктора, активность ФВ; иммуногенети-ческие исследования: РНК HCV — качественный и количественный метод ПЦР (полимеразная цепная реакция, совмещенная с обратной транскрипцией; АмплиСенс-100-R), определение наличие a-HCV, a-HDV, HBs-Ag, Hbe-Ag; ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Все клинические и лабораторные показатели обрабатывали методами вариационной статистики с оценкой достоверности различий сравниваемых показателей при помощи критерия Стьюдента, Манна—Уитни, Фишера.

Результаты

В стационар больные ХГА и ХГМ поступали в состоянии средней тяжести в практически одинаковые сроки — на 6,6±0,6-й и 7,1±0,6-й дни болезни и аналогичные сроки желтухи — 3,2±0,3-й и 3,8±0,4-й дни соответственно. Удельный вес клинических симптомов, представленный в табл. 1, различался. Так, слабость достоверно чаще регистрировалась у больных ХГМ — в 96,9% (у 31) случаев против 77,4% (у 24) у пациентов ХГА; р<005. Головная боль также отмечалась статистически значимо чаще при ХГМ — 71,9% (у 23) против 45,2% (у 14); р<0,05.

Длительность клинических симптомов была разной у больных ХГА и ХГМ (табл. 2). Так, у больных ХГМ слабость держалась в 2 раза дольше — 16,6+2,2 дня против 8,3+1,9 дня у пациентов ХГА (р<0,01), как и головная боль — 4,9+0,8 дня против 2,4+0,4 дня (р<0,05) соответственно.

Биохимические показатели при поступлении были одинаковыми у больных ХГА и ХГМ, кроме активности ГГТП, которая регистрировалась в 2 раза выше у пациентов с ХГА — 882,3+122,1 ед/л против 402,3+61,4 ед/л (р<0,000) (табл. 3).

Однако динамика биохимических показателей различалась. Если уровень билирубина как общего, так и прямого у больных ХГМ достоверно уменьшался через 2 нед пребывания в стационаре, то при ХГА снижался, но незначительно. Активность основного печеночного фермента — АлАТ — в обеих группах почти не изменялась и оставалась высокой, но уровень АсАТ достоверно уменьшался только у больных ХГА — 282,8+63,7 ед/л против 122,0+19,5 ед/л (р<0,019). Концентрация ГГТП также значимо понижалась у пациентов ХГА — 882,3+122,1 ед/л против 497,6+60,8 ед/л (р<0,006) в отличие от больных

Таблица 1. Удельный вес клинических симптомов у больных ХГ различной этиологии

Группа больных

Жалобы и объективные симптомы ХГА (n= =31) ХГМ (n= 32) р

абс. % абс. %

Слабость 24 77,4 31 96,9 0,05

Снижение аппетита 19 61,3 17 53,1 >0,05

Диспепсические явления 24 77,4 20 62,5 >0,05

Боли и/или тяжесть в правом подреберье 14 45,2 22 68,8 >0,05

Изменение характера стула 21 67,7 17 53,1 >0,05

Головная боль 14 45,2 23 71,9 0,05

Кровотечение из носа и другие проявления геморрагического синдрома 0 0 0 0 >0,05

Снижение памяти 24 77,4 28 87,5 >0,05

Нарушение сна 21 67,7 16 50 >0,05

Желтуха 17 54,8 16 50 >0,05

Гепатомегалия 28 90,3 32 100 >0,05

Вторичные печеночные знаки 16 51,6 23 71,9 >0,05

Таблица 2. Длительность клинических симптомов у больных ХГ различной этиологии

Показатель

Длительность симптомов, дни

ХГА (n=31)

ХГМ (n=32)

Слабость 8,3+1,9 16,6+2,3 0,01

Снижение аппетита 3,8+0,3 5,8+1,2 0,1

Головная боль 2,4+0,4 4,9+0,8 0,05

Нарушение сна 4,4+0,94 6,9+0,9 0,1

Диспепсические явления 3,9+0,9 2,4+0,4 0,1

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: данные представлены в виде М+т.

Таблица 3. Биохимические показатели у больных ХГ различной этиологии

Показатель

Референсные значения

ХГА (1) (n=31)

ХГМ (2) (n=32)

II

pi (

Билирубин общий, мкмоль/л

Билирубин прямой, мкмоль/л АлАТ, ед/л АсАТ, ед/л ГГТП, ед/л ЩФ, ед/л

0—18,8

0—5,1 0—36 0—35 9—41 0—255

98,5+36,6

31,9+8,2 194,2+37,9 282,8+63,7 882,3+122,1 235+36,6

0,16 44,3+10,9 111,3+27,7 0,02 43,0+8,3

0,45 0,1 0,019 0,006 0,1

23,9+6,4 185,7+50,6 122+19,5 497,6+60,8 184,3+30,4

49,5+13,3 192,8+29,5 250,5+37,0 402,3+61,4 192,9+34,5

0,027 0,1 0,08 0,1 0,1

18,0+3,9 144,2+27,7 169,5+26,9 336,5+60,0 149,5+17,0

0,1

0,1 0,1 0,1 0,000 0,1

0,1

0, 0, 0, 0, 0,

Примечание. Здесь и в табл. 4: I — показатели при поступлении; II — показатели на 14—15-й день стационарного лечения.

Таблица 4. Показатели гемостаза у больных ХГ различной этиологии

Показатель

Контроль («=20)

ХГА (1) (n=31)

ХГМ (2) (n=32)

I

II

I

II

"1—2

I—I II—II

NOx, мкмоль АТ, % АЭ, % ФВ, %

18,26+2,7 82,5+5,3 83,2+5,0 61,12+4,6

22,5+1,6 38,7+4,3*** 31,3+5,6*** 186,3+10,1***

0,001 0,1 0,1 0,1

12,0+2,1 44,7+11,2** 49,3+12,7* 198,3+1,2***

25,6+5,0 41,12+3,6*** 47,2+5,1*** 183,0+5,0***

0,1 0,008 0,1 0,1

28,5+7,6 58,6+5,3*** 42,6+11,4** 183,3+16,9***

0,1 0,1 0,04 0,1

0,1 0,1 0,1 0,1

Примечание. Различия показателей по сравнению с таковыми у здоровых лиц достоверны (* — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001).

II (1—2)

I

II

I

ХГМ, у которых она оставалась на умеренно высоком уровне — 402,3+61,4 и 336,5+60,0 ед/л (р=0,1).

Данные коагулограммы во всех группах больных независимо от этиологии гепатита существенно не отличались от нормы. Показатели системы гемостаза представ-

лены в табл. 4. Содержание КОх в обеих группах не отличалось от показателей у здоровых лиц. Однако необходимо отметить, что у больных ХГА его уровень достоверно снижался через 2 нед пребывания в стационаре, оставаясь в пределах нормы — 22,5+1,6 и 12,0+2,1 мкмоль

(р<0,001). У больных ХГМ содержание КОх оставалось стабильным.

В обеих группах АТ, АЭ и ФВ достоверно отличались от нормы. Но если первые два показателя значительно (в 2 раза и более) были ниже, чем у здоровых лиц, то содержание ФВ, наоборот, выше более чем в 3 раза. АЭ при поступлении регистрировалась достоверно ниже у больных ХГА, чем при ХГМ — 31,3+5,6% против 47,2+5,1% (р<0,04). У последних она была стабильно ниже нормы. АТ у пациентов ХГМ достоверно повышалась через 10—14 дней, оставаясь меньше, чем у здоровых лиц, — 41,12+3,6 и 58,6+5,3% (р<0,008), в то время как у больных ХГА наблюдалась лишь тенденция к ее увеличению.

Обсуждение

Установлено, что выраженность клинических симптомов у больных ХГМ была более интенсивной, чем при ХГА. Так, слабость и головная боль достоверно чаще наблюдались при ХГМ — 96,9 и 71,9% против 77,4 45,2% соответственно, как и их длительность, которая оказалась в 2 раза больше. Это обусловлено воздействием на организм и печень больных двух факторов — алкоголя и НСУ.

Аналогичных работ в доступной литературе не найдено, но есть исследования, в которых выявлено, что употребление большого количества этанола утяжеляет течение ХГС и приводит к прогрессированию фиброза печени [10, 11].

Достоверное уменьшение уровня как общей, так и прямой фракции билирубина отмечалось у больных ХГМ, а у пациентов ХГА имелась лишь тенденция к снижению. Наоборот, активность маркера интоксикации — ГГТП значительно уменьшалась у больных ХГА. Это подтверждает наличие у них только интоксикационного синдрома. Аналогичная динамика наблюдалась и в активности АсАТ. Стабильно высокая концентрация АсАТ при ХГМ свидетельствует о продолжающемся воздействии на печень НСУ. Это согласуется с данными других авторов [12]. Так, исследования клинико-лабораторных особенностей у больных ХГА, ХГМ, ХГС, проводившиеся в клинике им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова, показали, что концентрация АсАТ и ГГТП у больных ХГМ достоверно выше, чем при ХГС [12]. Другие исследователи Б. Азжар-гал и соавт. [13], наоборот, установили, что активность АсАТ, АлАТ, ГГТП, как и содержание общего билирубина у больных ХГА, существенно выше, чем у больных вирусными гепатитами В и С. В доступной литературе мы не нашли работ по изучению клинико-лабораторных показателей в динамике у больных ХГА, ХГМ.

КОх у пациентов обеих групп достоверно не отличалась от уровня здоровых лиц. Необходимо отметить, что у

больных ХГА через 2 нед пребывания в стационаре отмечалось достоверное ее уменьшение в пределах нормы по сравнению с исходными данными (р<0,001). Вероятно, это обусловлено отсутствием токсического фактора и проведением стандартной дезинтоксикационной терапии. Стабильную концентрацию КОх у больных ХГМ можно объяснить продолжающимся воздействием НСУ на гепатоциты. И.А. Булатова и соавт. [14] выявили признаки дисфункции эпителия в виде снижения уровня КОх в плазме крови у больных ХГС и ЦП вирусной этиологии. Исследования А. Не1ту и соавт. [15] также установили уменьшение уровня КОх у больных ЦП.

Клинически значимо низкая АЭ у больных ХГА при поступлении в стационар по сравнению с больными ХГМ, возможно, обусловлена более длительным действием алкоголя до появления клинической симптоматики. К сожалению, работ по изучении агрегационных свойств эритроцитов при ХГ различной этиологии мы не обнаружили.

Достоверно низкая АТ при поступлении у больных ХГА имела тенденцию к повышению, а при ХГМ — значительно повышалась, оставаясь ниже нормы, что требует дальнейшего исследования, так как данных литературы по этому вопросу не найдено.

Высокая активность ФВ у пациентов всех групп, скорее всего, отражает дисфункцию эндотелия при сохраняющейся активности цитолитического процесса в печени. Аналогичные данные приведены в работе А.П. Щекотовой [16], которая рассматривает высокую активность ФВ у больных ХГС и ЦП в исходе ХГС как специфичный патофизиологический маркер повреждения эндотелия.

Заключение

Частота основных клинических симптомов, как и их длительность, максимально выражены у больных ХГ смешанной этиологии. Уровень АлАТ был стабильно высоким в обеих группах. Концентрация АсАТ достоверно снижалась только у больных ХГА, оставаясь на повышенном уровне при ХГ смешанной этиологии. Активность ГГТП у больных ХГА оказалась в 2 раза выше, чем при ХГМ. У пациентов обеих групп КОх достоверно не отличалась нормы, значительно уменьшаясь на фоне стандартной терапии, но в пределах нормы, только у больных ХГА.

АТ и АЭ у пациентов всех групп была достоверно меньше, чем у здоровых лиц. Самые низкие значения АЭ наблюдались в начальном периоде у больных ХГА. Активность ФВ регистрировалась стабильно достоверно выше нормы у всех больных.

ЛИТЕРАТУРА

1. ВОЗ. Гепатит С. Информ бюл ВОЗ 2011; 164: 1.

2. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Якушечкина Н.А., Дудина К.Р. и др. Оценка социально — экономического бремени гепатита С в Российской федерации. Эпидемиол и вакцинопроф 2013; 2: 18—33.

3. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора. Эпидемиол и инфекц бол 2012; 3: 4—10.

4. АбдурахмановД.Т. Алкогольная болезнь печени. Рос журн га-строэнтерол гепатол колопроктол 2007; 6: 4—10.

5. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Белякин С.А., Васильев А.П. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2009; 1: 43—52.

6. Щекотова А.П. Взаимосвязь маркеров эндотелиальной дисфункции и фиброза печени с вирусной нагрузкой при хроническом вирусном гепатите С. Совр пробл науки и образования 2012; 1: 53.

7. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармокологическая коррекция. СПб: СПбГМУ; 2003: 184.

8. Щекотова А.П., Булатова И.А., Мугатаров И.Н. Фактор Вил-лебранда — возможный тест дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени. Междунар журн прикл и фунд иссл 2012; 3: 41—43.

9. Armando Tripodi. The Coagulopathy of Chronic Liver Disease. NEJM 2011; 365 (2): 147—156.

10. Westin J., Lagging L., Spak F. et al. Moderate alcohol intake increase fibrosis progression in antreated patients with hepatitis C virus infection. J. Viral Hepatits 2002; 3: 235—241.

11. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени. Рос мед вести 2002; 1: 18—24.

12. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. М: Литтерра 2007: 18—26.

13. Азжаргал Б., Батбаатар Г., Бира Н. Сравнительный анализ некоторых лабораторных показателей при алкогольном и вирусных гепатитах. Сиб мед журн 2013; 3: 38—40.

14. Булатова И.А., Щекотова А.П., Третьякова Ю.И. Дисфункция эндотелия при хронических диффузных заболеваниях печени. Казанск мед журн 2009; 1: 46—48.

15. Helmy A., Newby D.E., Jalan R. Enhanced vasodilatation to endothelin antagonism in patients with compensated cirrhosis and the role of nitric oxide. Gut 2003; 52: 410—415.

16. Щекотова А.П. Маркеры поражения эндотелия и агрегация тромбоцитов при хроническом гепатите и циррозе печени. Клиницист 2012; 1: 33—37.

Поступила 25.06.2014