CC BY
42DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.105-112
Клинико-фармакологическое обоснование вариабельности антиагрегантного ответа при использовании разных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты
С.К.Зырянови, О.И.Бутранова
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6 ^sergey. k.zyryanov@gmail.com
Ацетилсалициловая кислота (АСК) является наиболее распространенным антиагрегантом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, включенным в современные международные и российские клинические рекомендации. С целью оптимизации профиля безопасности АСК были созданы разные лекарственные формы, в частности, кишечнорастворимая форма АСК (КР-АСК). Исследования, посвященные сравнительной эффективности и безопасности применения АСК немедленного высвобождения и КР-АСК, выявили случаи неэффективности применения АСК, интерпретируемые как резистентность к АСК. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о минимальной частоте истинной резистентности к АСК: большинство случаев неэффективности антиагрегантной терапии АСК связаны с явлением псевдорезистентности, в основе которого лежит снижение величины биодоступности КР-АСК.
Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, кишечнорастворимая форма ацетилсалициловой кислоты, желудочнорастворимая форма ацетилсалициловой кислоты, фармакокинетика ацетилсалициловой кислоты, фармакодинамические эффекты ацетилсалициловой кислоты, анти-агрегантная терапия, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.
Для цитирования: Зырянов С.К., Бутранова О.И. Клинико-фармакологическое обоснование вариабельности антиагрегантного ответа при использовании разных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 105-112. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.105-112
Review
Clinico-pharmacological substantiation of antiplatelet response variability with use of different dosage forms of acetylsalicylic acid
S.K.Zyryanov^, O.I.Butranova
People's Friendship University of Russia. 117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6 ^sergey. k.zyryanov@gmail.com
Abstract
Acetylsalicylic acid (ASA) is the most common antiaggregant for the prevention of cardiovascular disease, included in current international and Russian clinical guidelines. In order to optimize the safety profile of ASA, several different dosage forms have been created, in particular, the enteric-coated form of ASA (ECA). Studies on the relative efficacy and safety of immediate-release ASA and ECA have revealed cases of ASA therapy failure, defined as aspirin resistance. The results of the conducted studies indicate the minimum accidence of true aspirin resistance: most cases of ASA ineffectiveness as antiaggregant were associated with the phenomenon of pseudoresistance, which is based mainly on a decrease of the value of enteric-coated ASA bioavailability. Key words: acetylsalicylic acid, enteric coated aspirin, plain aspirin, pharmacokinetics of acetylsalicylic acid, pharmacodynamic effects of acetylsalicylic acid, antiaggregant therapy, prophylaxis of cardiovascular diseases.
For citation: Zyryanov S.K., Butranova O.I. Clinico-pharmacological substantiation of antiplatelet response variability with use of different dosage forms of acetylsalicylic acid. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 105-112. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.105-112
Введение
Ацетилсалициловая кислота (АСК) является наиболее распространенным антиагрегантом, использующимся для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Международный комитет по анализу испытаний анти-тромботических препаратов (Antitrombotic Trialist Collaboration) осуществляет регулярный контроль результатов крупных исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности препаратов АСК. Результаты ме-таанализов подтвердили эффективность АСК при лечении пациентов с инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на электрокардиограмме в отношении снижения риска развития смерти и риска инфаркта миокарда [1]. Проведенные исследования (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial - TPT, Hypertension Optimal Treatment Study - HOT, Primary Prevention Project - PPP), посвященные оценке долгосрочной профилактической терапии АСК у пациентов после острого коронарного синдрома и у пациентов без сердечно-сосудистой патологии в анамнезе, поз-
волили сделать вывод о положительном влиянии АСК на параметр снижения смертности от сердечно-сосудистой патологии, частоту развития инфаркта миокарда и инсульта. Включение АСК в схемы фармакотерапии и профилактики ССЗ в рамках современных клинических рекомендаций России, Европы и США характеризуются высоким уровнем доказательности. Особенностью профилактического приема АСК является в ряде случаев пожизненный прием. Это привело к необходимости разработки мер, направленных на повышение профиля безопасности АСК, в рамках чего были созданы несколько разных лекарственных форм, в частности, кишечнорастворимая форма АСК (КР-АСК). Последние исследования, посвященные АСК, освещают вопросы сравнительной эффективности и безопасности применения простой АСК (АСК немедленного высвобождения) и КР-АСК, при этом в ряде работ приводятся данные, свидетельствующие о регистрации случаев неэффективности применения АСК. Развитие сердечнососудистых событий у пациентов, принимающих на регулярной основе разные формы АСК, позволило выдвинуть гипотезу о возникновении резистентности к АСК немед-
Таблица 1. Фармакодинамические эффекты влияния АСК на сердечно-сосудистую систему
Эффект
Блокирование ЦОГ-1 зависимого пути образования ТхА2 и активации тромбоцитов - подавление тромбообразования, снижение риска инфарктов и инсультов
Повышение уровня образования N0
Образование АСК-триггерных липоксинов
Усиление образования резолвинов
ленного высвобождения [2-5], явления, частота встречаемости которого, по разным данным, варьирует от 5 до 45% [2-8]. Механизмы развития резистентности, вероятно, могут быть обусловлены изменениями фармакокинетиче-ских и фармакодинамических параметров АСК, характерными для определенных лекарственных форм АСК.
Фармакодинамика АСК
Специфическая активность, а также нежелательные эффекты АСК связаны с подавлением биосинтеза простанои-дов, в частности, тромбоксана (Тх) А2 и простагландинов (ПГ). Данный механизм основан на ингибирующем действии АСК на ключевые ферменты биосинтеза - цикло-оксигеназы (ЦОГ). АСК является единственным из анти-агрегантов, способным оказать достаточное ингибирую-щее воздействие на ЦОГ-1 при однократном применении (рис. 1, табл. 1).
ЦОГ находятся в эндотелиальных клетках и тканях в двух изоформах: ЦОГ-1 считается постоянно вырабатывающимся в организме ферментом, обеспечивающим физиологические функции, в то время как изоформа ЦОГ-2 является индуцируемым воспалительными процессами ферментом, который может присутствовать в организме постоянно в малых концентрациях. ЦОГ также определяются как простагландиновые эндопероксид-синтазы или ПГС/Н-синтазы. ПГС2 синтезируется из арахидоновой кислоты путем включения молекул кислорода, затем ПГН2 образуется путем восстановления ПГС2. ПГН2 является субстратом для ферментов, которые посредством изомеризации, восстановления или других превращений производят ряд простаноидов. Например, ТхА2 синтезируется ТхА2-синтазой, а простациклин 12 синтезируется простациклин-синтазой [9]. АСК необратимо ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов путем ацетилирования аминокислоты серина в положении 529 6 и блокирования каталитического участка при взаимодействии фермента с арахидоновой кислотой. Ингибирование ЦОГ-1 приводит к тому, что тромбоцит не способен синтезировать ПГН2, который при нормальных условиях затем преобразуется в ТхА2 посредством действия тромбоксансинтазы. Несмотря на то что ануклеар-ные тромбоциты обладают некоторой способностью к синтезу белка, они неспособны преодолеть ингибирующее влияние АСК на ЦОГ-1, в итоге оно сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (7-10 дней). Постоянное обновление популяции тромбоцитов приводит к тому, что ежедневно после прекращения приема АСК будет образовываться 10% тромбоцитов с нормальной функцией ЦОГ-1. Поэтому для полного восстановления активности ЦОГ может потребоваться до 10 дней; однако для нормализации гемостаза в организме необходимо присутствие всего 20% тромбоцитов с функционирующей ЦОГ-1 [9].
ЦОГ-1 представлена в большинстве клеток и играет роль во многих процессах, помимо синтеза ТхА2 в тром-
Комментарий
Целевой и наиболее изученный механизм действия АСК в роли антиагреганта
Вазодилатация, снижение рисков артериальной гипертензии и инсультов
Блокада пролиферации и миграции клеток гладкой мускулатуры в сосудистой сети, вызванной тромбоцитарным фактором роста. Снижение адгезии лейкоцитов человека по отношению к эндотелиальным клеткам, уменьшение воспалительных процессов в сосудистой стенке
Ингибирование трансмиграции полиморфноядерных лейкоцитов и инфильтрации ими сосудистой стенки, снижение уровней агрегации тромбоцитов
боцитах. Особое значение имеет синтез цитопротектив-ных ПГ в слизистой оболочке желудка. В отличие от тромбоцитов, клетки слизистой оболочки желудка обладают биосинтетическим механизмом, необходимым для преодоления ингибирующего воздействия АСК в отношении ЦОГ-1 и, следовательно, обеспечивают продукцию ПГ уже в течение нескольких часов после воздействия препарата. ЦОГ-2, 2-й изофермент ЦОГ, ответственный за синтез ингибитора тромбоцитов простациклина 12 эндотели-альными клетками и индуцируемый воспалительными процессами, менее чувствителен к действию АСК. При использовании АСК в малых дозах ЦОГ-2 практически не подвергается ингибирующему воздействию; в среднем, АСК в 170 раз менее эффективна в отношении подавления ЦОГ-2, чем в отношении ЦОГ-1 [10, 11]. Простациклин 12 является мощным физиологическим сосудорасширяющим средством, ингибитором агрегации тромбоцитов, а также их адгезии к сосудистой стенке [12]. Баланс между уровнями простациклина и ТхА2 является важным для пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные препараты, поскольку селективное ингибирование ЦОГ-2, основного источника простациклина у человека, связано с повышенным риском инфаркта миокарда.
При использовании АСК в низких дозах (от 30 до 100 мг) целевое воздействие направлено практически исключитель-
106
CONSILIUM МЕИСиМ 2017 | ТОМ 19 | №10
Таблица 2. Геометрические средние (геометрические коэффициенты вариации, %) и диапазоны для фармакокинетических параметров АСК после внутривенного введения 250 и 500 мг и перорального приема 100, 300 и 500 мг (J.Nagelschm¡tz и соавт., 2014)
Фармакокинетиче-ский параметр Внутривенное введение Пероральный прием
250 мг(n=21) 500 мг (n=21) 100 мг (n=21) 300 мг (n=21) 500 мг (n=21)
AUCd-ю, мгхч/л 4,98 (18,9) 10,31 (21,7) 0,88 (44,3) 2,82 (39,8) 5,12 (36,1)
AUCn-JD, ч/л 0,0199 (18,9) 0,0206 (21,7) 0,00880 (44,3) 0,00940 (39,8) 0,0102 (36,1)
F, % 100 100 - - 49,5
Cmax, мг/Л 29,62 (37,4) 54,25 (44,6) 1,01 (33,2) 3,01 (35,7) 4,84 (35,8)
Cmax/D, 1/Л 0,118 (37,4) 0,108 (44,6) 0,0101 (33,2) 0,0100 (35,7) 0,00968 (35,8)
Tmax ча 0,017 0,017 0,500 0,500 0,500
T1/2, ч 0,290 (15,3) 0,322 (15,1) 0,395 (52,2) 0,412 (33,9) 0,422 (31,3)
Клиренс, л/ч 50,2 (18,9) 48,5 (21,7) - - -
Примечание. Здесь и в табл. 3: АиС0-« - площадь под фармакокинетической кривой от нуля до бесконечности, Стах - максимальная концентрация в плазме, F - абсолютная биодоступность, Ттах - время достижения максимальной концентрации; Т«2 - период полувыведения.
Рис. 2. Сравнительный анализ времени достижения полного ответа на АСК у пациентов, получавших АСК немедленного высвобождения, PL2200 и КР-АСК (L.Deepak и соавт., 2017)
АСК немедленного высвобождения vs КР-АСК p=0,0001
PL2200 vs АСК немедленного высвобождения p=0,41
PL2200 vs КР-АСК p=0,0001
Là
АСК немедленного высвобождения 325 мг (n=38)
PL2200 325 мг (n=37)
КР-АСК 325 мг (n=36)
но на ЦОГ-1; синтез простациклина 12 осуществляется при участии как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, соответственно, в данном случае наблюдается выраженное снижение синтеза ТхА2 на фоне сохранения достаточных концентраций простацикли-на 12 - естественного антиагреганта и вазодилататора.
Результаты двух небольших клинических исследований, оценивавших влияние различных доз АСК (в диапазоне от 81 до 1300 мг) на продукцию N0 у пациентов с метаболическим синдромом и ишемической болезнью сердца, обнаружили дополнительный положительный эффект АСК: АСК ацетилирует лизин в составе эндотелиальной N0-синтазы, что вызывает активацию его ферментативной активности и приводит к увеличению синтеза N0, его высвобождения, повышению биодоступности N0 не только в эндотелиальных клетках, но также и в тромбоцитах, что может способствовать снижению риска артериальной ги-пертензии и инсультов [13-17].
Относительно новым изученным фармакодинамиче-ским эффектом АСК является образование АСК-триггер-ных липоксинов - веществ, способствующих уменьшению воспалительных процессов в сосудистой стенке. Липокси-ны являются разновидностью липидных медиаторов, образующихся из арахидоновой кислоты. После приема АСК ЦОГ-2 ацетилируется, что переключает его ферментативную активность с простагландиновой эндопероксид-син-тазы на липоксигеназный путь [18, 19]. АСК-триггерные липоксины блокируют пролиферацию и миграцию клеток гладкой мускулатуры в сосудистой сети, вызванную тром-боцитарным фактором роста [20]. АСК-триггерные липок-сины снижают адгезию лейкоцитов человека по отношению к эндотелиальным клеткам, уменьшая воспаление в сосудистой стенке [21, 22].
Новая сторона локального противовоспалительного действия АСК в области эндотелия сосудистой стенки бы-
ла подтверждена в ряде недавно завершенных исследований. АСК способствует образованию в организме резолви-нов - веществ с сильными противовоспалительными свойствами. Резолвины синтезируются из докозагексаено-вых и эйкозапентаеновых омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Резолвин El (RvE1) образуется посредством трансформации 18R-гидро(перокси)-эйкозапентае-новой кислоты, которая, синтезируется под действием АСК-ацетилированной формы ЦОГ-2 в эндотелии. Резол-вин E1 ингибирует трансмиграцию полиморфноядерных лейкоцитов и инфильтрацию ими сосудистой стенки, а также образование агрегатов тромбоцитов [23, 24].
Особенности фармакодинамики АСК указывают на максимальную эффективность низких доз в отношении развития антиагрегантного эффекта и потенциальной сопутствующей вазодилатации, вызываемой сохраняющимся в данном случае уровнем простациклина, в то время как для положительных изменений в эндотелии сосудистой стенки, вероятно, необходимы более высокие дозы, способные оказать влияние на ЦОГ-2.
Положительные эффекты применения АСК невозможно рассматривать отдельно от нежелательных явлений, провоцируемых данным лекарственным средством. Частота и тяжесть побочных эффектов АСК являются до-зозависимыми. В среднем, нежелательные явления отмечаются у 5-8% пациентов, получающих АСК. Результаты метаанализа 31 рандомизированного плацебо-контроли-руемого исследования, посвященного анализу частоты возникновения больших кровотечений у пациентов, принимавших разные дозы АСК, обнаружили следующее: частота возникновения больших кровотечений на фоне низких (30-81 мг/сут) доз АСК составила менее 1%, на фоне средних доз (100-200 мг/сут) - 1,56%, на фоне высоких доз (283-1300 мг/сут) - более 5% [25]. Существующие фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что длительное применение минимальных доз АСК (до 30 мг/сут) способно полностью подавлять продукцию тромбоксана в тромбоцитах. В США доза 81 мг/сут является наиболее часто назначаемой (60%), далее по частоте следует доза 325 мг/сут (35%). Результаты вторичных профилактических обсервационных исследований подтверждают, что дозы АСК выше 75181 мг/сут не повышают эффективность лечения и ассоциированы с увеличением частоты осложнений поражений желудочно-кишечного тракта [26]. Таким образом, с позиций фармакодинамики, наиболее эффективными и безопасными в отношении развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта являются низкие дозы АСК, употребляемой в качестве анти-агреганта (до 100 мг/сут). Относительно новым нежелательным явлением, связанным с приемом АСК, является
0
Таблица 3. Геометрические средние (геометрические коэффициенты вариации, %) и диапазоны для фармакокинетических параметров салициловой кислоты после внутривенного введения 250 и 500 мг АСК и перорального приема 100, 300 и 500 мг АСК (J.Nagelschmitz и соавт., 2014).
Фармакокинетиче-скии параметр Внутривенное введение Пероральный прием
250 мг (n=21) 500 мг (n=21) 100 мг(n=21) 300 мг(n=21) 500 мг(n=21)
AUCo-ю, мгхч/л 34,7 (32,9) 98,5 (3о,8) 14,6 (26,5) 62,8 (44,2) 126 (28,9)
AUCo-JD, ч/л о,181 (32,9) о,257 (3о,8) о,191 (26,5) о,273 (44,2) о,328 (28,9)
Cmax, МГ/Л 9,48 (23,8) 21,58 (22,6) 4,19 (23,5) 13,31 (24,4) 22,85 (22,2)
Cmax/D, 1/Л о,о495 (23,8) о,о563 (22,6) о,о546 (23,5) о,о579 (24,4) о,о596 (22,2)
Tmax, Ч о,667 о,667 1,оо 1,5о 1,5о
Tl/2, ч 2,о3 (16,8) 2,36 (2о,1) 1,88 (2о,3) 2,57 (76,2) 2,54 (2о,6)
Клиренс, л/ч 5,5 (32,9) 3,8 (3о,8) - - -
Таблица 4. Распределение «не ответивших» на прием АСК здоровых добровольцев в зависимости от группы (T.Grosser и соавт., 2013)
1-я группа 2-я группа 3-я группа
АСК немедленного высвобождения, 8 ч после приема (n=40) КР-АСК, 8 ч после приема (n=210) КР-АСК, 4 ч после приема (n=150)
АСК ex vivo - + - + - +
Не ответившие в I фазе о о 17 о 49 12
о/4о о/4о 35/21о о/21о 73/15о 18/15о
Не ответившие в I и II фазе о о 6 о 2о 4
о/4о о/4о 12/2о9 о/21о 3о/15о 6/15о
Таблица 5. Показатели эффективности антиагрегантной терапии при применении разных лекарственных форм АСК (D.Cox и соавт., 2006)
Лекарственная форма АСК N Неэффективность лечения (<95% подавления образования ТхВ2), 95% ДИ Неполный ответ (<99% подавления образования ТхВ2), 95% ДИ
АСК немедленного высвобождения 25 0% (0-13,3%) 8% (2,1-30,5%)
Асасантин 25 8,0% (1,9-27,7%) 36,0% (21,3-60,9%)
КР-АСК 46 13,0% (7,8-21,0%) 54,3% (44,2-66,9%)
Примечание. ДИ - доверительный интервал.
неэффективность данного препарата в качестве дезагре-ганта - феномен лекарственной устойчивости или резистентности к АСК.
Истинная лекарственная устойчивость к АСК может быть связана со следующими механизмами [27]:
• неспособностью АСК связаться со своей молекулярной мишенью;
• неспособностью ацетилировать ЦОГ-1, несмотря на достаточную концентрацию АСК в тромбоците;
• неэффективностью ацетилирования ЦОГ-1 для подавления образования тромбоксана.
В ситуациях, когда неэффективность терапии АСК обусловлена такими механизмами, как несоблюдение режима приема АСК, включение АСК-нечувствительных механизмов активации тромбоцитов, взаимодействие лекарственных средств, изменение фармакокинетических параметров (снижение величины биодоступности АСК), более точным термином будет являться псевдорезистентность.
Фармакокинетика АСК
АСК является слабой кислотой и абсорбируется как в интактном виде, так и в гидролизованном при помощи эстераз крови и ткани до уксусной кислоты и салицилата. Кислая среда желудка способствует сохранению большинства салицилатов в неионизованной форме, что увеличивает степень их абсорбции. Когда большое количество са-лицилата накапливается в клетках слизистой желудка, возможно повреждение с развитием изъязвления. Желудоч-норастворимая форма АСК характеризуется высокой величиной биодоступности и быстрой биотрансформацией с последующим образованием активного метаболита, сали-
цилата. Период полувыведения неизмененной АСК составляет около 15-20 мин. Максимальная концентрация АСК в плазме крови достигается через 10-20 мин после приема, салициловой кислоты - через 0,3-2,0 ч.
Влияние величины биодоступности на величину фармакологического ответа, заключающегося в оценке ингиби-рования агрегации тромбоцитов, было продемонстрировано в работе J.Nagelschmitz и соавт., 2014 [28]. Данное исследование, посвященное сравнительному анализу внутривенного и перорального путей введения АСК, обнаружило, что геометрическое среднее дозозависимых максимальных концентраций (Cmax/D) и геометрическое среднее дозозависимых площадей под фармакокинетической кривой (AUC0-„/D) были выше после внутривенного введения АСК 500 мг, по сравнению с пероральным (оценочные коэффициенты составили 11,23 и 2,03 соответственно); табл. 2, 3.
Полное ингибирование агрегации тромбоцитов достигалось в течение 5 мин после внутривенного введения АСК. Через 5 мин после внутривенного введения среднее снижение синтеза TxB2 ex vivo, индуцированного арахидоновой кислотой, составило 99,3% для АСК в дозе 250 мг и 99,7% для АСК в дозе 500 мг. В исследованных пробах уровень синтеза ТхВ2 был значительно ниже после внутривенного введения АСК в дозе 500 мг в сравнении с перораль-ным приемом (р<0,0001), в каждый наблюдаемый момент времени в течение первого часа после введения. Измеренные концентрации 6-кето-простагландина на 5 и 20-й минутах после введения также были значительно ниже при использовании АСК в дозе 500 мг внутривенно, в сравнении с пероральным приемом АСК 500 мг.
КАРДИ
НИЛ
¿>f/*¿ff
/Ша
удовство
- л xV'.ih ■■ день
ni' i;ih. кт.+ :■: i: ii| ■ un и CsTOl. ri lú^^i П.1_и-1
ВЫСОКАЯ СТЕПЕНЬ
Г1!:;« :! iijii;::■■ Дй ит:и1:> : Ü-yJ li ЭГыГ^-'. рЧИ* и:ч (jt K i'KipкпвпгдоиСфорыы АСК*
УНИКАЛЬНОСТЬ
[¿И I 1 Ikfll ■.: y.j'.l'r'W'.I.YS.
;кг АС К
1 LEI Л,-'.. ',1.1 1ИЛ урй lid
ВЫСОКАЯ
СТЕПЕНЬ
БЕЗОПАСНОСТИ
РЕКОМ ЕН ДОв д НН ЫЕ ДОЗИРОВКИ
wr и i :■') иг
5 pfi ■: 1>,*е Н ,Ч-**Ш ii н н pQG ; fí hV г И ЬЧ-1
и ".TfTyf:™iii.w¡- кпрл^п-К'nui "1 и
'Пи цмапвннн е грспргпои Тртиг&а AíC ■.г-.чтсап ынгсэушнп пп прядок*HfiM
"yc:uj_c--Illál+4E 1 i-|.UJl¡Mr М4Л VÍHtl П¥ НЯММГЧ- WiCH-r^: Crlt>k ll ИрЫкфЛ ¡Ih.JL-.il>-..li¿?.WIPJ.i IL*NH№HIX <ЯЯ1Лl>i™ASП. I lÚ! А.". ! ■ П Я IIл-нмчч
• iTL. 11С 1WKLI+X4 I if.'HU L'_-LV—iI. 'ш-«. .-u«.".! ■.ЪЛ/.'I ItrRKK ГИГ pil-íj.-J t V». _i-1. J J" I :-L IЫ1-WJ-LI k l^.--- 1ЫЛ "|,ñ.Р."Vl.lVMil** "l'^WláEIИ»"i 1ÍM JV iL»Л l*t JL" -J
чвдвдАнтрсиЬзвфншэдиКскмга пдокдаи гам йнийош тлёАЧЭДг- 1и&11гвд>г?1 «а/дами. H свдЛмгыш ■:■ .:■ ^азrv. Г):№тснsa i ь с пмшь -i= ;■£ ~imuijDCb ■ кшчогач-лъic* аашстш т>:!-чм1г нлдаич НПО! tос r;iúм чипснчинстъ к йрмсвдш™хг-а ^и^шхтангидгричгм
*." 411*j irm j Hnrt f>m.Mii:i-i-iBi4-in# nifiJCHur ai . ai'Mi еллг» ih-m тпжщ мгъэ'-'аш-аш?-imp ¿пгк«' ki ik«. пкмяпу-^ош la-.vj i2n:> ifc-i il. Лйскгм ¡к i». 'V|i.-ili íuiiibi: Аг^лиг Kh-i-iií- i- iT4 -ранч : игг-ф-аочи лт^й клгдгт ^ 311 .*тг L wnb -riui н j п j ■ - л-!: .■ г - cu ir rr.im ист и? рнлн, ггкт кллг
кил1 ч г J-.I ■ l в | -j г- kj l^-ctjhlih? J л Е-илм i ч - кэ-Т :"pi н ал нч г н a р г l d л ia:. ■> i sfAE ;u-irhJ4i l ir li и i ■и i ¥ IX vi 4 -bpidi г/ген ü'iv :fj 3 ь -л
tapjxm* ■■. J L иJ ■ i" ■■ : ALF. ■ JJ JL >Ъ LM. ] ii J L «VICH И|»фг.ъ:-."гг1 4i i-_v-- ■- ч-к.-4«-.1_ H-LVJ^M Ч I с «.it '.¡i ы (лтчкмк ькдойь ■ -1 J ■: i -т ■-■ i H+>j J и '.'Д ч Г И I и LI Í ■• hp fe-: к- ь-
■ -J- гиг ir ■ - мЧ jT Ч i I.-I J: ■ ■' = jl.'rr I nyjVTa. ■:(Г1] .■ i'bU.'l' i л.- ti í ¡m .i' l'i'a 'i i f- " E I- / " Г ? ? — I Vi ru I |Vi l 'i 1>Тя fe> "1 ~ l«".-e i i- jff-я"" 1 r i'- ■ ■■ Tj i .■ ■. \ Га li'i ■.. r . и ■ 1 ■■ ■ i Ы ГА
ГчВД^ЧВДКДОСТОчДОПк '■С.Ч»-]« Í-1'l 6«0e!riWIUL ГмДк-п Г№( Í1H rt-3írHt> КЯ i ■p4V£ifc-ii+t.CC!inop>:¥4Íiy-j:-:
■nj Id l.irp". Ib"! ¡-,1r,-.-i rUJil. -p. .4 irLJ h Ч-. - - H-J i "T" -Ij1 .» 4 ¡"."fc! ¡ !+"■■ h .4 ! ш" i -: i Г " ЧЬГВ. HJh V¡Hi,1VH . ш" I L ¡VWff1 HpI ЛН. i"H:il Ri'u.w " I— 1-H ГИ ■ -i ГЫ r+ty.f m .-= : i-fc-^
ПЛ. AnhlclilMlA jTUU. ■ i 1 i -h'l.' ■ 11 i'l -f" ЛЕВ .4. rhlJIll -.,■ i I-:-: 1. M.ir|á.->h I a.l-- I-■ П:Ъ:Ь Ti ■ П 3 'fW U H Tpfl ÜkFfTUI -1 i IП W bfUHTrri праиплкшиг НнЬцриЛПКЛО ШПЬТП I ™-:-!P.1ilJr+H -з П = И ■¡■rHjU Afr " I ".Т|1 i |"Ти i: rK'jTblalf'p- I IЫ .. I ч м м ■
Бидни
L I г-гг,вл fj4 i r% i-i -: г г г гр / n- sfrni ■ ■ i u ¿ г Гв'-.ч .'" ■ I!;:-lli г J Лгйнльм- «■ 1,. гугзнлм К Jht lr,p> l гсвгь v II .1 и 11 с i -1 • i." I;' I -£ ^»tImi; лгтагршшшй ^Etnn'i^j pavita ^cfM i кн7лтп /.'-üfpjyn г,Г1»я" А-м пяпкс^йи^о: Tf>;—7H 1. Ruii:-ba 1 П. лгигкшзй-:-! j П П Гвнива ^ G н ^ji - .> p i mi г rrxi з n ■ /ív -и г гл ч
.кмуг е и*_г ' iH игффм^-нидочк'ън:'* Lscrüwnu иклн>.*сг и^оличш жда у аар^с.» г ча j-y ■. и -11: ■ -•■j.-ii и -j -j-/■ ■ vpxju ■ - j! L_ Де L-Ч j -I ■ I чг1> оли.-и-'п
i-h-Ü !1 '."14Í-K чи1лр1Ш K|.4L\swip[. ¡.ftUX EtL ^ l i J t k - al wi 1юь rá-«4n:Kj4cl мчцг^"/ ijIjtv-hhiJri jiv Id Je Fmi «i llb" irjübAjaiEii tí bUiP^l jü viuy í-i'wrv
Z£i2->: iI-pc- Eitd№fl SwfTp o* C-3-':i->k»: P Ъа Himí. 2JLJ-. C«o: 24--Í-: i&W-lftB 6 r.ú vj&üf&ZMt fiirf-CdiE-и o
Информация дли слец,+Ш1ич:тм адравдохр^неии^
fKK? jr,:,r.',; Флры^Сыфтн^гнг^! г frtaritn.n yi ^.VIHI'.I;. np 1
-.-¡■1Sij Í33SS11, ф. КЭ5? íc::«: ^ РУ NÍL]i7E.lCil от
Таблица 6. Сравнительные характеристики исследований, посвященных оценке влияния кишечнорастворимого покрытия на выраженность антиагрегантного эффекта аСк (P.Haastrup и соавт., 2015)
Исследование Год Исследуемая популяция, п Ключевой оцениваемый параметр Результаты
P.Patrignani и соавт. 2014 Здоровые добровольцы (п=12) Ацетилирование ЦОГ и снижение тромбоксана Недостаточный ответ после однократного приема 100 мг КР-АСК. Достижение достаточного ответа через 6 сут приема препарата
T.Grosser и соавт. 2013 Здоровые добровольцы (п=400) >60% снижение активности ЦОГ В группе пациентов, получавших КР-АСК в разовой дозе 325 мг, достаточный ответ был достигнут в 83% случаев; в группе АСК немедленного высвобождения - в 100% случаев (измерение проводилось через 8 ч после приема АСК). При измерении параметров ответа через 1 нед приема АСК достаточный ответ был достигнут у 98% «не ответивших» на прием разовой дозы
D.Cox и соавт. 2006 Здоровые добровольцы (п=71) >95% подавление ТхВ2 100% ответ через 2 нед приема 75 мг препарата в группе АСК немедленного высвобождения; 87% ответ в группе КР-АСК
A.Peace и соавт. 2010 Пациенты с ССЗ вне обострения (п=236) ТхВ2<10 нг/мл При применении 75 мг КР-АСК -4,2% недостаточный ответ. После переключения пациентов на АСК немедленного высвобождения -70% достаточного ответа
A.Marec и соавт. 2005 Пациенты с ССЗ вне обострения (п=131) ТхВ2<10 нг/мл На фоне приема 75 мг КР-АСК недостаточный ответ отмечен у 44% пациентов
P. Ridker и соавт. 1996 Здоровые добровольцы (п=22) Снижение Тх и простациклина Через 2 нед приема 100 мг КР-АСК и 100 мг АСК немедленного высвобождения различий не обнаружено
F.Bochner и соавт. 1991 Здоровые добровольцы (п=12) Время достижения Cmax Обнаружено замедленное растворение и абсорбция при приеме 100 мг КР-АСК в сравнении со 100 мг АСК немедленного высвобождения
Приведенные результаты свидетельствуют о том, что для получения максимального фармакологического ответа необходимо как можно более быстрое и полное поступление АСК в системный кровоток. С позиций фармакокине-тики, основными факторами, которые могут способствовать развитию резистентности к АСК, являются замедление всасывания препарата в желудке и снижение величины биодоступности препарата.
Сравнительный анализ результатов исследований, посвященных применению АСК немедленного высвобождения и КР-АСК
Одноцентровое рандомизированное контролируемое слепое тройное перекрестное исследование фармакокине-тики и фармакодинамики L.Deepak и соавт. (2017 г.) оценивало степень и выраженность подавления активности ЦОГ-1 тромбоцитов при назначении АСК немедленного высвобождения (Genuine Bayer Aspirin; Whippany, New Jersey), PL2200 АСК в капсулах (PLx Pharma Inc., Houston, Texas) и КР-АСК (Safety-Coated Aspirin; Bayer) в дозе 325 мг
1 раз в день в течение 3 дней пациентам с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа без анамнеза ССЗ (рис. 2) [29]. Чувствительность к АСК оценивалась с использованием
2 критериев, предсказывающих долгосрочный риск ССЗ: время до наступления события и число пациентов, достигших 99% подавления образования ТхВ2 (либо имевших концентрацию ТхВ2<3,1 нг/мл) после назначения 3 ежедневных доз АСК (полный ответ на АСК). По результатам исследования время достижения полного ответа пациента на АСК (99% подавления образования ТхВ2, либо концентрация ТхВ2<3,1 нг/мл) составило для АСК немедленного
высвобождения 16,7±4,5 ч (п=38), для PL2200 - 12,5±4,6 ч (п=37), для КР-АСК - 48,2±4,6 ч (п=36).
АСК немедленного высвобождения обнаружила большую скорость и меньшую вариабельность подавления ТхВ2 по сравнению с КР-АСК (р<0,0001). Число случаев неполного ответа на АСК было значительно выше на фоне приема КР-АСК в сравнении с АСК немедленного высвобождения (р<0,0001).
Исследование T.Grosser и соавт. было наиболее масштабным и посвящалось оценке изменчивости фармакологического ответа на АСК в группе здоровых добровольцев [30]. Скрининг исходно включал 400 человек, среди которых последовательно изучался ответ на прием 325 мг АСК немедленного высвобождения и КР-АСК. Все 40 субъектов, получавших АСК в форме немедленного высвобождения (1-я группа) в I фазе, ответили снижением агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, на величину более 60% по результатам сравнения проб, полученных до и после приема АСК (табл. 4). Во 2-й группе (пациенты получали КР-АСК, оценка производилась через 8 ч после приема) 17% пациентов были определены как «не ответившие» (снижение агрегации тромбоцитов < 60% от исходного). В 3-й группе (пациенты получали КР-АСК, оценка производилась через 4 ч после приема) число «не ответивших» увеличилось до 49%.
Результаты данной работы подтверждают тот факт, что в большинстве случаев в клинической практике встречается именно явление псевдорезистентности к АСК, в основе которого лежат измененные фармакокинетические параметры, в частности снижение абсорбции и, как следствие, биодоступности КР-АСК.
Рис. 3. Сравнительные характеристики уровней ТхВ2 у здоровых добровольцев до и после приема разных лекарственных форм АСК (D.Cox и соавт., 2006).
а 600
500
400
х 300
m
i25 200
100
0
б 40 30
I 20
I
СО £ 10
0
Асасантин АСК немедлен- КР-АСК 1 КР-АСК 2аКР-АСК 2b КР-АСК 3 ного высвобождения
Асасантин АСК немедлен- КР-АСК 1 ного высвобождения
КР-АСК 2а КР-АСК 2b КР-АСК 3
Уровни ТхВ2 сыворотки у (а) здоровых добровольцев до приема АСК и (б) через 14 дней приема АСК. Горизонтальная линия в центре отражает 50 перцентиль, края коробков соответствуют 25 и 75 перцентилям, кончики усов соответствуют 5 и 95 перцентилям, точки соответствуют резко отклоняющимся величинам.
Заключение
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что частота встречаемости истинной резистентности к АСК минимальна: большинство случаев неэффективности антиагрегантной терапии АСК связаны с явлением псевдорезистентности. Опубликованные работы, посвященные анализу параметров ответа пациентов на прием АСК немедленного высвобождения и КР-АСК, свидетельствуют о меньшей биодоступности КР-АСК и, соответственно, меньшей выраженности фармакологического ответа, проявляющегося в недостаточном подавлении синтеза ТхА2 в тромбоцитах. Данный механизм, согласно результатам современных исследований, может лежать в основе значительного числа случаев псевдорезистентности к АСК.
В настоящий момент сегмент низкодозированных препаратов АСК (50-150 мг) представлен на фармацевтическом рынке Российской Федерации преимущественно кишечнорастворимыми формами. При использовании КР-АСК в ряде случаев для преодоления псевдорезистентности может потребоваться повышение дозы препарата, сопровождающееся пропорциональным возрастанием риска нежелательных явлений, связанных с приемом АСК. Оптимальная для обеспечения антиагре-гантного эффекта доза желудочнорастворимой АСК немедленного высвобождения - 75 мг - реализована в препарате Кардиомагнил (Такеда). Использование низких доз АСК немедленного высвобождения (до 100 мг/сут) характеризуется минимальным уровнем сопутствующих нежелательных явлений, сопоставимым с таковым для КР-АСК.
Исследование D.Cox и соавт. (2006 г.) было посвящено оценке биоэквивалентности 5 разных форм АСК [31]. В рамках данной работы 71 здоровый доброволец участвовал в 3 отдельных исследованиях биоэквивалентности. Дизайн подразумевал прием каждым добровольцем 2 разных форм АСК. Оценивались 5 форм АСК: 3 разные формы КР-АСК по 75 мг, АСК немедленного высвобождения 75 мг и Асасантин (25 мг АСК немедленного высвобождения плюс 200 мг дипиридамола модифицированного высвобождения, прием 2 раза в день). Уровень сывороточного тромбоксана ТхВ2 и степень агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, измерялись до и после 14 дней лечения. По уровню влияния на сывороточный ТхВ2 все тестируемые формы АСК обнаружили результат худший в сравнении с формой АСК немедленного высвобождения (р<0,001). Неэффективность лечения или резистентность (менее чем 95% ингибирование синтеза сывороточного ТхВ2) была отмечена у 14 пациентов, которые принимали формы АСК, не включавшие АСК немедленного высвобождения (табл. 5, рис. 3). Средний вес пациентов, продемонстрировавших неэффективность лечения, был выше, чем у пациентов с полным ингибировани-ем ТхВ2 (>99%), р<0,001. Используя анализ логистической регрессии, было выявлено, что для пациента с массой тела 80 кг вероятность неэффективности лечения была равна 20%. Исследование обнаружило, что более низкая биодоступность КР-АСК и низкая величина их абсорбции в результате высокого значения рН в тонком кишечнике приводят к недостаточному подавлению агрегации тромбоцитов, особенно у пациентов с большей массой тела.
Обобщенные результаты наиболее значимых исследований, анализирующих данные применения различных форм АСК, включая КР-АСК, были представлены в метаанализе, проведенном P.Haastrup и соавт., 2015. Данный метаанализ объединил результаты 7 исследований, посвященных оценке влияния кишечнорастворимого покрытия на выраженность антиагрегантного эффекта АСК (табл. 6) [32].
niiTepaTypa/References
1. Campbell CL, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl SR. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review. JAMA 2007; 297 (18): 2018-24.
2. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 961-5.
3. Bhatt DL, Chew DP, Hirsch AT et al. Superiority of clopidogrel versus aspirin in patients with prior cardiac surgery. Circulation 2001; 103: 363-8.
4. Chen W-H, Lee PY, Ng W et al. Prevalence, profile, and predictors of aspirin resistance measured by the Ultegra rapid platelet function assay-ASA in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 382A.
5. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. Eur Heart J 2006; 27: 647-54.
6. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI et al. Aspirinresistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002; 105: 1650-5.
7. Grundmann K, Jaschonek K, Kleine B et al. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks. J Neurol 2003; 250: 63-6.
8. Patrono C, Coller B, Fitzgerald GA et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2004; 126: 234S-64.
9. Feletou M, Huang Y, Vanhoutte PM. Endothelium-mediated control of vascular tone: COX-1 and COX-2 products. Br J Pharmacol 2011; 164 (3): 894-912.
10. Cheng Y, Wang M, Yu Y et al. Cyclooxygenases, microsomal prostaglandin E synthase-1, and cardiovascular function. J Clin Invest 2006; 116: 1391-9.
11. Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenases 1 and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998; 38: 97-120.
12. Batoule H, Majed and Raouf A. Khalil. Molecular Mechanisms Regulating the Vascular Prostacyclin Pathways and Their Adaptation during Pregnancy and in the Newborn. Pharmacol Rev 64: A-AQ, 2012.
13. Hennekens CH, Schneider WR, Pokov A et al. A randomized trial of aspirin at clinically relevant doses and nitric oxide formation in humans. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010; 15 (4): 344-8.
14. Hetzel S, DeMets D, Schneider R et al. Aspirin increases nitric oxide formation in chronic stable coronary disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013; 18 (3): 217-21.
15. Ball SK, Field MC, Tippins JR. Regulation of thromboxane receptor signaling at multiple levels by oxidative stress-induced stabilization, relocation and enhanced responsiveness. PLoS ONE 2010; 5 (9): e12798.
16. Muzaffar S, Shukla N, Massey Y et al. NADPH oxidase 1 mediates upregulation of thromboxane A2 synthase in human vascular smooth muscle cells: inhibition with iloprost. Eur J Pharmacol 2011; 658 (2-3): 187-92.
17. Zhang M, Song P, Xu J, Zou MH. Activation of NAD(P)H oxidases by thromboxane A2 receptor uncouples endothelial nitric oxide synthase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31 (1): 125-32.
18. Schror K, Rauch BH. Aspirin and lipid mediators in the cardiovascular system. Prostaglandins Lipid Mediators 2015; 121 (Pt. A): 17-23.
19. Romano M, Cianci E, Simiele F, Recchiuti A. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. Eur J Pharmacol 2015; 760: 49-63.
20. Ho KJ, Spite M, Owens CD et al. Aspirin-triggered lipoxin and resolvin E1 modulate vascular smooth muscle phenotype and correlate with peripheral atherosclerosis. Am J Pathol 2010; 177 (4): 2116-23.
21. Vital SA, Becker F, Holloway PM et al. Formyl-peptide receptor 2/3/Lipoxin a4 receptor regulates neutrophil-platelet aggregation and attenuates cerebral inflammation: impact for therapy in cardiovascular disease. Circulation 2016; 133 (22): 2169-79.
22. Gil-Villa AM, Norling LV, Serhan CN et al. Aspirin triggered-lipoxin A4 reduces the adhesion of human polymorphonuclear neutrophils to endothelial cells initiated by preeclamptic plasma. Prostaglandins Leukot Essent Fat Acids 2012; 87 (4-5): 127-34.
23. Dona M, Fredman G, Schwab JM et al. Resolvin E1, an EPA-derived mediator in whole blood, selectively counterregulates leukocytes and platelets. Blood 2008; 112 (3): 848-55.
24. Gong Y, Lin M, Piao L et al. Aspirin enhances protective effect of fish oil against thrombosis and injury-induced vascular remodelling. Br J Pharmacol 2015; 172 (23): 5647-60.
25. Pearson TA, Blair SN et al. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patient without Coronary or other Atherosclerotic Vascular Diseases. Circulation 2002;106:388-91.
26. Campbell CL, Smyth S, Montalescot G et al. Aspirin Dose for the Prevention of Cardiovascular Disease A Systematic Review. JAMA 2007; 297: 2018-24.
27. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW et al. Aspirin Resistance: Position Paper of the Working Group on Aspirin Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemo-stasis. J Thromb Haemost 2005; 3: 1-3.
28. Nagelschmitz J, Blunck, M, Kraetzschmar J et al. Pharmacokinetics and pharmacodyna-mics of acetylsalicylic acid after intravenous and oral administration to healthy volunteers. Clin Pharmacol 2014; 6: 51-9.
29. Bhatt DL, Grosser T, Jing-fei Dong et al. Enteric Coating and Aspirin Nonresponsiveness in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J American Col Cardiol 2017; 69 (6): 603-12.
30. Grosser T, Fries S, Lawson JA, Kapoor SC et al. Drug Resistance and Pseudoresistance: An Unintended Consequence of Enteric Coating Aspirin. Circulation 2013; 127 (3): 377-85.
31. Cox D, Maree AO, Dooley M et al. Effect of Enteric Coating on Antiplatelet Activity of Low-Dose Aspirin in Healthy Volunteers. Stroke 2006; 37: 2153-8.
32. Haastrup PF, Granlykke T, Dorte Ejg Jarb0l. Enteric Coating Can Lead to Reduced Antiplatelet Effect of Low-Dose Acetylsalicylic Acid. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; 116: 212-5.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Зырянов Сергей Кенсаринович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. общей и клин. фармакологии ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com Бутранова Ольга Игоревна - канд. мед. наук, доц. каф. общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО РУДН
