CC BY
227
УДК 615.212:547.587.1:612.115-085-036.8 ЛЕВЫХА.Э., МАМЧУРВ.И.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепропетровск, Украина
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА КАК ЭФФЕКТИВНАЯ И БЕЗОПАСНАЯ ОСНОВА АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ
Резюме. В обзорной статье представлены сведения, касающиеся фармакодинамики, фармакокинетики, клинической эффективности и безопасности длительной терапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Показаны основные практические способы уменьшения возможных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Убедительные положительные результаты клинических испытаний и так называемая желудочная токсичность АСК наряду с необходимостью длительного применения препарата в качестве антиагреганта стали основанием для появления различных лекарственных форм АСК: растворимых, с контролируемым высвобождением, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, локальных, буферных, а также комбинированных средств, сочетающих в себе АСК и вещества с антацидным эффектом. К настоящему времени наиболее убедительные доказательства эффективности и гастроинтестинальной безопасности получены для кишечнораство-римых форм АСК.
Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, эффективность, безопасность.
ОГЛЯД
REVIEW
АРТЕРИАЛЬНАЯ
Р ГИПЕРТЕНЗИЯ
История медицины сохранила нам не только блестящие теории, определившие прогресс в познании болезней, не только исследовательские методы, такие как рентген и электрокардиография, которые и сегодня определяют успехи в диагностике. Она сохранила и ряд лекарственных средств, без которых трудно представить лечебный процесс как в прошлом, так и в настоящем. Дигоксин, нитроглицерин, ацетилсалициловая кислота (АСК) помогали учителям наших учителей сохранять здоровье пациентов, помогают они сегодня и нам в борьбе с целым рядом тяжелых заболеваний.
С годами прогресс науки раскрывает все новые и новые грани их действия. Лишь через пятьдесят лет после внедрения в широкую практику АСК в качестве анальгетического и противовоспалительного средства были обнаружены ее антиагрегантные свойства, позволившие начать ее использование для предупреждения тромбозов. И сегодня даже трудно сказать, что больше привлекает врачей к этому препарату — его противовоспалительный или антиагрегантный эффект.
В настоящее время достаточно подробно изучены механизмы антитромботического действия АСК, которые связаны с ингибирующим действием на цикло-оксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, что, в свою очередь, отражается на синтезе простагландинов и тромбоксана А2. В результате уменьшается возможность агрегации тромбоцитов, составляющих основу формирования тромба. За 50 лет активного клинического изучения АСК была не только доказана ее эффективность в предупреждении тромбоза, но и определены наиболее
оптимальные дозы — 75—325 мг при использовании ее с антиагрегантной целью. Несмотря на появление за последнее время целого ряда новых классов анти-агрегантов (блокаторы рецепторов АДФ, ингибиторы фосфодиэстеразы, блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa и др.), ацетилсалициловая кислота остается одним из наиболее эффективных и доступных препаратов для лечения и профилактики атеротромбо-за и продолжает широко использоваться в клинике [1].
Международный комитет по анализу испытаний антитромботических препаратов регулярно (по мере завершения крупных исследований) организует проведение метаанализов, результаты которых подтвердили эффективность АСК при лечении больных инфарктом миокарда (ИМ) при остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема сегмента ST на ЭКГ в отношении снижения риска развития смерти и ИМ. Кроме того, доказана эффективность длительного приема АСК у больных, перенесших ОКС, в отношении суммарной смерти, ИМ и инсульта. Все это дало основание включить АСК в перечень обязательных лекарственных препаратов при вышеперечисленной
Адрес для переписки с авторами: Левых Антон Эдуардович E-mail: [email protected] Мамчур Виталий Иосифович E-mail: [email protected]
© Левых А.Э., Мамчур В.И., 2015 © «Артериальная гипертензия», 2015 © Заславский А.Ю., 2015
патологии и нашло отражение в практических рекомендациях для врачей.
Фармакодинамика АСК
Механизм действия АСК заключается в необратимом ингибировании ЦОГ-1 (за счет ковалентного связывания ацетатной группы АСК с гидроксиль-ной группой остатка серина на Оконце фермента) и в меньшей степени — ЦОГ-2. Ацетилирование се-ринового остатка связано с неспецифическим сте-рическим ингибированием взаимодействия фермент — субстрат, ведущим к блокированию доступа арахидоновой кислоты к каталитическому центру циклооксигеназы [3]. При этом происходит угнетение синтеза различных простагландинов, в том числе тромбоксана А2 (усиливающего агрегацию тромбоцитов и вызывающего выраженную вазоконстрикцию) и простациклина (обладающего антиадгезивными свойствами). В результате проявляются три классических эффекта препарата: антитромбоцитарный, анальгезирующий и противовоспалительный. Фармакодинамика АСК зависит от суточной дозы этого ЛС: низкие дозы (75—325 мг) преимущественно вызывают торможение агрегации тромбоцитов; в средних (1500— 2000 мг) АСК оказывает анальгезирующее и жаропонижающее (антипиретическое) действие; в высоких дозах (4000—6000 мг) проявляется противовоспалительный эффект ЛС. Результаты контролируемых клинических исследований подтвердили представление о том, что АСК снижает риск развития ИМ и ишемиче-ских мозговых инсультов именно за счет инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1. Поскольку тромбоциты лишены ядра, возобновление образования тромбоксана А2 возможно только после выхода нового пула тромбоцитов в кровяное русло. Таким образом, непрерывного подавления функции тромбоцитов легко достичь при применении АСК в низких дозах [4—6].
В системе кровообращения АСК циркулирует недолго (период полураспада 20 минут), поэтому сравнительно мало влияет на ЦОГ сосудистой стенки, где продолжается синтез простациклина. К тому же эндотелиальные клетки, имеющие в отличие от тромбоцитов ядра, способны ресинтезировать циклоокси-геназу, инактивированную АСК. Поэтому недостаток простациклина полностью и быстро компенсируется. Таким образом, подавляющее действие АСК в эндо-телиальных клетках менее продолжительно, чем соответствующее действие на тромбоциты. Показано, что антитромботическое действие АСК наблюдается в интервале от 24 до 48 часов после приема, отражая необратимость инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1 и продолжительность подавления продукции тром-боксана А2 в течение этого времени. Через 7—10 сут. (продолжительность жизни тромбоцита) после отмены препарата тромбоцитарная активность полностью восстанавливается [7].
Существуют и другие механизмы действия АСК, которые отличают ее от остальных антиагрегантных препаратов и обусловливают благоприятный эффект
при сердечно-сосудистой патологии. Сегодня не вызывает сомнения значительная роль вялотекущего воспаления в патогенезе атеросклероза. Хотя тромбоциты не синтезируют протеины de novo, они могут вносить некоторые конструктивные элементы в протеины, включая интерлейкин-1. Таким образом, тромбоциты участвуют в воспалительных процессах и повреждении сосудистой стенки, а антитромбоцитарная терапия может соответственно оказывать влияние на воспалительные и пролиферативные ответы, обусловленные сигналами связанных с тромбоцитами белков. АСК также способствует синтезу липоксинов — медиаторов, обладающих противовоспалительной активностью [5]. АСК влияет на тромборезистентность эндотелия, повышает толерантность к гипоксии, оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление выработки тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно АСК способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и разрыхление волокон фибрина. Исследованиями также показана роль АСК в снижении прогрессирования атеросклероза за счет протекции липопротеинов низкой плотности от оксидативных изменений и нормализации эндотелиальной дисфункции [8].
Фармакокинетика АСК
АСК быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (время полуабсорбции составляет 5—16 минут). Абсорбция пропорциональна дозе, что соответствует кинетике первого порядка. Абсорбция препарата происходит в основном в верхних отделах тонкой кишки. Только недиссоциированная молекула достаточно липофильна для проникновения сквозь стенки желудка или кишечника путем пассивной диффузии. Хотя АСК, будучи слабой кислотой, диссоциирует в большей степени в более щелочной среде кишечника, чем в желудке, именно повышенная растворимость, связанная с повышением значения рН, в комбинации с большей площадью поверхности тонкого кишечника приводит к более высокой общей абсорбции в этой части желудочно-кишечного тракта. Ни молоко, ни антациды не уменьшают скорость абсорбции АСК. Так как абсорбция АСК происходит преимущественно в тонком кишечнике, ее биодоступность не зависит от наполненности желудка. Энтераль-ная абсорбция АСК не изменяется даже у больных преклонного возраста.
Однако увеличение времени пребывания ацетил -салициловой кислоты в желудке (например, в связи с приемом пищи) может увеличить время воздействия неспецифических гидролаз, превращающих АСК в салициловую кислоту путем отщепления ацетильной группы. Это «пресистемное» деацетилирование под действием эстераз в слизистой оболочке желудка и кишечника и в печени уменьшает биодоступность АСК (то есть часть дозы, которая достигает системного кровообращения) от 5 до 70 % после перорального приема
обычных форм препарата в дозах от 20 до 1300 мг. При использовании медленно высвобождающихся препаратов системная биодоступность АСК снижается приблизительно на 20 %. Однако это не важно при использовании АСК в качестве антитромбоцитарного агента, так как тромбоциты при прохождении через воротное кровообращение всегда подвергаются действию полной дозы препарата [1].
Растворяющиеся в кишечнике и медленно высвобождающиеся формы имеют дополнительное преимущество, заключающееся в том, что при долговременной терапии они лишь в минимальной степени ингибируют системный синтез простагландинов при полном угнетении тромбоцитарной циклооксигеназы. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению побочных эффектов препарата. Как было показано во многих исследованиях, растворяющиеся в кишечнике и медленно высвобождающиеся формы АСК (в дозах от 50 до 100 мг) максимально подавляют функции тромбоцитов на фоне очень низких или вообще не обнаруживаемых концентраций АСК в плазме [9].
Распределение АСК и салициловой кислоты в тканях и жидкостях организма определяется преимущественно пассивной диффузией, которая зависит от уровня рН и концентрации. Поэтому салицилаты накапливаются в областях с низкими значениями рН. Объем распределения салицилатов зависит от дозы. При употреблении низких (тромботических) доз он составляет около 0,2 л/кг, что свидетельствует о преимущественно внеклеточном распределении в связи с высоким связыванием с белками плазмы крови — от 80 до 90 %. При использовании высоких (токсических) доз объем распределения возрастает приблизительно до 0,5 л/кг, так как при этом уровень связывания с белками плазмы крови снижается, а с тканевыми белками повышается и увеличивается внутриклеточное распределение.
Высвободившись из таблетки, АСК метаболизи-руется быстро и полностью. При употреблении препаратов с быстрым высвобождением активного вещества биотрансформация начинается уже в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта с гидролиза эфирной группы неспецифическими эстеразами, что приводит к образованию салициловой кислоты как первичного метаболита. В зависимости от формы пер-орально употребляемая АСК деацетилируется на 50— 80 % до и во время первого прохождения через печень. Эффект первого прохождения значительно варьирует у разных людей, однако индивидуальные значения относительно постоянны.
АСК подвергается полному метаболизму и поэтому вообще не выводится из организма в неизмененной форме. Метаболиты выводятся преимущественно как метаболиты II фазы с мочой вследствие почечной фильтрации и канальцевой секреции. При употреблении терапевтических доз АСК ее первичный метаболит — салициловая кислота обнаруживается в моче преимущественно в форме глицинового конъюгата (салицилмочевая кислота — 75 %), а также в виде эфира
и эфирных глюкуронидов (от 5 до 10 %) и как свободная салициловая кислота (10 %). Выведение салицилатов через почки зависит от уровня рН. Повышение рН мочи, например при инфузии бикарбоната, значительно повышает диссоциацию и, следовательно, выведение (в 5—10 раз), так как только недиссоциированные (неионные) молекулы могут быть реабсорбированы в почечных канальцах. Этот феномен используется преимущественно при лечении интоксикации салицила-тами, особенно потому, что она часто протекает с ацидозом [1].
Эффективность АСК
Эффективность АСК во вторичной профилактике атеротромботических событий доказана многочисленными плацебо-контролируемыми исследованиями. Уже с восьмидесятых годов прошлого столетия АСК прочно вошла в клиническую практику для профилактики и лечения пациентов с различными проявлениями атеротромбоза. Крайне важные для практики клинические исследования VA, RISC, ISIS-2 убедительно продемонстрировали способность аспирина снижать риск развития острого инфаркта миокарда, коронарной смерти и частоту ишемических инсультов на 41— 70 % [10]. Кроме того, дальнейшее наблюдение за 6213 из 17 187 участников клинического исследования ISIS-2 показало, что увеличение выживаемости, достигнутое в первые месяцы, сохраняется еще в течение десяти лет. Комбинация АСК с фибринолитиками увеличивает эффективность терапии в острой стадии инфаркта миокарда до 42 %. Проведение комбинированной терапии аспирином и фибринолитиком в первые 6 часов инфаркта миокарда уменьшает смертность на 53 % [10].
В 2002 г. был опубликован метаанализ Antithrombotic Trialists Collaboration, обобщивший результаты 287 рандомизированных исследований с участием 135 тыс. пациентов, перенесших какую-либо сердечно-сосудистую катастрофу. Было показано, что среди всех анти-тромбоцитарных препаратов наибольшую доказательную базу имеет АСК, и ее применение в дозе 75—150 мг приводит к существенному снижению риска развития повторных сердечно-сосудистых событий в целом на 25 %, нефатального инфаркта миокарда — на 30 %, нефатального инсульта — на 25 %, сердечно-сосудистой смертности — на 17 % [2].
В 2009 г. был представлен следующий этап работы Antithrombotic Trialists Collaboration, посвященный изучению эффективности и безопасности аспирина в целях как вторичной, так и первичной профилактики атеротромботических событий [11]. Проанализированы данные 16 клинических исследований по вторичной профилактике у 17 тыс. больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Данные метаанали-за убедительно подтвердили высокую эффективность АСК в профилактике атеротромбоза. В частности, прием аспирина приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений примерно на 20 % при отсутствии достоверного увеличения частоты геморрагического инсульта.
К настоящему времени результаты клинических исследований убедительно доказали высокую эффективность применения аспирина у пациентов с нестабильной стенокардией. Применение АСК у этой категории больных приводило к высокодостоверному (p < 0,0001) снижению риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 46 % [2, 11]. Доказательная база АСК достаточно обширна и подтверждается результатами 12 рандомизированных клинических исследований, в которых принимали участие более 5 тыс. пациентов с нестабильной стенокардией.
Назначение антитромбоцитарной терапии после коронарных вмешательств на сегодняшний день является обязательным и не подвергается сомнению. Хирургические вмешательства на сосудах неизбежно приводят к повреждению эндотелия и, как следствие этого, к агрегации тромбоцитов. Аспирин, подавляя агрегацию тромбоцитов, способен препятствовать развитию раннего стеноза стента или шунтов [2, 11].
По данным метаанализа Antithrombotic Trialists Collaboration (2002), у больных после коронарной ангиопластики назначение АСК приводит к снижению риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 53 %. Это базируется на результатах 9 рандомизированных клинических исследований с участием более чем 3 тыс. пациентов. Результаты применения АСК у больных после аортокоронарного шунтирования выглядят куда менее впечатляющими. Продемонстрировано снижение риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений всего на 4 % (данные 25 рандомизированных исследований, более 6 тыс. пациентов) [2]. К настоящему времени у пациентов после сосудистых вмешательств получены убедительные доказательства эффективности комбинирования АСК с другими дез-агрегантами [12].
Назначение АСК пациентам со стабильной стенокардией также сопровождается значительным снижением (на 33 %) риска серьезных сердечно-сосудистых событий. Доказательную базу составляют результаты 7 рандомизированных исследований, в которых принимали участие около 3 тыс. пациентов со стабильной стенокардией [2, 11]. Также веские доказательства профилактического действия АСК при стабильной стенокардии были получены в крупном рандомизированном исследовании SAPAT (Swedish Angina Pectoris Trial) [13]. В группе пациентов, принимавших маленькую дозу аспирина (75 мг), инфаркт миокарда и внезапная коронарная смерть наблюдались на 34 % реже, чем в группе плацебо. Также в этой группе пациентов зарегистрировано на 26 % меньше смертельных исходов от любых сердечно-сосудистых причин.
Вопросы безопасности долговременной терапии АСК
Терапия АСК, как и другими нестероидными противовоспалительными средствами, ассоциирована с развитием ряда неблагоприятных побочных эффектов: гастро- и энтеропатий, образования язв/эрозий желудочно-кишечного тракта, кровотечения из желу-
дочно-кишечного тракта, аллергических реакций. С практической точки зрения к числу наиболее важных способов уменьшения таких осложнений можно отнести следующее.
Выбор дозы АСК
Выбор дозы АСК должен основываться прежде всего на доказанной эффективности и безопасности препарата в той или иной клинической ситуации. Минимальной при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний считается доза АСК 75 мг/сут. Установлено, что увеличение дозы АСК не приводит к повышению эффективности лечения.
Существует четкая линейная зависимость между суточной дозой АСК и частотой развития неблагоприятных явлений. Так, по данным исследования CURE, частота желудочно-кишечных кровотечений напрямую зависит от дозы АСК: при дозе менее 100 мг/сут жизненно опасные кровотечения наблюдались у 1,2 % больных, при дозе от 100 до 161 мг/сут — у 1,7 % и при дозе АСК более 200 мг/сут — у 2,5 % больных [14].
Суточная доза АСК, рекомендуемая в настоящее время всеми международными руководствами, превышает в 3—10 раз минимальное количество ЛС (20—30 мг), необходимое для полной инактивации тромбоцитарной ЦОГ-1 при ежедневном приеме с учетом различий в лекарственной абсорбции, массе тела, количестве и обороте тромбоцитов среди различных индивиуумов [6]. Результаты ряда исследований (UK-TIA, Dutch-TIA, ACE) подтвердили, что минимальная эффективная доза АСК при многих заболеваниях, являющихся показаниями к ее назначению, составляет 75 мг, причем ее повышение обычно не приводило к росту эффективности. По данным метаанализа Antithrombotic Trialists' Collaboration (2002), снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения АСК в дозе 500—1500 мг составило 19 %, 160-325 мг — 26 % и в дозе 75-150 мг — 32 %. В то же время на фоне применения АСК в дозе < 75 мг/сут отмечен более низкий эффект (снижение риска всего на 13 %) [2].
Учитывая дозозависимость основных неблагоприятных явлений АСК, а также то, что максимальное снижение риска сердечно-сосудистых событий ассоциировано с дозой АСК 75-150 мг/сут, в имеющихся отечественных и зарубежных рекомендациях четко прописан именно этот диапазон. Прием АСК в дозах менее 75 мг/сут является неэффективным, а в дозах более 150 мг/сут сопряжен с неблагоприятным изменением баланса польза/риск.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска развития сосудистых осложнений (> 3 % в год) признана доза АСК 75-100 мг/сут. При неотложных клинических состояниях, таких как ОКС или острый ишемический инсульт, когда необходимо быстрое и полное ингибирование тромбо-ксан-А2-зависимой активации тромбоцитов, показано использование нагрузочной дозы АСК 160 мг. Подчеркивается, что в каждой клинической ситуации во из-
бежание возможных побочных эффектов АСК врачам желательно использовать наименьшую дозу препарата, доказавшую свою эффективность.
Применение защитных средств
В зависимости от риска возникновения гастроин-тестинальных осложнений возможны два способа протекции слизистой желудочно-кишечного тракта. При наиболее высоком риске показано проведение стандартных схем эрадикации H.pylori. У других больных внедрение в комплексную схему лечения ингибиторов протонной помпы (ИПП) позволяет значимо уменьшить количество осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что использование препаратов из группы Н2-блокаторов возможно в случае, если больной получает двойную антитромбо-цитарную терапию [15]. Вопрос взаимодействия кло-пидогрела и ИПП пока окончательно не решен. Еще одним направлением оптимизации антиагрегантной терапии с использованием АСК является ее комбинирование с препаратами, оказывающими прямое га-стропротекторное действие [16].
Выбор лекарственной формы АСК
Так называемая гастроинтестинальная токсичность АСК и необходимость длительного применения препарата стали основанием для определенных фармакологических манипуляций с ним. Следствием этих манипуляций стало появление растворимых форм, форм с контролируемым высвобождением, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (ПКО), локальных (накожных) и так называемых буферных форм. К применению с профилактической целью предложены комбинированные препараты, сочетающие в себе АСК и антациды (например, гидроокись магния). Ряд изменений (контролируемое высвобождение и накожные формы) призваны уменьшить гастротоксиче-ское действие АСК за счет относительно избирательной блокады синтеза тромбоксана А2 тромбоцитами и минимального влияния на образование сосудистых и желудочных простаноидов. Считается, что препараты АСК, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, являются менее гастротоксичными из-за ослабления прямого раздражающего действия препарата на слизистую оболочку желудка. Сходный механизм уменьшения негативного действия АСК на ЖКТ предложен для обоснования использования комбинации препарата с гидроокисью магния.
К настоящему времени наиболее убедительные доказательства более щадящего действия на слизистую желудка получены для ПКО форм АСК. В эндоскопическом исследовании у бессимптомных больных, длительно принимавших АСК, эрозии на слизистой желудка были отмечены у 90 % пациентов, получавших обычную (безоболочечную) АСК, и у 60 %, принимавших ПКО препарат. При эндоскопической оценке краткосрочных эффектов обычных и ПКО форм АСК преимущество последней продемонстрировано в 5 исследованиях [17].
Очевидно, что подходы, предлагаемые с целью гастропротекции, не могут свести на нет негативное влияние АСК на слизистую желудка. Объяснение этому в том, что при назначении каждой из этих форм неизбежно возникает системное ингибирование ЦОГ и следующее за этим ульцерогенное изменение баланса простаноидов слизистой желудка. Возможно, поэтому в большинстве исследований с наиболее изученной ПКО формой АСК желудочная токсичность оказывалась хуже, чем у плацебо, а частота желудочно-кишечных кровотечений была сопоставима с таковой при приеме обычных форм препарата [18]. Сомнения в целесообразности ПКО форм АСК может усилить информация о худшей, чем у обычной АСК, биодоступности. Однако этот феномен если и существует, то способен повлиять лишь на время наступления эффекта от приема первой дозы. Эту проблему легко решить разжевыванием ПКО таблетки АСК или использованием для первого приема обычных форм препарата.
Принципиально важно, что даже при допущении сопоставимой с обычной АСК безопасности улучшенные прежде всего ПКО формы препарата могут иметь преимущество за счет лучшей переносимости, которая в итоге может повлиять на эффективность, приводя к меньшей частоте прекращения приема препарата. Косвенным доказательством этого предположения служат результаты крупного проспективного эпидемиологического исследования с участием 577 немецких врачей [19]. Особенностью исследования была регистрация не только крупных (кровотечения), но и малых (изжога, составляющие синдрома диспепсии) желудочно-кишечных эффектов АСК, которые определяют переносимость препарата и степень следования предписанному лечению. В исследование были включены 1156 кардиологических больных, изначально получавших ПКО форму АСК, и 1570 больных, у которых АСК в обычной форме был заменен на ПКО форму. В ходе наблюдения выявлено существенное снижение частоты симптомов диспепсии после замены обычной АСК на ПКО форму. В начале исследования среди больных, принимавших обычную АСК, на изжогу жаловались 37,6 % больных, а в дальнейшем на фоне приема ПКО формы препарата число таких больных уменьшилось до 19,1 % через 3 мес. и до 10,5 % через 2 года лечения.
Известно, что в многочисленной доказательной базе для АСК, как антиагрегантного препарата, влияющего на риск ишемических событий, большую часть информации получили из результатов исследований, выполненных с обычной АСК. Убедительные аргументы в пользу применения, в т.ч. и данные о снижении смертности, имеют место у ПКО форм этого препарата [11, 20]. У других, улучшенных форм АСК, включая буферные, растворимые и комбинированные с антацидом, доказательства эффективности подобного уровня отсутствуют. Их предлагают для использования лишь на основании схожести
лабораторных эффектов и ожидаемой меньшей желудочной токсичности. Косвенным подтверждением нецелесообразности использования комбинации «АСК + антацид» является тот факт, что ни один подобный препарат не одобрен для применения крайне щепетильной американской FDA (Food and Drug Administration).
Заключение
История применения АСК как ингибитора агрегации тромбоцитов насчитывает более 50 лет, но и на сегодняшний день она остается одним из наиболее востребованных препаратов в кардиологии. АСК до настоящего времени сохраняет позиции золотого стандарта антитромбоцитарной терапии как при острых состояниях, так и в долгосрочной профилактике кардиоваскулярных заболеваний. Ее клиническая эффективность в отношении снижения частоты ИМ, ишемического инсульта и сосудистой смерти у различных групп пациентов высокого риска подтверждена результатами многочисленных рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов. Вместе с тем необходимость проведения длительной антиагрегантной терапии диктует требования к ее безопасности, что особенно касается назначения АСК. Существует несколько подходов, позволяющих существенно уменьшить частоту развития побочных эффектов и обеспечить длительный прием АСК. Прежде всего это использование минимальной дозы препарата (в том числе и при его назначении в комбинациях). В настоящее время достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска сосудистых осложнений признана доза АСК 75—100 мг/сут. В этих условиях важной задачей обеспечения длительности терапии АСК является применение ее более безопасных форм, таких как, например, покрытые кишечнорастворимой оболочкой.
Всем вышеперечисленным требованиям отвечает препарат Лоспирин, который производится на новом современном заводе «Кусум Фарм» (Украина, г. Сумы). Лоспирин выпускается в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, в дозе 75 мг и, что особенно важно в настоящее время, имеет цену, доступную большинству украинских пациентов.
Список литературы
1. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой / Под ред. проф. М.Я. Руды. — М, 1998.
2. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. — 2002. — Vol. 324. — P. 71-86.
3. Shimokawa T., Smith W.L. Prostaglandin endoperoxide synthase — the aspirin acetylation region // J. Biol. Chem. — 1992. — Vol. 267. — P. 12378.
4. Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б. Ацетилсалициловая кислота: сфера клинического применения и доказательства
эффективности // РМЖ. — 2007. — T. 15(22). — C. 16021608.
5. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Фокус на ацетилсалициловую кислоту // Трудный пациент. — 2008. — T. 11(6). — C. 5-10.
6. Patrono C., Rocca B. Aspirin: promise and resistance in the new millennium//Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2008. — Vol. 28. — P. 25-32.
7. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug//N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330(18). — P. 1287-1294.
8. Awtry E.H, Loscalzo J. Aspirin // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P. 1206-1218.
9. Jakubowski J.A., StampferM.J, Vaillancourt R.. et al. Low-dose enteric-coated aspirin: a practical approach to continuous-release low-dose aspirin and presystemic acetylation of human platelet cyclooxyge-nase// J. Lab. Clin. Med. — 1986. — Vol. 108. — P. 616-621.
10. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group // Lancet. — 1988. — Vol. 2(8607). — P. 349360.
11. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. — 2009. — Vol. 373(9678). — P. 1849-1860.
12. 2007Focused Update of the ACC/AHA/SCAI2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee// Circulation. — 2008. — Vol. 117(2). — P. 261-295.
13. Juul-Muller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et al. Doubleblind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group // Lancet. — 1992. — Vol. 340(8833). — P. 1421-1425.
14. Yusuf S., Zhao F, Mehta S.R. et al. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345(7). — P. 494-502.
15. Bhatt D.L., Scheiman J, Abraham N.S. et al. ACCF/ACG/ AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College ofCardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents// J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 52(18). — P. 1502-1517.
16. Левих А.Е., Подплетня О.А. Можливостi оптимiзацii антиагрегантних властивостей ацетилсалiциловоi кислоти // Фармакологы та лжарська токсикологы. — 2011. — № 5(24). — С. 187-189.
17. Walker J., Robinson J., Stewart J. et al. Does enteric-coated aspirin result in a lower incidence of gastrointestinal complications compared to normal aspirin?//Interact Cardiovasc Thorac Surg. — 2007. — Vol. 6(4). — P. 519-522.
18. Cole A.T., Hudson N., Liew L.C. et al. Protection of human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction? // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 13(2). — P. 187-193.
19. Dietz R., Rauch B. Leitlinie zur Diagnose und Behandlung der chronischen koronaren Herzerkrankung der Deutschen Gesellschaft fr Kardiologie — Herz- und Kreislaufforschung (DGK) //Z. Kardiol. — 2003. — Vol. 92. — P. 501-521.
20. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Lowdose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P. 89-95.
Получено 15.11.15 ■
ЛевихА.Е., Мамчур В.Й.
ДЗ «Днпропетровська медична академя МОЗ Украни», м. Днпропетровськ, Украна
АЦЕТИЛСАЛЩИЛОВА КИСЛОТА ЯК ЕФЕКТИВНА ТА БЕЗПЕЧНА ОСНОВА АНТИАГРЕГАНТНО1' ТЕРАПП
Резюме. В оглядовш статт представлено вщомосй, що стосуються фармакодинамши, фармакокшетики, клшчно! ефективносп та безпечносй тривало! терапй ацетилсалщило-вою кислотою (АСК) пащенпв iз серцево-судинними захво-рюваннями. Показаш основш практичш способи зменшення можливих ускладнень iз боку шлунково-кишкового тракту. Переконливi позитивш результати клiнiчних випробувань i так звана шлункова токсичнiсть АСК поряд iз необхiIднiстю тривалого застосування препарату як антиагреганта стали п!дставою для появи рiзних лiкарських форм АСК: розчин-них, iз контрольованим вив1льненням, покритих кишково-розчинною оболонкою, локальних, буферних, а також комбь нованих засобiв, що поеднують у собi АСК i речовини з анта-цидним ефектом. На сьогодш найб1льш переконливi докази ефективностi та гастроiнтестинальноl безпечносп отриманi для кишковорозчинних форм АСК.
Ключов1 слова: ацетилса^iцилова кислота, ефектившсть, безпечнiсть.
Lievykh A.E., Mamchur V.I.
State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Healthcare of Ukraine», Dnipropetrovsk, Ukraine
ACETYLSALICYLIC ACID AS AN EFFECTIVE AND SAFE BASIS FOR ANTIPLATELET THERAPY
Summary. Data about pharmacodynamics, pharmacokinetics, clinical efficacy and safety of long-term therapy with acetylsali-cylic acid (ASA) in patients with cardiovascular diseases are presented in the review paper. The main practical ways to reduce the possible gastrointestinal complications are discussed. Convincing positive results of clinical trials and so-called gastric toxicity ofASA together with the need of prolonged use of the preparation as an antiaggregant were the basis for the appearance of the various dosage forms ofASA: soluble, with controlled release, enteric-coated, local, buffer, as well as combined agents containing ASA and substances with antacid effect. To date, the most convincing evidence for the efficacy and gastrointestinal safety has been obtained for enteric forms of ASA.
Key words: acetylsalicylic acid, efficacy, safety.
