CC BY
125
В.И. СИМАНЕНКОВ, д.м.н., профессор, Е.А. ЛУТАЕНКО, к.м.н. Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ
СПАСТИЧЕСКОЙ АБДОМИНАЛЬНОЙ БОЛИ
В структуре болевых синдромов одно из центральных мест занимает абдоминальная боль. В США из 10 млн человек, ежегодно обращающихся за медицинской помощью с жалобами на острую боль в животе, у 40% диагностируют признаки острого живота. В то же время у каждого четвертого пациента отмечают «функциональную», или «неспецифическую» абдоминальную боль [1].
Ключевые слова: абдоминальная боль, синдром раздраженной кишки, спазмолитики, циметропиум, пинаверия бромид, отиолониум, гиосцинбутилбромид
Функциональная боль возникает у пациентов с первично моторными расстройствами гастродуоденаль-ной зоны: гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и различных дискинезиях пищевода (диффузный и сегментарный эзофагоспазм, кардиоспазм), функциональной диспепсией, дискинезией двенадцатиперстной кишки, дисфункцией билиарного тракта [13].
Одной из наиболее распространенных причин функциональных абдоминальных болей является синдром раздраженной кишки (СРК) [12]. Результаты исследований, проведенных на нашей кафедре, свидетельствуют, что распространенность СРК среди взрослого населения Санкт-Петербурга составляет 8,4%, соотношение мужчин/женщин - 1:3, медиана возраста составила 37 лет (25-75% = 25, 49 лет). Установлены два возрастных пика заболеваемости: 25-30 лет и 45-50 лет. Медиана длительности заболевания составила 3 года (25-75% = 2, 8 лет) [11, 16]. Боль является доминирующим симптомом у лиц, страдающих СРК, 78% больных отмечают постоянные или периодические абдоминальные боли в течение последнего полугода, среди пациентов, испытываю-
Рисунок 1. Представленность основных симптомов у больных СРК [11]
100 80 60 40 20 0
96%
96%
84%
75%
48%
п
□ Боль □ Чувство неполного опорожнения
□ Метеоризм □ Императивные позывы
□ Изменение консистенции стула
щих боль, четверть описывают боль как постоянную. По литературным данным, СРК с преобладанием диареи составляет 66%, с преобладанием обстипации - 40%, с болевым синдромом и метеоризмом - 87% [9].
■ Результаты исследований, проведенных на нашей кафедре, свидетельствуют, что распространенность СРК среди взрослого населения Санкт-Петербурга составляет 8,4%, соотношение мужчин/ женщин -1:3, медиана возраста составила 37 лет (25-75% = 25,49 лет). Установлены два возрастных пика заболеваемости: 25-30 лет и 45-50 лет
Рисунок 1 иллюстрирует высокую частоту абдоминальных болей у пациентов с СРК, установленную в проведенном нашей кафедрой в Санкт-Петербурге эпидемиологическом исследовании [11].
В соответствии с Римским консенсусом III диагностика СРК основывается на наличии у больного рецидивирующих болей или дискомфорта в животе, отмечающихся по меньшей мере 3 дня в течение месяца, на протяжении последних 3 мес. и сочетающихся с двумя из трех следующих признаков: боли уменьшаются после акта дефекации; боли сопровождаются изменением частоты стула; боли сопровождаются изменением консистенции стула. В качестве примечания к этой формулировке указывается: названные симптомы должны отмечаться у больных в течение последних 3 мес., их общая продолжительность должна быть не менее 6 мес. [3, 2]. Учитывая, что указанные временные характеристики являются экспертными и консенсусными (что свидетельствует о невысоком уровне доказательности), они не могут рассматриваться клиницистами в качестве догмы.
Выделяют три основные патогенетические варианта абдоминальных болей: соматогенные (ноцицептивные), неврогенные (невропатические) и психогенные (психологической природы). Соматогенные боли возникают в результате активации ноцицепторов при травме, ишемии, воспале-
Рисунок 2. Регуляторная пирамида гладкомышечного спазма
ГМК - гладкомышечная клетка
нии, растяжении, спазме тканей. Можно констатировать, что ведущим при СРК является спастический вариант соматогенных болей [12].
В то же время у данной категории пациентов выявляется изменение реактивности и центральных звеньев ноцицеп-тивных систем, что в значительной степени связано с наличием личностных расстройств [16]. Во многом объясняет клинические особенности болевого синдрома при СРК предложенная D. Drossman «био-психо-социальная модель» патогенеза функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта [2].
Сложность патофизиологических механизмов гладкомы-шечного спазма обуславливает и многообразие медикаментозных средств, используемых для его купирования. Основными группами ЛС, обладающими спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, являются:
1. Блокаторы холинергических рецепторов.
2. Препараты, взаимодействующие с эндорфинной системой.
3. Донаторы оксида азота.
4. Ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа.
5. Блокаторы натриевых каналов.
6. Селективные блокаторы кальциевых каналов.
Базой для клинико-фармакологического анализа эффектов указанных групп спазмолитиков может служить предлагаемая нами «пирамида спазма» (рис. 2).
Разрабатывая концепцию регуляторной пирамиды, мы на основании анализа литературных данных хотели еще раз подчеркнуть, что реализация в спазме медиаторных и эндокринных влияний на рецепторный аппарат осуществляется через вторичных посредников с последующей модуляцией трансмембранных ионных потоков. Кроме того, следует отметить, что лекарственных средств, абсолютно селективно действующих на один подтип рецепторов (например, холинергических), практически не существует [14]. Исходя из этого, можно утверждать, что и абсолютно селективных, рецепторно активных спазмолитиков быть не может.
Нейроэндокринная регуляция тонуса гладкомышечных клеток обеспечивается целым комплексом нейроэндокрин-ных механизмов. При этом стимуляция различных подтипов рецепторов может приводить к противоположным физиологическим процессам. Так, например, связывание серотони-на с рецепторами 3-го типа (5-НТ3) способствует расслаблению, а с 5-НТ4 - сокращению мышечного волокна [14]. К основным нейромедиаторным механизмам регуляции сокращения и расслабления гладкомышечных клеток желудочно-кишечного тракта относятся:
■ Ацетилхолин (пре- и постганглионарные парасимпатические рецепторы)
■ Норадреналин (постганглионарные симпатические рецепторы)
■ Серотонин (серотонинергические рецепторы 3-го и 4-го типа)
■ Дофамин (дофаминергические рецепторы 2-го типа)
■ Оксид азота (неадренергические, нехолинергические нейроны)
■ АТФ (пуринергические нейроны)
■ Энкефалины (энкефалинергические рецепторы ц, 8, к) Спазмолитики действуют в основном через холинергиче-
ские, энкефалинергические и рецепторы к оксиду азота. На рисунке 3 мы предприняли попытку суммировать имеющуюся информацию о ключевых механизмах действия основных групп спазмолитиков.
Как следует из рисунка 3, ключевую роль в снятии спазма ГМК играют модулирующие влияния на трансмембранные ионные потоки кальция и натрия. В свою очередь, эти потоки регулируются рецепторными механизмами, вторичными мессенджерами и фосфодиэстеразой. В желудочно-кишечном тракте это в основном фосфодиэстераза IV [6].
При анализе клинико-фармакологических характеристик этой группы ЛС перед гастроэнтерологом возникают следующие ключевые вопросы: эффективность и сравнительная эффективность, селективность и безопасность спазмолитических препаратов. Начнем с вопроса об эффективности спазмолитиков при спастических болях в животе.
Рисунок 3. Точки приложения основных групп спазмолитиков
Гиосцина бутилбромид | | Дротаверин |
X
Холинергический синапс
Мебеверин
пс \ Л
| Тримебути^^^ ^
Са к
Иа канал
¡нал 1_ типа
цГМФ
\| Нитратные рецепторы
Пинаверия бромид
Нитраты
блокада или антагонизм стимуляция или агонизм
Функциональные заболевания не являются фатальными, поэтому отсутствует множество показателей и конечных точек (смертность, продолжительность жизни), по которым можно достоверно судить об эффективности того или иного способа лечения. Кроме того, при функциональных расстройствах пищеварительной системы врач всегда должен учитывать возможность плацебо-эффекта. Поэтому в литературных источниках в качестве клинических исходов рассматриваются такие показатели, как глобальное улучшение, динамика основных клинических симптомов и динамика показателей качества жизни [3, 17].
■ Сложность патофизиологических механизмов гладкомышечного спазма обуславливает и многообразие медикаментозных средств, используемых для его купирования
В последние годы был опубликован ряд обзоров и мета-анализов, посвященных анализу эффективности спазмолитиков. Было показано, что спазмолитики могут использоваться как в виде курсовой терапии, так и «по требованию», при острых приступах болей. У пациентов с СРК спазмолитики могут уменьшать выраженность болей и степень неудовлетворенности дефекацией, путем редукции спазма кишки и времени толстокишечного транзита. Это позволяет считать их препаратами первой линии при СРК.
В Кохрановском обзоре 2009 г. был осуществлен углубленный анализ эффективности спазмолитиков. В обзоре 22 РКИ (п = 1 778) сравнивались 12 разных спазмолитиков (включая пинаверия бромид, мебеверин и тримебутин). Все они продемонстрировали статистически достоверный лечебный эффект: симптомы сохранялись у 39% получавших спазмолитики и у 56% больных, прекративших их принимать или получавших плацебо (ШТ = 5). При сравнении различных спазмолитиков наиболее эффективным был пинаверия бромид (3РКИ, п = 188): симптомы сохранялись у 28% больных и у 61% пациентов контрольных групп (ШТ = 3) [5].
Наиболее полно клиническая эффективность с позиций медицины, основанной на доказательствах, изучалась в группе т. н. миотропных спазмолитиков (мебеверин и пинаверия бромид), т. е. препаратов, прямо влияющих на спазм, путем изменения трансмембранных ионных потоков. Большинство проведенных исследований, включая 7 высококачественных РКИ, подтвердили эффективность терапии миотропными спазмолитиками. Значимый регресс болевого синдрома отмечен во всех высококачественных исследованиях, в то время как влияние на констипацию - только в двух. Число пациентов, которых необходимо пролечить (ШТ), составляло от 1,6 до 6,7. Уровень доказательности 1Ь. Столь малая величина ШТ и высокий уровень доказательности, несомненно, свидетельствуют о клинической эффективности миотропных спазмолитиков при спастических болевых синдромах. Важным является тот факт, что частота нежелательных явлений при использовании миотропных спазмолити-
ков не отличается от плацебо. Это создает предпосылки для использования миотропных спазмолитиков в качестве безрецептурных (ОТС) препаратов [17].
Мы сочли целесообразным ниже привести торговые наименования брэндовых миотропных спазмолитиков исходя из следующих соображений. К сожалению, в нашей стране отсутствует аналог Оранжевой книги, выпускаемой FDA (американское Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами). Поэтому практический врач испытывает значительные сложности при применении ЛС, имеющих одно МНН (международное непатентованное наименование).
Как известно, миотропный спазмолитик мебеверин (брэндовое торговое наименование Дюспаталин®) блокирует натриевые каналы и препятствует развитию спазма, а также блокирует внутриклеточное Са++-депо, ограничивает выход К+ из клетки и препятствует развитию гипотонии. Именно отсутствие постспазмолитической гипотонии является несомненным достоинством данного ЛС, поскольку позволяет проводить достаточно длительную курсовую терапию и избежать такого нежелательного явления, как гипомо-торная констипация [8, 18]. Отсутствие постспазмолитической гипотонии достигается тем, что мебеверин препятствует восполнению внутриклеточного депо кальция после стимуляции а1-адреноцепторов. Показано, что мебеверин снижает и нормализует показатели двигательной активности кишечника у больных СРК, но не блокирует моторику полностью. У здоровых добровольцев применение мебеверина не изменяет двигательную функцию кишки. Низкая биодоступность ЛС обуславливает доминирование внутрисистемных эффектов и его высокую селективность.
■ Спазмолитики могут использоваться
как в виде курсовой терапии, так и «по требованию», при острых приступах болей. У пациентов с СРК спазмолитики могут уменьшать выраженность болей и степень неудовлетворенности дефекацией. Это позволяет считать их препаратами первой линии при СРК
Еще одним миотропным спазмолитиком, широко применяющимся при гладкомышечных спазмах, является пинаве-рия бромид (Дицетел®). Только при СРК он изучался в нескольких десятках высококачественных исследований. Общее количество пациентов, которые принимали участие в научных изысканиях, превышает 6 400 человек. Было проведено 6 крупномасштабных открытых исследований, пять двойных слепых сравнительных исследований и семь двойных слепых плацебо контролируемых исследований. Такой интерес к данному ЛС во многом обусловлен его клинико-фармакологическими особенностями. Пинаверия бромид является селективным блокатором а1-субъединицы кальциевых каналов L-типа, расположенных на поверхности цито-плазматической мембраны ГМК. Данные каналы представле-
ЭДюспаталин
Точность действия против спазма и боли
® Прямое действие на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта1
® Не влияет на нормальную перистальтику кишечника1
® Уменьшает боль при патологии билиарного тракта"
ны встроенными в мембрану клетки макромолекулярными белками, выполняющими роль рецепторов, которые распознают и транспортируют ионы кальция. Кроме того, препарат блокирует пополнение внутриклеточных депо ионами кальция, что приводит в конечном итоге лишь к кратковременному выходу ионов калия из клетки и ее гипополяризации, что предупреждает развитие длительной релаксации миоцита.
Схематично регуляцию транспорта Са2+ в ГМК можно представить в виде следующей последовательности событий: активация парасимпатической нервной системы с выделением аце-тилхолина - связывание ацетилхоли-на с М-холинорецепторами - открытие каналов - вхождение в клетку - падение электрического потенциала клеточной мембраны (деполяризация клетки) - открытие кальциевых каналов - поступление Са2+ в цитоплазму из внеклеточного пространства и внутриклеточных депо - связь Са2+ с кальмодулином -активация киназы легких цепей миозина и его взаимодействие с актином -сокращение мышечного волокна [12]. В отличие от стандартных антагонистов кальция, пинаверия бромид в терапевтических дозах не вызывает нежелательные сердечно-сосудистые эффекты. Это обусловлено очень низким уровнем его системной абсорбции, преимущественно гепатобилиар-ной экскрецией и высокой тропно-стью к L-типу кальциевых каналов миоцитов толстой кишки.
Одним из наиболее дискуссионных является вопрос о сравнительной эффективности основных групп спазмолитиков при спастических болях в животе. К сожалению, прямых сравнительных исследований крайне мало. Из отечественных работ внимания заслуживает исследование группы авторов, осуществивших рандомизированное сравнительное изучение при СРК таких спазмолитиков, как гиос-цинбутилбромид, мебеверин и пинаве-рия бромид. По их мнению, в формировании висцеральной гиперчувствительности у больных СРК с преобладанием диареи наибольшую роль играют
процессы, связанные с холинергиче-ской системой, поэтому препарат из группы м-холиноблокаторов (гиос-цинбутилбромид) наиболее эффективен именно при такой форме СРК. При СРК с преобладанием боли и метеоризма висцеральная гиперчувствительность скорее всего связана с дисфункцией внутри- и внеклеточного кальциевого обмена, поэтому у таких пациентов наиболее эффективны бло-каторы Са-каналов (пинаверия бромид). А патогенез висцеральной гиперчувствительности при СРК с преобладанием запора более связан с нарушением натриевого обмена на клеточном уровне, поэтому здесь более эффективен препарат из группы блокаторов Na-каналов (мебеверин) [15].
В метаанализе, проведенном группой авторов и опубликованном в 2008 г., были включены 22 РКИ, включавшие 1 778 пациентов с СРК.
Приведенная таблица 1 свидетельствует, что наиболее выраженная клиническая эффективность при СРК отмечается у таких препаратов, как циметропиум, пинаверия бромид, оти-олониум и гиосцинбутилбромид [5]. Несомненно, что необходимы новые сравнительные исследования с целью совершенствования дифференцированной терапии спастических болей в желудочно-кишечном тракте.
ВЫВОДЫ
Спастический болевой синдром является ведущим вариантом болей как при органических, так и (особенно) при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта.
Формирование абдоминальной спастической боли обеспечивается рецеп-торными, нейроэндокринными и внутриклеточными механизмами, включающими вторичные месенджеры и ионные потоки (в первую очередь кальциевые и натриевые). Имеет место феномен функционального сопряжения кальциевых и натриевых каналов.
С позиций концепции «порочного круга» и «многокомпонентное™ боли» курирование спастического болевого синдрома с помощью мио-тропных спазмолитиков позитивно
Дюспагалм^
Ml I li мебеверин
Регастрациомьм номер: П N011303/01 Показания к циан капо: силгттоматнчеасе лечение бот, спазмов, дефуькцт и дискомфорта в области кишеч-ика, связанных с сищромом раздраженного кишечика Симптоматическое лечение спазмов органов жвлудожо-кииеч-ного тракта (в т. ч. обусловленных органическими заболевания-Mi}. Противопоказан«: гиперчувствите/ъностъ к любому компоненту препарата. Возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью даььых по эффекпвности и безопасности). Беремежостъ (в связи с недостипуиостъю данных). Применение гри беремся иости и в период грудного вскармпвания: беременность: данных по применение мебеверина беременный« женщивк« недостаток. Не рекомендуется гри менять Дгаспаталин® во время беремежости. Период грудного вскармливания: информации об экскреции мебеверии или его метабогитов в грудное молоко недостаточно. Не следует гриниматъ Достигали® во время кормления грудао. Способ Гфименемм и дозы: для приема внутрь. Капсулы необходимо грогпатыватъ, зал тая достаточным когичеством веды (не менее 100 мл). Капсулы не следует разжввьватъ, так как их оболочка обеспечеаег длительное вьювобсекдение грепарага. По одной капсуле 2 раза в сутки, одну - утром и одну - вечером, за 20 минут до ода. Продопжитатъностъ гриема препарата не ограничена Побочное действие: со стороны кгаоых покровов: крапжнща, ан-ионевротический отек, в том чюле гица, аоантема; со стороны и/мунной системы: реакцш гиперчувствител>ности (анафилактические реакцш). Перечень всех побочых эффектов представлен в шетрукцш по медмдинскому грименнмио. Передозировка: отмечавшиеся симптомы передозцхвки носили неврологический и сердечнососудистый характер. Специфический антидот неизвестен. Рекомендуется симптоматическое лечение. Промьвание жепудо необходимо тогъко в случае, есги и-гпжеинация вышпена в течение грибгизитегъно одного часа после гриема нескольких доз грепарата Мероприятия по оиженио абсорбции не требуются. Взаимодействие с другими лекарственными грепаратвш: исследования на жгеотных продемонстр^вали отсутствие какого-либо взаимодействия между грепаратом Дюспатахин^ и этиловым сгиртом. Условия отпуска из аптек по рецепту. Пошая »«формация представлена в инструвдм по медян некому прммненмо. ИМП or 11W2012
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Дюслаталин® от 11.09.2012
2. Ильиченко А.Л, Бьклрозская Е.В. Опыт применения Дюспаталина при функциональных нарушениях сфинктера Одди у больных, перенесших шлецистзктомию Н Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология -2002. - N«4. - С. 21-23.
3. Ильиченко А.А., Селезнева Э.Я, Дюслаталин (мебеверин) в купировании болей при желчнокаменной болезни И Экспериментальная и клиническая гастрознтерология. -2002.-N¡23. - С. 2-3.
I ООО «Эбботт Лэбораториз»
| 125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16а, стр. 1,6 этаж а. Тел. +7 (495) 258 42 80; факс: +7 (495) 258 42 81
RUDSL130012Ь от 14.07.2014 A№Ott
www.abbott-russia.ru A Promise for Life
Таблица 1. Сравнение клинической эффективности при СРК
Препарат Группа сравнения Контрольная группа Относительный риск (95% ДИ) Вес (%) Относительный риск (95% ДИ)
Циметропиум 79 79 8,87 0,38 (0,20 to 0,71)
Гиосцин 215 211 — 19,86 0,63 (0,51 to 0,78)
Пинаверия бромид 94 94 12,44 0,47 (0,33 to 0,67)
Тримебутин 70 70 - — 10,46 1,08 (0,72 to 1,61)
Мебеверин 40 40 — 8,06 1,25 (0,99 to 1,58)
Отилониум 216 219 - 15,68 0,55 (0,31 to 0,97)
-0,1 -0,2 -0,5 0 2 5 10
Превосходство препарата Превосходство плацебо
влияет и на реактивность центральных звеньев ноцицеп-тивной системы.
Участие в формировании спастической боли целого ряда рецепторов и нейропептидов не позволяет говорить об изолированном лечебном эффекте при использовании рецеп-торно активных спазмолитиков. Селективность (а значит, и избирательность) рецепторно активных спазмолитиков всегда относительна.
Это же положение можно распространить и на ингибиторы ФДЭ. Хотя основной их мишенью является ФДЭ IV, они ингибируют и другие типы ФДЭ. Это предполагает в группах риска возможность развития серьезных нежелательных явлений.
Понимание клинико-фармакологических особенностей спазмолитиков создает базу для их дифференцированного применения.
ЛИТЕРАТУРА
1. American Gastroenterology Association Medical Position Statement: Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology, 2002, 123: 2105-31.
2. Drossman DA, Whitehead WE, Toner BB et al. What determines severity among patients with painful functional bowel disorders? American Journal of Gastroenterology, 2002; 95: 974-80.
3. Drossman DA. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process. Gastroenterology, 2006; 130 (5): 1377-90.
4. Farrokhyar F, Marshall JK, Easterbrook B et al. Functional Gastrointestinal Disorders and Mood Disorders in Patients with Inactive Inflammatory Bowel Disease: Prevalence and Impact on Health. Inflamm Bowel Dis, 2006; 12 (1): 38-45.
5. Ford A et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis BMJ, 2008; 337: a2313.
6. Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management. Ed. by Mark Feldman, Lawrence S Friedman, Laurence J Brandt. 9th ed. ISBN: 978-1-4160-6189-2.
7. Thompson WG, Longstreth GF, Desman DA et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut, 1999, 45 (suppl. II): 43-7.
8. Wood JD, Alpers DH, Andrews PLR. Fundamentals of neurogastroenterology. Gut, 1999, 45 (suppl. II): 6-16.
9. Баранская E. К. Боль в животе: клинический подход к больному и алгоритм лечения. Место спазмолитической терапии в лечении абдоминальной боли. Фарматека, 2005, 14: 49-57.
10. Белоусова Е.А. Спазмолитики в гастроэнтерологии: сравнительная характеристика и показания к применению. Фарматека, 2002, 9: 40-46.
11. Гомон Ю.М. Качество жизни больных с синдромом раздраженной кишки в условиях дифференцированной терапии. Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2006.
12. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Абдоминальные боли: этиология, патогенез, диагностика, врачебная тактика. Практ. врач., 2002, 1: 39-41.
13. Ивашкин В.Т., А.А. Шептулин. Боли в животе. МЩпресс-информ., 2012, 1: 82-8.
14. Кукес В.Г. Клиническая фармакрлогия. DjVu, 2009, 529.
15. Макарчук П.Л., Халиф И.Л. и др. Динамика показателей висцеральной чувствительности у больных с синдромом раздраженного кишечника при лечении спазмолитиками. Рос. гастроэнтерол. журнал, 2002, 18: 45.
16. Психосоматические расстройства в практике терапевта: руководство для врачей. Под ред. В.И. Симаненкова. СПб., 2008.
17. Симаненков В.И., Лутаенко Е.А. Лечение синдрома раздраженной кишки с позиций доказательной медицины. СПб.: МАПО, 2008.
18. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. Роль моторных нарушений в механизмах формирования клинических проявлений синдрома раздраженного кишечника (СРК) и СРК-подобных нарушений. Вопросы терапии. Consilium medicum, 2011, (1): 98-101.
