CC BY
54
Загорская В.Л.
Клинико-фармакологические аспекты изучения полиморфизма гена VKORC1, кодирующего витамин-к-эпоксидредуктазу.
Актуальность темы. В настоящее время активно проводятся исследования, посвященные изучению ассоциаций между носительством аллелей различных генов и эффективностью и безопасность непрямых антикоагулянтов, которые продемонстрировали высокую эффективность в мультицентровых контролируемых исследования в плане снижения риска тромбоэмболических осложнений у широко круга больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Перспективным представляется использование результатов подобных исследований для индивидуализации фармакотерапии непрямыми антикоагулянтами. И если значение полиморфизма CYP2C9 изучено хорошо, то полиморфизм VKORC1, кодирующего молекулу-мишень непрямых антикоагулянтов, изучен недостаточно.
Цель исследования. Проанализировать клинические исследования исследования посвященные изучению ассоциаций между полиморфизмом гена VKORC1 и эффективностью и безопасность непрямых антикоагулянтов .
Материалы и методы. Было проанализировано 16 исследований, найденных в PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=Pager&DB=pubmed) с 2004 по 2006 год. Результаты. Наиболее репрезентативные группы пациентов (более 100 человек) были сформированы только в 2 исследованиях: Harrington и соавт. (2005) и D'Andrea и соавт. (2005). В остальных 14 исследованиях включалось небольшое количество пациентов. Harrington и соавт. (2005) наблюдали 820 пациентов, принимающих варфарин, из них у 4 подобранная суточная доза варфарина составляла 25 мг и более. У 3 пациентов равновесная концентрация варфарина в плазме крови была в пределах терапевтического диапазона (0,72,3 мг/л). Один пациент оказался гетерозиготным носителем замены G196—>А Кроме того, у пациента выявлена высокая равновесная концентрация варфарина (5,7 мг/л). Эта замена была также выявлена у 2 членов его семьи, которым не назначался данный препарат (авторы не уточняют степень родства). У других пациентов, принимавших варфарин, данная замена найдена не была. Полиморфный маркер G196A представлен заменой в нуклеотидной последовательности гена, кодирующего VKORC1, гуанина на аденин в положении 196, в результате чего происходит замена в аминокислотной последовательности VKORC1 валина на метионин в положении 66 (Val66Met). Авторы предполагают, что у носителей варианта 196А должна наблюдаться высокая активность витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса, приводящая к кумаринорезистентности. Очевидно, что выявление одного пациента с кумаринорезистентностью, несущего замену G196— >А в гене VKORC1, еще не доказывает наличие ассоциации. Поэтому необходимо проведение клинических исследований с участием большего числа больных с кумаринорезистентностью и с изучением фармакокинетики варфарина у этих пациентов. Однако изменения в гене VKORC1 могут приводить не только к повышению подобранных доз варфарина, но и к понижению. D'Andrea
и соавт. (2005) изучали влияние более распространенного полиморфного маркера С1173Т гена VKORC1 на режим дозирования варфарина у 147 пациентов. Полиморфный маркер CI 173T представлен заменой в нуклеотидной последовательности гена VKORC1 цитозина на тимин в положении 1173 в (интрон 1), что приводит к снижению экспрессии. Оказалось, что у пациентов с генотипом СС подобранная доза варфарина составляла 6,2 мг/сутки, у пациентов с СТ генотипом - 4,8 мг/сутки, у пациентов с ТТ генотипом - 3,5 мг/сутки. При этом различия оказались статистически достоверными. Rieder и соавт. (2005) из 10 замен в промоторной зоне гена VKORC1 выделили 5 главных гаплотипов, которые определяли подобранную дозу варфарина. Авторы разделили эти гаплотипы на две группы: группа низких доз вафарина (группа А, включающая гаплотипы HI и Н2) и группа высоких доз варфарина (группа В, включающая гаплотипы Н7, Н8 и Н9). Так у пациентов с генотипом АА подобранная доза варфарина составили 2,7±0,2 мг/сутки, у пациентов с генотипом АВ -4,9±0,2 мг/сутки, у пациентов с генотипом ВВ - 6,2±0,3 мг/сутки (р<0,001). Авторы показали, что у пациентов с генотипом АА наблюдается снижение экспрессии гена VKORC1. При этом происходит снижение содержания VKORC1 в гепатоцитах, что может объяснить более низкие дозы варфарина, необходимые для данной категории пациентов. У пациентов с генотипом ВВ наблюдается обратная ситуация: повышение экспрессии гена VKORC1 приводит к более высокому содержанию VKORC1 в гепатоцитах, и, следовательно, этим пациентам необходима более высокая доза варфарина.
Выводы. Результаты исследований клинического значения полиморфизма гена VKORC1 противоречивы и требуют уточнения в клинических исследованиях с включением репрезентативных групп пациентов.
