Фармакогенетическое тестирование как реальная возможность повышения безопасности при применении непрямых антикоагулянтов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Фармакогенетическое тестирование как реальная возможность повышения безопасности при применении непрямых антикоагулянтов

Д.В.Байдак, Д.А.Сычев, В.Л.Загорская, И.В.Игпатьев, Р.Е.Казаков,

В.П.Каркнщенко, В.Г.Кукес

Филиал «Клиническая фармакология» ГУ НЦБМТ РАМН, Москва,

Институт клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, Москва

В настоящее время непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокумарол) зарекомендовали себя как высокоэффективные лекарственные средства для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией, у пациентов после операции протезирования клапанов сердца, а также как средства вторичной профилактики сердечно-сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром. Однако при применении непрямых антикоагулянтов врачи сталкиваются с проблемами, прежде всего связанными с развитием кровотечений, наиболее опасными из которых являются желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг. Частота кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов составляет, по данным разных авторов, от 10 до 25%. В последние годы активно

ведутся исследования, направленные на изучения влияния генетических факторов на риск развития кровотечений к которым относится полиморфизм гена СУР2С9, кодирующего основной фермент биотрансформации непрямых антикоагулянтов изофермент цитохрома Р-450 2С9 (СУР2С9). Детальное изучение этого явления, в т.ч. и в России, привело к разработке режимов дозирования непрямых антикоагулянтов в зависимости от генотипа СУР2С9. Подобный подход позволяет снизить частоту кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов и является экономически выгодным.

В последние несколько лет стало ясно, что кровотечения при применении непрямых антикоагу-лянтов могут быть связаны не только с генетически детерминированным снижением скорости биотрансформации (за счет генетического полиморфизма

CYP2C9), но и с генетически детерминированным повышением чувствительности молекулы-мишени этих лекарственных средств - 1 субъединицы витамин-К-эпоксидредужтазного комплекса (VKORC1). Так, D'Andrea с соавт. в 2005 г. изучали влияние носительства генотипа ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 на режим дозирования варфарина у 147 пациентов. Полиморфный маркер С1173Т представлен заменой в нуклеотидной последовательности гена VKORC1 цитозина на тимин в положении 1173 (в интроне 1), что приводит к снижению экспрессии. Оказалось, что у пациентов с генотипом СС подобранная доза варфарина составляла 6,2 мг/сутки, у пациентов с СТ генотипом - 4,8 мг/сутки, у пациентов с ТТ генотипом - 3,5 мг/сут, при этом различия оказались статистически значимыми. Аналогичные данные были получены Reitsma Н.Р. с соавт. в 2006 у пациентов, применяющих другие непрямые антикоагулянты аценокумарол и фен-прокумон. Rieder с соавт. в 2005 г. из 10 замен в про-моторной зоне гена VKORC1 выделили 5 главных гаплотипов, которые определяли подобранную дозу варфарина. Авторы разделили эти гаплотипы на две грухшы: низких доз вафарина (группа А, включающая гаплотипы Н1 и Н2) и высоких доз варфарина (группа В, включающая гаплотипы Н7, Н8 и Н9). Так у пациентов с генотипом АА подобранная доза варфарина составили 2,7±0,2 мг/сут, у пациентов с генотипом AB - 4,9±0,2 мг/сут, у пациентов с генотипом ВВ - 6,2±0,3 мг/сут (р<0,001). Авторы показали, что у пациентов с генотипом АА наблюдается снижение экспрессии гена VKORC1. При этом происходит снижение содержания VKORC1 в гепатоцитах, что может объяснить более низкие дозы варфарина, необходимые для данной категории пациентов. У пациентов с генотипом ВВ наблюдается обратная ситуация: повышение экспрессии гена VKORC1 приводит к более высокому содержанию VKORC1 в гепатоцитах, и, следовательно, этим пациентам необходима более высокая доза варфарина [Rieder M.J. и соавт., 2005]. Yuan HY и соавт. (2005) изучали влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру G-1639A (в промоторной зоне) гена VKORC1 на фармакодинамику варфарина у 104 больных, принимающих данный препарат для профилактики тромбоэмболических осложнений. Оказалось, что генотип АА ассоциировался высокой чувствительностью к варфарину, в то время как генотип GG ассоциировался с низкой чувстви-

тельностью к данному препарату, т.е. с кумарино-резистентностью. У китайцев этот генотип распространен с частотой 0-2,7%, в то время как у европеоидов - 39%. Bodin L с соавт. (2005) также показали, что у здоровых добровольцев-носителей генотипа АА по полиморфному маркеру G-1639А после однократного приема другого непрямого антикоагулянта аценокумарола, активность VII фактора всертываиия снижается более чем на 37%, а МНО увеличилось более чем на 30%, что не происходило у лиц с генотипами AG и GG. Недавно Aquilante

C.L. с соавт. провели изучение носительства генотипов по новому полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1 на недельные дозы варфарину у 350 пациентов. Оказалось, что недельная доза варфарина у пациентов с генотипом АА была достоверно ниже по сравнению с лицами с генотипами AG и GG (23,1 ±7 vs 32,9±11, р<0,0001 и 23,1±7 vs 45,6±17, р<0,0001, соответственно).

Кроме того, полиморфизм еще одного гена, гена АРОЕ, также может определять дозу варфарина для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции (АРОЕ — ген, кодирующий аполипопротеин Е (АРО-Е), локализованный на мембране гепатоци-тов и осуществляющий «захват» ими витамина К). Так Kohnke и соавт. в 2005 г. показали, что у носителей аллеля АРОЕ*Е4 наблюдается более интенсивный захват гепатоцитами витамина К, поэтому не удивительно, что таким пациентам требовалась большая доза варфарина для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции.

Таким образом, изучение полиморфных маркеров генов, изменения в которых обуславливают повышенную чувствительность к непрямым антикоагулянтам (CYP2C9, VKORC1, АРОЕ) является перспективным подходом, позволяющим индивидуализировать терапию непрямыми антикоагулянтами, путем выбора начальной дозы непрямых анти-коаглунтов и программы контроля за международным нормализованным отношением (МНО) в зависимости от результатов фармакогенетических тестов. Очевидно, что подобный подход позволит снизить частоту кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов. Кроме того, можно ожидать появление генетического чипа с помощью которого можно прогнозировать чувствительность пациентов к непрямым антикоагулянтам, что позволит упростить и ускорить получение результатов фармакогенетических тестов и безопасности фармакотерапии непрямыми антикоагулянтами.