CC BY
21
Клинический опыт DOI: 10.24412/2226-0757-2023-12844
Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов с заболеваниями спектра оптиконевромиелита в Ярославской области
Е.А. Вехина, И.Е. Шумаков, М.Д. Матсон, Н.Н. Спирин, Д.С. Касаткин
Впервые на территории Ярославской области было проведено клинико-эпидемиологическое исследование по оценке распространенности и заболеваемости пациентов с подтвержденным диагнозом оптиконевромиелита (заболеваниями спектра оптиконевромиелита, ЗСОНМ) согласно действующим критериям 2015 г. Целью исследования было проанализировать по состоянию на конец 2022 г клинико-эпидемиологические данные по ЗСОНМ среди пациентов, проживающих на территории Ярославской области, а также оценить динамику этих данных и основные тенденции в период с 2015 по 2022 г В исследование было включено 14 пациентов с подтвержденным диагнозом ЗСОНМ (G36.0), проживающих на территории Ярославской области, которые дали свое согласие на обработку персональных данных и публикацию в обезличенном виде. Параметры для анализа: тип течения заболевания, возраст, пол, возраст дебюта заболевания, результаты исследования на наличие антител к авкапорину-4, олигоклональных антител в сыворотке и ликворе, данные магнитно-резонансной томографии, основные клинические проявления, динамика заболевания, проводимое лечение (базисная иммуносупрессивная терапия, анти-В-клеточная терапия, анти-ИЛ-6-терапия (ИЛ-6 - интерлейкин-6), терапия глюкокортикостероидами) и его эффективность. По результатам проведенного исследования, на территории Ярославской области отмечается увеличение распространенности ЗСОНМ за последние годы; в настоящее время она составляет 1,14 на 100 000 населения. Среди пациентов преобладают лица молодого и трудоспособного возраста, женщины болеют чаще мужчин (13 : 1). Дебют заболевания также преимущественно приходится на молодой возраст (до 49 лет), включая случаи с началом болезни до 18 лет. Большинство пациентов являются серонегативными по антителам к аквапорину-4, у 2 больных обнаружены антитела IgG (иммуноглобулин G) к MOG (миелиновый олигодендроцитарный гликопротеин). Два серопозитивных пациента получают сатрализумаб за счет средств регионального бюджета, остальные находятся на off-label терапии. Полученные данные позволяют планировать ресурсы системы здравоохранения на региональном и федеральном уровнях, а также определить пути оптимизации помощи больным ЗСОНМ. Ключевые слова: демиелинизирующие заболевания, оптиконевромиелит, заболевания спектра оптиконевромиелита, антитела к аквапорину-4, эпидемиология, Ярославская область.
Оптиконевромиелит - хроническое рецидивирующее тяжелое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), воспалительное поражение при ко-
Екатерина Алексеевна Вехина - ординатор кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России. Игорь Евгеньевич Шумаков - лаборант кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России. Мария Дмитриевна Матсон - врач-невролог ГУЗ ТО "Тульская областная клиническая больница". Николай Николаевич Спирин - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России.
Дмитрий Сергеевич Касаткин - докт. мед. наук, профессор кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России.
Контактная информация: Касаткин Дмитрий Сергеевич, dskasatkin@gmail.com
тором носит избирательный очаговый характер, главным образом затрагивая зрительные нервы и спинной мозг с последующим формированием поствоспалительной локальной атрофии [1, 2]. Оптиконевромиелит был выделен в самостоятельную нозологическую единицу в 2004 г. в связи с выявлением специфического биомаркера - антител класса G (иммуноглобулин G, к белку водного канала аквапорину-4 ^Р-4) [3]. Согласно критериям 2006 г., для постановки диагноза необходимо наличие клинической картины как неврита зрительного нерва, так и острого миелита - в качестве основных критериев, а также не менее 2 из 3 вспомогательных критериев: 1) очаг поражения сливного характера размерами более чем на 3 позвоночных сегмента по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ); 2) несоответствие МРТ-картины головного мозга критериям рассеянного склероза; 3) наличие антител ^ к AQP-4 [1].
Дальнейшие исследования показали, что не все пациенты с синдромом оптиконевромиелита обладают позитивным статусом в отношении AQP-4, и группа воспалительных заболеваний ЦНС, характеризующихся эпизодами
иммуноопосредованной демиелинизации и аксонального повреждения с преимущественным поражением зрительного нерва и спинного мозга, получила название "заболевания спектра оптиконевромиелита" (ЗСОНМ) [4].
Основные клинические проявления этой группы заболеваний входят в следующую секстаду: оптический неврит, острый миелит, синдром поражения агеа postrema (необъяснимая икота, рвота или тошнота при поражении дна IV желудочка головного мозга), острый стволовой синдром, нарколепсия или острый диэнцефальный синдром с типичными очаговыми изменениями на МРТ, а также церебральный синдром или поражение больших полушарий с типичными очаговыми изменениями на MPT [5]. Согласно консенсусным критериям 2015 г., первоначально принято подразделять пациентов на серопозитивных (у которых в сыворотке обнаружены антитела IgG к AQP-4 методом непрямой иммунофлуоресценции с клеточной презентацией антигена) и серонегативных (у которых указанные антитела в сыворотке не обнаружены) [5]. Для первой группы характерно следующее: не менее 1 основного клинического проявления из 6 возможных (указанных выше); положительный тест на антитела IgG к AQP-4 является наиболее достоверным из существующих методов обнаружения антител (рекомендуется использование метода непрямой имму-нофлуоресценции с клеточной презентацией антигена); исключение альтернативных диагнозов. Для второй группы характерно следующее: наличие как минимум 2 основных клинических проявлений вследствие 1 или нескольких обострений; отрицательный тест на антитела IgG к AQP-4 при использовании наиболее информативного из существующих методов обнаружения антител либо невозможность проведения теста; исключение альтернативных диагнозов. Для подтверждения диагноза также необходимо наличие МРТ-критериев, подтверждающих типичные для ЗСОНМ локализации и характеристики очагов [5]. Диагностические критерии 2015 г. и на сегодняшний день активно используются в рутинной клинической практике, позволяя устанавливать диагноз ЗСОНМ на разных этапах развития заболевания, в том числе на самых ранних - в момент появления первых симптомов [5].
Важным показателем, влияющим на постановку диагноза, по критериям 2006 г. является наличие антител IgG к AQP-4 в сыворотке крови. Используемые методы детекции антител (непрямой иммунофлуоресцентный анализ, клеточный анализ и анализ иммунопреципитации на основе флуоресценции) существенно отличаются друг от друга по чувствительности и специфичности [6]. В настоящее время "золотым стандартом" диагностики является непрямая иммунофлуоресценция с клеточной презентацией антигена, однако доступность метода для рутинной диагностики во многих странах не очень высокая [7]. Методы с низкой чувствительностью могут давать ложноотрицательный результат, что приводит к неправильной постановке диагно-
за. По данным Всемирной организации здравоохранения, почти половина стран Африки и Восточного Средиземноморья не имеют возможности приобрести специальное оборудование и тестировать пациентов на наличие антител ^ к AQP-4, лишь в 15% стран с низким уровнем дохода осуществляется это лабораторное исследование [8].
Орфанный характер заболевания и особенности лабораторной диагностики обусловливают сложности оценки эпидемиологических данных о заболеваемости и распространенности ЗСОНМ. Важными факторами, влияющими на эти показатели, являются чувствительность и специфичность используемых диагностических критериев. Следует учитывать, что большинство данных, опубликованных до 2016 г. среди разных этнических групп, были проанализированы с учетом критериев 2006 г., что явно уменьшает число случаев ЗСОНМ, так как эти критерии обладают высокой специфичностью, но низкой чувствительностью. Вероятно, более точные данные можно найти в публикациях, где диагностика основывалась на критериях Международной рабочей группы по диагностике ЗСОНМ 2015 г. [5, 9]. Для сравнения: эпидемиология рассеянного склероза, для диагностики которого необходимо клиническое и МРТ-обследование, но не требуется специального лабораторного тестирования для подтверждения диагноза, изучена существенно лучше [10-12]. Активное внедрение методов диагностики приводит за короткий срок к 2-кратному повышению выявляемости рассеянного склероза на отдельных территориях [13].
Самые ранние исследования по распространенности ЗСОНМ были проведены на территории Французской Вест-Индии (Мартиника), Кубе, в Южной Дании и провинции Токати на острове Хоккайдо в Японии [14-18]. Эти работы, так же как и статьи по эпидемиологии из Мерсисайда (Великобритания), Австрии, Мангалура (Индия), Исфахана (Иран) [19-22], были опубликованы в период с 2009 по 2015 г., что позволяет говорить о них в основном с исторической точки зрения, поскольку в них указана неоправданно низкая распространенность ЗСОНМ - 1-2 случая на 100 000 населения. В наиболее полном обзоре по эпидемиологии ЗСОНМ от 2020 г. приведены сводные данные по 22 странам и регионам [23]. Распространенность ЗСОНМ на основании критериев 2015 г. примерно в 1,5 раза выше, чем при анализе согласно критериям 2006 г., и варьирует от 0,7 до 10 случаев на 100 000 человек среди разных групп населения во всем мире, при этом показатели заболеваемости ЗСОНМ в азиатской и африканской популяции выше, чем в европейской [24-28]. Самая высокая распространенность ЗСОНМ среди светлокожего населения на настоящий момент определена для Мартиники - 6,1 : 100 000, на 2-м месте округ Олмстед (США) - 4 : 100 000 [14, 15, 28]. В Европе распространенность существенно ниже: в Венгрии - 1,91 : 100 000, в Южной Дании - 1,68 : 100 000 и в Швеции - 1,04 : 100 000 [29-31]. Для сравнения: сре-
ди темнокожего населения США (округ Олмстед) она составляет 13 : 100 000, для Мартиники - 11,5 : 100 000 [14, 15, 28]. Исследований в Африке на данный момент не проведено. В Азии представленность заболевания несколько ниже: в Южной Корее - 7,3 : 100 000, на острове Хоккайдо (Япония) - 4,1 : 100 000, на остальной территории Японии -3,42 : 100 000, среди китайцев острова Пенанг (Малайзия) - 3,31 : 100 000 [18, 25, 32-34].
На территориях, для которых исследования проводились до и после 2015 г., в частности в Южной Дании, отмечалось увеличение распространенности ЗСОНМ. Так, при анализе данных за 2007-2013 годы распространенность заболевания составила 0,57 : 100 000, а при анализе данных за 2015-2018 годы - 1,1 : 100 000 [29]. Таким образом, смена критериев диагностики привела к увеличению числа случаев ЗСОНМ примерно в 2 раза.
Количество пациентов с серопозитивным вариантом течения оптиконевромиелита достигает 100% в Австрии и на острове Пенанг (Малайзия), более 90% в Австралии и Новой Зеландии, в остальных регионах антитела ^ к AQP-4 выявляются у 27-83% пациентов [23]. Во всех указанных регионах женщины болеют чаще, чем мужчины, соотношение варьирует от 1,2 : 1 до 14 : 1, в среднем 9 : 1 [23]. Средний возраст дебюта составляет от 30 до 40 лет [27, 35, 36]. Пациенты с ЗСОНМ часто имеют сопутствующую аутоиммунную патологию: системную красную волчанку, миастению гравис и синдром Шегрена [36].
Для Российской Федерации сведения об эпидемиологии ЗСОНМ ограничены, первое исследование было опубликовано В.И. Стародубовым и соавт. в 2021 г. [37]. Согласно полученным данным, распространенность ЗСОНМ в РФ составила 0,5 (0,45-0,56) на 100 000 населения. Среди пациентов, которым проводился анализ на антитела ^ к AQP-4, 72% имели позитивный статус и 28% - негативный. Женщины болели в 3 раза чаще мужчин. Главным ограничением исследования стали исходные данные, полученные при анализе стандартных статистических отчетов регионов формы федерального статистического наблюдения № 12 по коду G36.0 Оптиконевромиелит (болезнь Девика), поэтому приводимые цифры, вероятно, не в полной мере отражают реальную ситуацию по ЗСОНМ, особенно в случае серонегативного варианта течения [38].
Последующие исследования в РФ были основаны на реальной клинической практике и включали в себя данные по ряду регионов, таких как Москва, Ленинградская и Новосибирская области, Ханты-Мансийский автономный округ, Республика Марий Эл, Республика Татарстан [38, 39]. Исследование эпидемиологии ЗСОНМ в Ярославской области до настоящего времени не проводилось.
Целью исследования было проанализировать по состоянию на конец 2022 г. клинико-эпидемиологические данные по ЗСОНМ среди пациентов, проживающих на территории Ярославской области, а также оценить динами-
ку этих данных и основные тенденции в период с 2015 по 2022 г.
Материал и методы
В исследование было включено 14 пациентов с подтвержденным диагнозом "оптиконевромиелит" (ЗСОНМ) согласно критериям D.M. Wingerchuk et al. от 2015 г [5], давших свое согласие на обработку персональных данных и публикацию в обезличенном виде. Все они являются жителями Ярославской области и состоят на учете в научно-исследовательском центре демиелинизирующих заболеваний ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России. Средний возраст пациентов составляет 44,2 года, медиана (Me) и нижний (25%, LQ ) и верхний (75%, UQ) процентили - 45,38 [27,1; 50,0] года. В анализ были включены данные по возрасту, полу, возрасту дебюта заболевания, наличию антител IgG к AQP-4, миелиновому олигодендроцитарному гликопротеи-ну (MOG), кардиолипину, Р2-гликопротеину, нативной ДНК, антинуклеарного фактора, наличию демиелинизирующего паттерна по результатам нейрофизиологического исследования (зрительные вызванные потенциалы, ЗВП), характеру очагов в различных отделах ЦНС по данным нейрови-зуализации (МРТ). Также был выполнен анализ проводимой патогенетической терапии.
Для описания числовых переменных, с учетом непараметрического характера данных, использовалась Me [LQ; UQ]. Для описания номинальных качественных переменных указывались абсолютные и относительные частоты, для оценки распространенности заболевания рассчитывалась частота встречаемости на 100 000 населения.
Результаты и обсуждение
Численность населения Ярославской области, по данным Росстата на 1 января 2022 г., составила 1 227 383 жителя; по состоянию на этот же день в области было выявлено 14 пациентов с ЗСОНМ. Таким образом, распространенность ЗСОНМ составляет 1,14 : 100 000. Соотношение женщин и мужчин составляет 13 : 1, т.е. оно значительно смещено в пользу женщин по сравнению с данными, приводимыми Т.О. Симанивом и соавт. (4,26 : 1), что, вероятно, связано с небольшой выборкой по сравнению с количеством пациентов в цитируемом исследовании [38]. Однако эта цифра ближе к общемировым данным по соотношению полов.
Оценка уровня заболеваемости ЗСОНМ в нашей выборке не может считаться корректной, так как в период с 2010 по 2015 г. был выявлен 1 случай заболевания (по критериям 2006 г.), в период с 2016 по 2020 г. - 6 случаев (по критериям 2015 г.), а в 2021 г. было установлено 7 диагнозов (по критериям 2015 г.). Возрастание числа случаев ЗСОНМ отражает повышение внимания к этой группе но-зологий среди неврологов амбулаторного и стационарного
звена, а также увеличение доступности лабораторных методов исследования.
При анализе статуса по антителам ^ к AQP-4 оказалось, что только 5 пациентов (35,7%) имеют высокий титр (более 1 : 80), остальные случаи соответствуют критериям серонегативного ЗСОНМ. В изученной российской популяции соотношение обратное - количество серопозитив-ных пациентов составляет 67% [38]. Следует отметить, что выявляемость антител существенно зависит от используемых методов лабораторной диагностики: так, у одной из AQP-4-позитивных пациенток результат был получен только при 4-м исследовании (результаты 3 предыдущих исследований были негативными, а 4-го - позитивными с титром 1 : 1280), что несколько искажает эпидемиологическую картину.
Указанная выше медиана возраста не вполне отражает реальную ситуацию (рис. 1), так как на самом деле в ряду выявленных случаев можно выделить 2 пика возраста -18-29 лет и старше 60 лет. У серопозитивных больных возраст был существенно выше (60,2 [59,4; 61,9] года), чем у серонегативных (35,7 [26,4; 49,2] года).
Схожая ситуация наблюдалась при оценке возраста дебюта заболевания (рис. 2). Средний возраст дебюта со-
ставил 39,1 года (38,6 [22,5; 54,7] года), у серопозитивных больных - 55,8 [42,5; 59,6] года, у серонегативных - 26,6 [19,9; 48,7] года.
Преобладающими являлись 2 группы пациентов - с дебютом заболевания от 18 до 29 лет и от 50 до 59 лет. В большинстве исследований сообщается о начале заболевания в промежутке от 30 до 40 лет, однако у пациентов в Ярославской области дебют заболевания чаще отмечался в молодом и пожилом возрасте. В исследовании Т.О. Си-манива и соавт. также установлен пик дебюта заболевания в возрасте 18-29 лет, однако отсутствовал пик в пожилом возрасте [38].
Дебют заболевания у большинства пациентов отмечался в виде поперечных миелитов (57,1%), реже встречались оптические невропатии (35,7%), дебют в виде синдрома поражения area postrema отмечен у 1 пациентки (7,1%). Наиболее частыми клиническими проявлениями обострений были поперечные миелиты (рис. 3).
В исследуемой популяции не было случаев обострения с поражением диэнцефальной области, острым стволовым и острым церебральным синдромом. На момент последнего осмотра у 92,8% пациентов имелись клинические про-
100 г
80
ra
§
60
40
20
92,9
Поперечный Оптический Синдром Стволовой миелит неврит поражения синдром area postrema
Рис. 3. Основные клинические проявления ЗСОНМ в период обострений.
явления поражения спинного мозга, у 69,2% - зрительные
нарушения, у 28,5% - стволовые нарушения.
Средняя продолжительность заболевания с момента
дебюта составила в исследуемой популяции 5 лет (3,4 [2,1;
5,3] года), при этом максимальная продолжительность за-
Таблица 1. Сопоставление частоты встречаемости антител у серопозитивных и серонегативных по AQP-4 пациентов с ЗСОНМ (абс. (%))
Антитела Позитивные по AQP-4 пациенты (n = 5) Негативные по AQP-4 пациенты (n = 9)
IgG к MOG 0 (0) 2 (22)
IgG к кардиолипину 0 (0) 0 (0)
IgG к Ь2-гликопротеину 0 (0) 1 (11)
IgG к двухцепочечной ДHK 1 (20) 2 (22)
Антинуклеарный фактор 1 (20) 2 (22)
Таблица 2. Данные по наличию очагов на МРТ у пациентов с З^М (абс. (%))
Данные МРТ Позитивные по AQP-4 пациенты (n = 5) Негативные по AQP-4 пациенты (n = 9)
Обширные очаги в шейном отделе спинного мозга (>3 сегментов) 1 (20) 4 (44)
Небольшие очаги в шейном отделе спинного мозга (<2 сегментов) 1 (20) 2 (22)
Обширные очаги в грудном отделе спинного мозга (>3 сегментов) 4 (80) 3 (33)
Небольшие очаги в грудном отделе спинного мозга (<2 сегментов) 0 (0) 1 (11)
Очаги в зрительных нервах 2 (40) 2 (22)
Очаги в области area postrema 3 (60) 0
болевания составляла 17,7 года (серопозитивная пациентка). Частота обострений в популяции в целом составила 0,81 [0,28; 1,24] в год и была ниже в группе серонегативных пациентов (0,50 [0,25; 1,63] в год) в сравнении с серопози-тивными (0,84 [0,79; 0,86] в год).
При исследовании ликвора и сыворотки на олигокло-нальные цепи установлено, что II тип синтеза имел место у 4 пациенток (28,6%), у остальных был I тип синтеза, что также отличается от данных проведенного ранее российского исследования - там было выявлено 65% пациентов со II типом синтеза [38]. Все случаи наличия II типа синтеза олигоклональных антител отмечены в группе пациентов без антител IgG к AQP-4 - эти пациенты характеризовались типичной картиной ЗСОНМ по данным нейровизуализации и не имели в головном мозге очагов, характерных для рассеянного склероза.
При анализе лабораторного статуса в группе серонегативных по AQP-4 пациентов выявлено 2 случая с антителами IgG к MOG, в остальном по частоте встречаемости и спектру антител группы были сопоставимы (табл. 1).
Всем пациентам выполнялась МРТ головного мозга, зрительных нервов, шейного и грудного отделов спинного мозга (табл. 2). Важным представляется тот факт, что не всегда проявлением заболевания были обширные очаги, занимающие >3 сегментов; у ряда пациентов очаги были небольшими, закономерно реже такие очаги прослеживались у AQP-4-негативных пациентов. Обширные очаги в грудном отделе спинного мозга значительно чаще встречались у серопозитивных пациентов, а очаги в области area postrema регистрировались исключительно в этой группе.
У 64% пациентов имелось до 10 неспецифических очагов в головном мозге, преимущественно субкортикально.
У всех пациентов осуществлялась оценка проводимости по путям зрительного анализатора с ЗВП (рис. 4). По результатам исследования, у 64,2% пациентов был выявлен демиелинизирующий паттерн вовлечения зрительных путей, из них лишь у 42,8% клинически присутствовали зрительные нарушения. У 35,6% пациентов имелись нормальные показатели ЗВП, однако у 21,4% из них выявлены проблемы со стороны органа зрения.
Исходя из полученных данных, более чем в половине случаев просматривается взаимосвязь между нарушением структуры и функции, что, в свою очередь, свидетельствует о необходимости исследования функционального состояния зрительного анализатора методом ЗВП у пациентов с предполагаемым диагнозом ЗСОНМ.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано 2 препарата с доказанной эффективностью и безопасностью для базовой терапии больных ЗСОНМ с наличием антител IgG к AQP-4 - экулизумаб (с 18 лет) и сатрализумаб (с 12 лет). Базовая терапия направлена на предупреждение обострений за счет воздействия на определенные звенья патогенеза ЗСОНМ и рекомендована к
Есть
зрительные нарушения и демиелинизирующий паттерн по ЗВП
Есть Нет
зрительные нарушения, зрительных нарушений,
нет демиелинизирующего но есть демиелинизирующий
паттерна по ЗВП паттерн по ЗВП
Нет
зрительных нарушений и демиелинизирующего паттерна по ЗВП
Рис. 4. Результаты исследования ЗВП и наличие клинических зрительных нарушений у пациентов с ЗСОНМ.
использованию в виде монотерапии или в комбинации с метилпреднизолоном [40]. Препаратов для терапии се-ронегативного ЗСОНМ в настоящее время не зарегистрировано, поэтому широко используется off-label анти-CD20-терапия ритуксимабом и цитостатиками, в том числе азатиоприном [40-43]. В ряде случаев данная терапия используется и у пациентов с наличием антител IgG к AQP-4.
На рис. 5 представлен спектр препаратов, получаемых пациентами в исследуемой популяции. В анализ включены все препараты, применяемые у пациентов с ЗСОНМ на территории Ярославской области (один пациент мог получать несколько препаратов).
Наиболее часто используемым в терапии ЗСОНМ препаратом в Ярославской области является метилпредни-золон в дозе 1 мг/кг массы тела - у 7 пациентов (50%). Из числа серопозитивных по AQP-4 лиц только 2 пациентки получали сатрализумаб за счет средств регионального бюджета. У 1 пациентки в дальнейшем препарат был отменен вследствие развития нежелательного явления (дивертику-
преднизолон
Рис. 5. Патогенетическая терапия ЗСОНМ в исследуемой популяции.
лит кишечника, сообщено в Росздравнадзор и производителю) [44], и для 1 пациентки препарат был закуплен летом 2022 г. Среди позитивных по AQP-4 лиц только 1 пациентка получала ритуксимаб, среди негативных по AQP-4 - 3 пациентки. Следует отметить, что 3 пациента с серонегативным ЗСОНМ не получали никакой патогенетической терапии (личный отказ от приема цитостатиков, недоступность использования ритуксимаба).
Заключение
Как показывает проведенное исследование, в период с 2015 по 2022 г. прослеживается тенденция к увеличению распространенности ЗСОНМ в Ярославской области, в настоящее время она достигает 1,14 на 100 000 населения. Резкое возрастание выявляемости ЗСОНМ в последние годы связано с повышением осведомленности неврологов и радиологов об этом заболевании. Несмотря на улучшение лабораторной базы, позволяющей выявлять антитела ^ к AQP-4, большая часть пациентов являются серонега-тивными, что частично связано с невысокой точностью используемых лабораторных методов. Использование методики ЗВП у пациентов с подозрением на ЗСОНМ повышает вероятность выявления поражения зрительного нерва, так как в значительной части случаев изменения в нем фиксируются только по данным нейрофизиологического исследования. В обследованной популяции по данным нейрови-зуализации часто обнаруживались очаги в головном мозге, все они имели нетипичную для рассеянного склероза локализацию - субкортикально и паравентрикулярно в белом веществе полушарий.
Существенной проблемой остается лекарственное обеспечение пациентов с ЗСОНМ. Для AQP-4-позитивных пациентов на данный момент имеется 2 одобренных в РФ препарата - сатрализумаб и экулизумаб, однако в обследованной популяции по ряду причин, в том числе финансовых, только 2 из 5 пациенток были обеспечены сатра-
лизумабом. Использование у пациентов с ЗСОНМ иных препаратов, применяемых в режиме off-label, в том числе ритуксимаба (он может быть весьма эффективен у этой категории больных), сопряжено со значительными сложностями в силу высокой цены на препарат и отсутствия регламентирующих документов по его закупке и использованию в стационаре.
Полученные в ходе проведенного исследования данные позволяют акцентировать внимание на проблеме ЗСОНМ, планировать ресурсы системы здравоохранения на региональном и федеральном уровнях, а также определить пути оптимизации помощи пациентам с ЗСОНМ, включая необходимость разработки клинических рекомендаций по данному вопросу.
Список литературы
1. Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. The spectrum of neuromyelitis optica. The Lancet. Neurology 2007 Sep;6(9):805-15.
2. Симанив Т.О., Васильев А.В., Аскарова Л.Ш., Захарова М.Н. Оптиконейромиелит и заболевания спектра оптиконейромие-лита. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски 2019;119(10-2):35-48.
3. Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Fujihara K, Nakashima I, Weinshenker BG. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. The Lancet 2004 Dec;364(9451):2106-12.
4. Bruscolini A, Sacchetti M, La Cava M, Gharbiya M, Ralli M, Lambiase A, De Virgilio A, Greco A. Diagnosis and management of neuromyelitis optica spectrum disorders - an update. Autoimmunity Reviews 2018 Mar;17(3):195-200.
5. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, Cabre P, Carroll W, Chit-nis T, de Seze J, Fujihara K, Greenberg B, Jacob A, Jarius S, La-na-Peixoto M, Levy M, Simon JH, Tenembaum S, Traboulsee AL, Waters P, Wellik KE, Weinshenker BG; International Panel for NMO Diagnosis. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 2015 Jul;85(2):177-89.
6. Waters P, Vincent A. Detection of anti-aquaporin-4 antibodies in neuromyelitis optica: current status of the assays. International MS Journal 2008 Sep;15(3):99-105.
7. Liu C, Zhu M, Wang Y Human serum anti-aquaporin-4 immunoglobulin G detection by cell-based assay. Journal of Visualized Experiments 2019 Apr;(146).
8. Holroyd K, Vogel A, Lynch K, Gazdag B, Voghel M, Alakel N, Pat-enaude BN, Chiong-Rivero H, Mateen FJ. Neuromyelitis optica testing and treatment: availability and affordability in 60 countries. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2019 Aug;33:44-50.
9. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006 May;66(10):1485-9.
10. Evans C, Beland SG, Kulaga S, Wolfson C, Kingwell E, Marriott J, Koch M, Makhani N, Morrow S, Fisk J, Dykeman J, Jette N, Pring-sheim T, Marrie RA. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in the Americas: a systematic review. Neuroepidemiology 2013;40(3):195-210.
11. Kingwell E, Marriott JJ, Jette N, Pringsheim T, Makhani N, Morrow SA, Fisk JD, Evans C, Beland SG, Kulaga S, Dykeman J, Wolf-son C, Koch MW, Marrie RA. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Europe: a systematic review. BMC Neurology 2013 Sep;13:128.
12. Leray E, Moreau T, Fromont A, Edan G. Epidemiology of multiple sclerosis. Revue Neurologique 2016 Jan;172(1):3-13.
13. Спирин Н.Н., Касаткин Д.С., Степанов И.О., Шипова Е.Г., Баранова Н.С., Виноградова Т.В., Молчанова С.С., Киселев Д.В., Шадричев В.А., Спирина Н.Н., Качура Д.А. Динамика основных
эпидемиологических показателей рассеянного склероза по результатам сравнения регистров пациентов 1999 и 2019 гг. в Ярославле. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2020;120(7-2):48-53.
14. Cabre P, Heinzlef O, Merle H, Buisson GG, Bera O, Bellance R, Vernant JC, Smadja D. MS and neuromyelitis optica in Martinique (French West Indies). Neurology 2001 Feb;56(4):507-14.
15. Cabre P, Gonzalez-Quevedo A, Lannuzel A, Bonnan M, Merle H, Olin-do S, Chausson N, Lara-Rodriguez R, Smadja D, Cabrera-Gomez J. [Descriptive epidemiology of neuromyelitis optica in the Caribbean basin.] Revue Neurologique 2009 Aug-Sep;165(8-9):676-83.
16. Cabrera-Gómez JA, Kurtzke JF, González-Quevedo A, Lara-Rodríguez R. An epidemiological study of neuromyelitis optica. Journal of Neurology 2009 Jan;256(1):35-44.
17. Asgari N, Lillevang ST, Skejoe HP, Falah M, Stenager E, Kyvik KO. A population-based study of neuromyelitis optica in Caucasians. Neurology 2011 May;76(18):1589-95.
18. Houzen H, Niino M, Hirotani M, Fukazawa T, Kikuchi S, Tanaka K, Sasaki H. Increased prevalence, incidence, and female predominance of multiple sclerosis in northern Japan. Journal of Neurological Sciences 2012 Dec;323(1-2):117-22.
19. Jacob A, Panicker J, Lythgoe D, Elsone L, Mutch K, Wilson M, Das K, Boggild M. The epidemiology of neuromyelitis optica amongst adults in the Merseyside county of United Kingdom. Journal of Neurology 2013 Aug;260(8):2134-7.
20. Aboul-Enein F, Seifert-Held T, Mader S, Kuenz B, Lutterotti A, Raus-chka H, Rommer P, Leutmezer F, Vass K, Flamm-Horak A, Stepan-sky R, Lang W, Fertl E, Schlager T, Heller T, Eggers C, Safoschnik G, Fuchs S, Kraus J, Assar H, Guggenberger S, Reisz M, Schnabl P, Komposch M, Simschitz P, Skrobal A, Moser A, Jeschow M, Stadlbauer D, Freimüller M, Guger M, Schmidegg S, Franta C, Weiser V, Koppi S, Niederkorn-Duft M, Raber B, Schmeissner I, Jecel J, Tin-chon A, Storch MK, Reindl M, Berger T, Kristoferitsch W. Neuromyelitis optica in Austria in 2011: to bridge the gap between neu-roepidemiological research and practice in a study population of 8.4 million people. PLoS One 2013 Nov;8(11):e79649.
21. Pandit L, Mustafa S, Kunder R, Shetty R, Misri Z, Pai S, Shetty R. Optimizing the management of neuromyelitis optica and spectrum disorders in resource poor settings: experience from the Manga-lore demyelinating disease registry. Annals of Indian Academy of Neurology 2013 Oct;16(4):572-6.
22. Etemadifar M, Dashti M, Vosoughi R, Abtahi SH, Ramagopalan SV, Nasr Z. An epidemiological study of neuromyelitis optica in Isfahan. Multiple Sclerosis Journal 2014 Dec;20(14):1920-2.
23. Hor JY Asgari N, Nakashima I, Broadley SA, Leite MI, Kissani N, Jacob A, Marignier R, Weinshenker BG, Paul F, Pittock SJ, Palace J, Wingerchuk DM, Behne JM, Yeaman MR, Fujihara K. Epidemiology of neuromyelitis optica spectrum disorder and its prevalence and incidence worldwide. Frontiers in Neurology 2020 Jun;11:501.
24. Sepúlveda M, Aldea M, Escudero D, Llufriu S, Arrambide G, Otero-Romero S, Sastre-Garriga J, Romero-Pinel L, Martín-ez-Yélamos S, Sola-Valls N, Armangué T, Sotoca J, Escartín A, Robles-Cedeño R, Ramió-Torrenta L, Presas-Rodríguez S, Ra-mo-Tello C, Munteis E, Pelayo R, Gubieras L, Brieva L, Ortiz N, Hervás M, Mañé-Martínez MA, Cano A, Vela E, Tintoré M, Blanco Y, Montalban X, Graus F, Saiz A. Epidemiology of NMOSD in Catalonia: influence of the new 2015 criteria in incidence and prevalence estimates. Multiple Sclerosis Journal 2018 Dec;24(14):1843-51.
25. Kim JE, Park SH, Han K, Kim HJ, Shin DW, Kim SM. Prevalence and incidence of neuromyelitis optica spectrum disorder and multiple sclerosis in Korea. Multiple Sclerosis Journal 2020 Dec;26(14):1837-44.
26. Bukhari W, Prain KM, Waters P, Woodhall M, O'Gorman CM, Clarke L, Silvestrini RA, Bundell CS, Abernethy D, Bhuta S, Blum S, Boggild M, Boundy K, Brew BJ, Brown M, Brownlee WJ, Butz-kueven H, Carroll WM, Chen C, Coulthard A, Dale RC, Das C, Dear K, Fabis-Pedrini MJ, Fulcher D, Gillis D, Hawke S, Heard R, Henderson APD, Heshmat S, Hodgkinson S, Jimenez-Sanchez S, Killpatrick T, King J, Kneebone C, Kornberg AJ, Lechner-Scott J,
Lin MW, Lynch C, Macdonell R, Mason DF, McCombe PA, Pender MP, Pereira JA, Pollard JD, Reddel SW, Shaw C, Spies J, Stan-kovich J, Sutton I, Vucic S, Walsh M, Wong RC, Yiu EM, Barnett MH, Kermode AG, Marriott MP, Parratt JDE, Slee M, Taylor BV, Willough-by E, Wilson RJ, Vincent A, Broadley SA. Incidence and prevalence of NMOSD in Australia and New Zealand. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2017 Aug;88(8):632-8.
27. Papp V, Illes Z, Magyari M, Koch-Henriksen N, Kant M, Pfleger CC, Roemer SF, Jensen MB, Petersen AE, Nielsen HH, Rosendahl L, Mezei Z, Christensen T, Svendsen K, Hyldgaard Jensen PE, Ly-dolph MC, Heegaard N, Frederiksen JL, Sellebjerg F, Stenager E, Petersen T. Nationwide prevalence and incidence study of neu-romyelitis optica spectrum disorder in Denmark. Neurology 2018 Dec;91(24):e2265-75.
28. Flanagan EP, Cabre P, Weinshenker BG, Sauver JS, Jacobson DJ, Majed M, Lennon VA, Lucchinetti CF, McKeon A, Matiello M, Kale N, Wingerchuk DM, Mandrekar J, Sagen JA, Fryer JP, Robinson AB, Pittock SJ. Epidemiology of aquaporin-4 autoimmunity and neuromyelitis optica spectrum. Annals of Neurology 2016 May;79(5):775-83.
29. Papp V, Iljicsov A, Rajda C, Magyari M, Koch-Henriksen N, Petersen T, Jakab G, Deme I, Nagy F, Imre P, Lohner Z, Kovacs K, Birkas AJ, Köves Ä, Rum G, Nagy Z, Kerenyi L, Vecsei L, Bencsik K, Jobbagy Z, Dioszeghy P, Horvath L, Galantai G, Kasza J, Molnar G, Simo M, Satori M, Rozsa C, Äcs P, Berki T, Lovas G, Komoly S, Illes Z. A population-based epidemiological study of neuromyelitis optica spectrum disorder in Hungary. European Journal of Neurology 2020 Feb;27(2):308-17.
30. Asgari N, Lillevang ST, Skejoe HP, Kyvik KO. Epidemiology of neuromyelitis optica spectrum disorder in Denmark (1998-2008, 2007-2014). Brain and Behavior 2019;9(7):e01338.
31. Jonsson DI, Sveinsson O, Hakim R, Brundin L. Epidemiology of NMOSD in Sweden from 1987 to 2013: a nationwide population-based study. Neurology 2019 Jul;93(2):e181-9.
32. Houzen H, Kondo K, Niino M, Horiuchi K, Takahashi T, Nakashi-ma I, Tanaka K. Prevalence and clinical features of neuromyelitis optica spectrum disorders in northern Japan. Neurology 2017 Nov;89(19):1995-2001.
33. Miyamoto K, Fujihara K, Kira JI, Kuriyama N, Matsui M, Tama-koshi A, Kusunoki S. Nationwide epidemiological study of neuro-myelitis optica in Japan. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2018 Jun;89(6):667-8.
34. Hor JY, Lim TT, Chia YK, Ching YM, Cheah CF, Tan K, Chow HB, Arip M, Eow GB, Easaw PES, Leite MI. Prevalence of neuromyelitis optica spectrum disorder in the multi-ethnic Penang Island, Malaysia, and a review of worldwide prevalence. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2018 Jan;19:20-4.
35. Eskandarieh S, Nedjat S, Azimi AR, Moghadasi AN, Sahraian MA. Neuromyelitis optica spectrum disorders in Iran. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2017 Nov;18:209-12.
36. Huda S, Whittam D, Bhojak M, Chamberlain J, Noonan C, Jacob A. Neuromyelitis optica spectrum disorders. Clinical Medicine 2019 Mar;19(2):169-76.
37. Стародубов В.И., Зеленова О.В., Абрамов С.И., Стерли-ков С.А., Оськов Ю.И., Белякова Н.В. Первое обсервационное эпидемиологическое исследование по определению заболеваемости и распространенности заболеваний спектра оп-тиконевромиелита (оптиконевромиелит, болезнь Девика) на территории Российской Федерации. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики 2021;1:130-9.
38. Симанив Т.О., Арзуманян Н.Ш., Малкова Н.А., Коробко Д.С., Лащ Н.Ю., Попова Е.В., Дубченко Е.А., Хайбуллин Т.И., Соколова А.А., Зеленова О.В., Абрамов С.И., Оськов Ю.И. Клинико-эпидемиологические аспекты редких заболеваний. Проблемы сбора информации и диагностики оптиконевромиелита, болезни Девика. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики 2021;2:301-21.
39. Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И., Гранатов Е.В., Рахматулли-на Э.Ф., Шихова В.А., Якупов М.А., Хайбуллина А.Р. Клинико-эпидемиологическая характеристика заболеваний спектра оптиконевромиелита в Республике Татарстан. Практическая медицина 2021;19(6):63-8.
40. Kessler RA, Mealy MA, Levy M. Treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder: acute, preventive, and symptomatic. Current Treatment Options in Neurology 2016 Jan;18(1):2.
41. Ciron J, Audoin B, Bourre B, Brassat D, Durand-Dubief F, Lap-laud D, Maillart E, Papeix C, Vukusic S, Zephir H, Marignier R, Col-longues N; NOMADMUS group, under the aegis of OFSEP, SFSEP. Recommendations for the use of rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorders. Revue Neurologique 2018 Apr;174(4):255-64.
42. Costanzi C, Matiello M, Lucchinetti CF, Weinshenker BG, Pittock SJ, Mandrekar J, Thapa P, McKeon A. Azathioprine: tolerabil-ity, efficacy, and predictors of benefit in neuromyelitis optica. Neurology 2011 Aug;77(7):659-66.
43. Qiu W, Kermode AG, Li R, Dai Y, Wang Y, Wang J, Zhong X, Li C, Lu Z, Hu X. Azathioprine plus corticosteroid treatment in Chinese patients with neuromyelitis optica. Journal of Clinical Neuroscience 2015 Jul;22(7):1178-82.
44. Прахова Л.Н., Краснов В.С., Касаткин Д.С., Коробко Д.С. Локальный опыт применения препарата сатрализумаб, подавляющего путь IL-6, для терапии заболеваний спектра оптиконейромиелита. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2022; 122(7-2):68-72. J
Clinical and Epidemiological Characteristics of Patients
with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders in the Yaroslavl Region
E.A. Vekhina, I.E. Shumakov, M.D. Matson, N.N. Spirin, and D.S. Kasatkin
A clinical and epidemiological study on the prevalence and morbidity of patients with a confirmed diagnosis of neuromyelitis optica (NMO) according to the current Wingerchuk criteria from 2015 was carried out in the Yaroslavl region for the first time. The aim of this study was to analyze clinical and epidemiological data of patients with NMO residing in the Yaroslavl region and to assess their dynamics and trends in the period from 2015 to 2022. The study included 14 patients residing in the Yaroslavl region with a confirmed diagnosis of NMO (G36.0) who gave their consent to the processing of personal data and publication in anonymized form. The following parameters were analyzed: type of disease course, age, sex, age at the disease onset, analysis for antibodies to aquaporin-4, presence of oligoclonal antibodies in serum and cerebrospinal fluid, magnetic resonance imaging data, main clinical manifestations, disease dynamics, ongoing treatment (baseline immunosuppressive treatment, anti-B cell therapy, anti-interleukin-6 therapy, and glucocorticosteroid treatment), and its effectiveness. The prevalence of NMO spectrum disorders in the Yaroslavl region had been increasing over recent years and currently stood at 1.14 per 100 000. Persons of young and working age were predominating among all patients, and women were affected more often than men (13 : 1). The disease onset also occurred mostly at a young age (up to 49 years), including cases with the disease onset before the age of 18 years. Most patients were seronegative for antibodies to aquaporin-4 and two patients had antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein. Satralizumab was prescribed to two of seropositive patients and the rest received off-label therapy. The results of this study allow planning the resources of healthcare system and identify ways to optimize care for patients with NMO.
Key words: demyelinating diseases, neuromyelitis optica, neuromyelitis optica spectrum disorders, aquaporin-4 immunoglobulin G antibodies, epidemiology, Yaroslavl region.
