Клинико экономическое исследование применения дарунавира (презиста) в лечении пациентов с ВИЧ-1 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ДАРУНАВИРА (ПРЕЗИСТА) В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-1

М. В. Авксентьева, П. А. Воробьев, М. В. Лесничева

Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований», Москва

Проводился клинико-экономический анализ применения дару-навира (презиста) в комбинации с ритонавиром при лечении пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, ранее получавших антиретро-вирусную терапию и имеющих мутации ВИЧ, определяющие резистентность к ингибиторам протеазы. Расчеты проводились в модели, построенной на основе пубтикации результатов анализа объединенных данных многоцентровых рандомизированных исследований POWER 1 и 2. Смоделированные затраты на применение у одного больного комбинации дарунавира (презисты) с ритонавиром были больше, чем на применение индивидуально подобранного лечения альтернативными ингибиторами протеазы. Однако за счет существенной разницы в эффективности соотношение «затраты/эффективность» было меньше для комбинации дарунавир + ритонавир как при базовом анализе, так и при анализе чувствительности. По результатам расчетов в настоящей модели применение даруна-вира в комбинации с ритонавиром выглядит целесообразным с клинической и экономической точки зрения. Необходимы дальнейшие клинико-экономические исследования с целью уточнения эффективности затрат на ведение больных, резистентных к ингибиторам протеазы, в практике здравоохранения России.

Ключевые слова: дарунавир (презиста), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), клинико-экономический анализ, моделирование, метод «затраты1-эффективность».

В настоящее время ВИЧ-инфекция в Российской Федерации имеет широкое распространение: в 2004—2005 гг. ежегодно регистрировалось более 30 тысяч впервые выявленных случаев ВИЧ-инфицирования [1, 2].

Появление у вируса лекарственной резистентности в процессе лечения антиретровирус-ными препаратами обуславливает необходимость вводить в схему терапии новые препараты, обладающие активностью против

устойчивых к терапии вирусов. Токсичность и необходимость скрупулезного соблюдения схемы лечения являются преградой для достижения эффекта, а также наиболее частыми причинами неудачной терапии [4, 6]

Несмотря на то, что терапия первой линии хорошо разработана, до сих пор сохраняется высокий уровень смертности в первые 6 месяцев после начала лечения, в частности, у пациентов с низким уровнем СБ 4 клеток и у боль-

ных с поздней стадией заболевания. Лечение препаратами первой линии антиретровирусной терапии у части пациентов неизбежно оказывается неэффективным. Препаратами второй линии являются, в частности, ингибиторы проте-азы. Использование ингибиторов протеазы в составе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией позволило достичь значительного снижения вирусной нагрузки, а также уменьшить заболеваемость и смертность, ассоциированную с ВИЧ-инфицированием [3, 7, 8]. Сегодня ингибиторы протеазы играют ключевую роль в лечении пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, в особенности ранее получавших антиретровирусную терапию.

Имеется значительная потребность в средствах антиретровирусной терапии, обеспечивающих повышенную эффективность лечения пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, ранее уже получавших антиретровирусную терапию и имеющих выраженную резистентность к лекарственным препаратам, ограничивающую диапазон возможных вариантов лечения.

Дарунавир (презиста) — ингибитор проте-азы вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) — предлагается для лечения пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию. В настоящее время дарунавир применяется в составе комплексной терапии у пациентов, ранее получавших антиретровирусное лечение. Вместе с тем, стоимость препарата является достаточно высокой.

Целью настоящего исследования было проведение клинико-экономического анализа применения дарунавира (презиста) в комбинации с ритонавиром при лечении пациентов, ин-

фицированных ВИЧ-1, ранее получавших антиретровирусную терапию и обладающих мутациями ВИЧ, обуславливающими резистентность к ингибиторам протеазы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клинико-экономическое исследование проводили с использованием моделирования и метода «затра-ты-эффективность». Анализировалась клиническая и экономическая целесообразность применения дарунавира в комбинации с ритонавиром при лечении пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, ранее получавших антиретровирусную терапию.

Основой для модели послужила публикация, представляющая анализ объединенных данных из исследований POWER 1 и 2 — рандомизированные международные исследования III В фазы, проводимые с целью оценки эффективности и безопасности применения дарунавира в комбинации с ритонави-ром. В связи с тем, что по дизайну исследования POWER 1 и 2 принципиально не отличались, был проведен анализ объединенных данных двух исследований [5], положенный в основу настоящей работы.

В основной группе все пациенты получали комбинацию дарунавир + ритонавир в течение 48 недель (336 дней). В контрольной группе пациенты получали различные ингибиторы протеаз: 36 % — лопина-вир в фиксированной комбинации с ритонавиром; 35 % — саквинавир; 34 % — ампренавир; 17 % — атазанавир; 2 % — индинавир; 1 % — нелфинавир. Кроме того, 62 % пациентов контрольной группы получали ритонавир в дозе 100 мг 2 раза в сутки.

В публикации по результатам исследования содержалась информация об эффективности комбинации дарунавир + ритонавир и ингибиторов протеаз в контрольной группе по различным критериям (табл. 1):

• снижение вирусной нагрузки на 1 log10 по сравнению с исходным этапом;

Таблица 1

Эффективность лечения в исследованиях POWER

Критерий эффективности

Дарунавир + ритонавир

Другие ингибиторы протеаз

Частота снижения вирусной нагрузки на 1 по сравнению с исходным, %*

Частота достижения вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл, абс. (%)**

Среднее изменение вирусной нагрузки, копий в 1 мл**

Среднее изменение количества СБ 4 клеток по сравнению с исходным, клеток в 1 мкл**

Частота неудачного лечения (не достигнута вирусная нагрузка менее 50 копий в 1 мл), %

61,0 45,0

-1,63 [SD = - 1,31] 102 [SD = - 126,93] 46,0

15,0 10,0

-0,35 [SD = - 0,77; p < 0,0001] 19 [SD = - 102,53; p < 0,0001] 81,0

*Первичная конечная точка, **вторичные конечные точки. SD — стандартное отклонение.

• достижение вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл;

• среднее изменение вирусной нагрузки;

• среднее изменение количества CD 4 клеток по сравнению с исходным;

• неудачное лечение: отсутствие достижения вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл.

Для проведения клинико-экономического анализа было выбрано 2 критерия эффективности:

• вероятность снижения вирусной нагрузки на 1 log10 по сравнению с исходным этапом;

• вероятность достижения вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл.

Данные показатели эффективности были выбраны, т. к. при проведении клинико-экономического анализа критерии оценки эффекта, выраженные в долях больных, достигших желаемого эффекта предпочтительнее, чем динамика физиологогиче-ских, биохимических и т. п. параметров. При проведении клинико-экономического анализа учитывались только затраты на антиретровирусную терапию пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, ранее получавших противовирусную терапию. Учесть иные затраты в рамках исследования не представлялось возможным из-за дефицита информации, необходимой для расчетов (отсутствие данных об объеме медицинской помощи, оказанной пациентам за период наблюдения).

Источником информации о ценах на лекарство служили данные прайс-листов дистрибьюторов «Протек» и «Макиз-фарма».

Результаты были представлены в виде показателей «затраты/эффективность» и приращения затрат (инкрементального показателя «затраты/эффективность» — отношения разницы в затратах к разнице в эффективности двух альтернативных методов лечения).

Показатель «затраты/эффективность» (CER — cost-effectiveness ratio) рассчитывался по формуле:

CER = C / Ef,

(1)

где:

CER — соотношение «затраты/эффективность»;

С — затраты на лекарственное лечение одного пациента;

Ef — эффективность лечения (вероятность достижения эффекта по выбранному критерию эффективности).

Расчет показателя приращения эффективности затрат проводился по формуле:

СЕ^пс= (С - С2)/(Е^ - Е^, (2)

где:

CERincr — показатель приращения эффективности затрат (показывает величину дополнительных вложений, необходимых для достижения дополни-

тельного эффекта при использовании более эффективной и более дорогой технологии, или, иными словами, соотношение дополнительных вложений и дополнительного эффекта);

С1 и С2 — затраты при двух исследуемых схемах лечения;

Е^ и Ef2 — вероятность достижения эффекта по выбранному критерию эффективности при двух схемах лечения.

Проведен анализ чувствительности к колебаниям цен на лекарственные средства. Рассчитывалась цена упаковки дарунавира, при которой стоимость эффекта (соотношение «затраты/эффективность») при применении данного препарата будет превышать таковую для индивидуально подобранного лечения другими ингибиторами протеаз.

Также был проведен повторный расчет показателей соотношения «затраты/эффективность» и приращения эффективности затрат при ценах на противовирусные лекарственные средства федерального тендера. Цена лекарств, которые ранее не приобретались по федеральному тендеру, была смоделирована. Для этого было определено, на сколько процентов в среднем цена тендера меньше оптовой цены: данная величина оказалась равной 34,8 %.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Применение дарунавира в комбинации с ритонавиром требует больших затрат, чем использование индивидуально подобранного лечения другими ингибиторами протеаз. Цена одной упаковки дарунавира 300 мг № 120 составляла 28 527,00 руб., одной упаковки ритонавира 100 мг № 60 — 4 578,83 руб. Цена остальных ингибиторов протеаз варьировала от 2 420,58 руб. до 18 718,57 руб. за одну упаковку. Были рассчитаны затраты на лечение каждым из исследуемых препаратов в течение 48 недель (336 дней) (табл. 2).

Рассчитанные в модели соотношения «затраты/эффективность» и показатели приращения затрат для обоих критериев эффективности представлены в табл. 3. Схема «дарунавир + + ритонавир» характеризуется меньшими затратами на достижение эффекта (как снижения вирусной нагрузки на 1 ^10 по сравнению с исходным, так и на достижение вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл). Показатель приращения эффективности затрат (дополнительные затраты, приходящиеся на дополнительного больного с достигнутым эффектом) составляет при использовании схемы да-

Таблица 2

Затраты на 48 недель (336 дней) лечения различными антиретровирусными препаратами

Лекарственное средство Упаковка Оптовая цена упаковки, руб. Суточная доза, мг Число дней лечения, на которое хватает одной упаковки Затраты на 48 недель (336 дней) лечения, руб.

Дарунавир 300 мг № 120 28 527,00 1200 30 319 502,4

Ритонавир 100 мг № 60 4 578,83 200 30 51 283,68

Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 60 мл 16 721,53 800/200 12 468 202,84

Саквинавир 200 мг № 180 7 052,13 800 45 52 655,90

Ампренавир 150 мг № 240 9 495,01 2400 15 212 688,22

Атазанавир 150 мг № 60 9 968,23 300 30 111 644,17

Индинавир 400 мг № 180 2 420,58 800 90 9 036,83

Нелфинавир 250 мг № 300 18 718,57 2250 33 188 683,18

Таблица 3

Результаты анализа «затраты-эффективность» применения комбинации дарунавир + ритонавир по сравнению с индивидуально подобранным режимом лечения другими ингибиторами протеазы

Показатель Дарунавир + ритонавир Другие ингибиторы протеаз

Затраты на лечение одного пациента, руб. 370 786,08 330 747,59

Вероятность снижения вирусной нагрузки на 1 ^10 по сравнению 0,61 0,15

с исходным

Соотношение «затраты/эффективность», руб. на одного больного со 607 846,03 2 204 983,93

снижением вирусной нагрузки на 1 1с^10 по сравнению с исходным

Показатель приращения эффективности затрат, руб. на дополни- 87 040,19

тельного больного со снижением вирусной нагрузки на 1 1с^10 по

сравнению с исходным

Вероятность достижения вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл 0,45 0,1

Соотношение «затраты/эффективность», руб. на одного больного с 823 969,07 3 307 475,9

достижением вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл

Показатель приращения эффективности затрат, руб. на дополни- 114 395,68

тельного больного с достижением вирусной нагрузки менее 50 копий

в 1 мл

Таблица 4

Результаты анализа «затраты-эффективность» применения комбинации дарунавир + ритонавир по сравнению с индивидуально подобранным режимом лечения другими ингибиторами протеазы

Показатель

Дарунавир + ритонавир

Другие ингибиторы протеаз

Затраты на лечение одного пациента, руб. 253 003,52 204 441,41

Вероятность снижения вирусной нагрузки на 1 ^10 по срав- 0,61 0,15

нению с исходным

Соотношение «затраты/эффективность», руб. на одного боль- 414 759,86 1 362 942,7

ного со снижением вирусной нагрузки на 1 ^10 по сравнению с исходным

Показатель приращения эффективности затрат, руб. на до- 105 569,8

полнительного больного со снижением вирусной нагрузки на 1 ^10 по сравнению с исходным

Вероятность достижения вирусной нагрузки менее 50 копий 0,45 0,1

в 1 мл

Соотношение «затраты/эффективность», руб. на одного боль- 562 230,04 2 044 414,10

ного с достижением вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл

Показатель приращения эффективности затрат, руб. на до- 138 748,88

полнительного больного с достижением вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл

рунавир + ритонавир по сравнению с другими ингибиторами протеаз 87 040,19 и 114 395,68 руб. для снижения вирусной нагрузки на 1 log 10 по сравнению с исходным и на достижение вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл соответственно.

Повторные расчеты были проведены, исходя из предположения, что лекарственные средства для лечения ВИЧ приобретаются по ценам федерального тендера. Расчеты показали, что в этом случае соотношение «затраты/эффективность» для комбинации дарунавира и ритонавира по-прежнему характеризуется меньшим соотношением «затраты/эффективность» при обоих критериях оценки эффективности. Показатель приращения эффективности затрат составляет 105 569,80 и 138 748,88 руб. на одного дополнительного больного со снижением вирусной нагрузки на 1 log10 по сравнению с исходным и с достижением вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл соответственно (табл. 4).

На заключительном этапе было определено, что соотношение «затраты/эффективность» для комбинации «дарунавир + ритонавир» может превысить соотношение «затраты/эффективность» для индивидуально подобранного лечения другими ингибиторами протеаз при цене дарунавира более 100 тыс. руб. за упаковку. В настоящее время упаковка дарунавира стоит 28,5 тыс. руб. (см. табл. 2), соответственно можно считать, что выявленная закономерность (меньшая цена эффекта при применении дарунавира в комбинации с ритонавиром по сравнению с индивидуально подобранным лечением другими ингибиторами протеаз) является устойчивой.

ВЫВОДЫ

1. В результате поиска исследований оценки эффективности применения дарунавира (презиста) в комбинации с ритонавиром у больных ВИЧ-1 инфекцией, ранее получавших антирет-ровирусную терапию, с мутациями ВИЧ, обуславливающими резистентность к ингибиторам протеазы, было обнаружено 3 клинических исследования, в одном из которых (TITAN) Пре-зиста не уступала по эффективности фиксированной комбинации лопинавира с ритонави-ром, а в двух других (POWER 1 и 2) — существенно превосходила индивидуально по-

добранное лечение альтернативными ингибиторами протеазы.

2. В модели, построенной на основании анализа объединенных результатов исследований POWER 1 и 2, затраты на применение у одного больного комбинации дарунавира (презисты) с ритонавиром были несколько больше, чем на применение индивидуально подобранного лечения альтернативными ингибиторами протеазы, однако за счет существенной разницы в эффективности соотношение «затраты/эффективность» было меньше для комбинации дарунавир + + ритонавир как при базовом анализе, так и при анализе чувствительности.

3. Показатель приращения эффективности затрат ( соотношение дополнительных затрат и дополнительного эффекта при применении комбинации дарунавир + ритонавир по сравнению с индивидуально подобранным лечением альтернативными ингибиторами протеазы) составлял 87,0 и 114 395,68 тыс руб. на больного со снижением вирусной нагрузки на не менее чем на 1 log10 в 1 мл по сравнению с исходным и на больного с достигнутым уровнем вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл соответственно.

4. При использовании в модели цен федерального тендера соотношение «затраты/эффективность» для комбинации дарунавира и ри-тонавира также характеризуется меньшим соотношением «затраты/эффективность» при обоих критериях оценки эффективности. Показатель приращения эффективности затрат составляет 105 569,80 и 138 748,88 руб. на одного дополнительного больного со снижением вирусной нагрузки на 1 log10 по сравнению с исходным и с достижением вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл соответственно.

5. Цены упаковки дарунавира, при которой соотношение «затраты/эффективность» для дарунавира будет превышать соотношение «затраты/эффективность» для других ингибиторов протеаз, составила 115513,97 руб. по критерию эффективности «вероятность снижения вирусной нагрузки на 1 log10 по сравнению с исходной» и 128 310,75 руб. по критерию эффективности «вероятность достижения вирусной нагрузки менее 50 копий в 1 мл».

6. Необходимы дальнейшие исследования с целью уточнения эффективности затрат на ведение больных, резистентных к ингибиторам протеазы, в практике здравоохранения России.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2004 году. Минздравсоц-развития России. 2005. http://www.consultant.ru/online/

2. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2005 году. Минздравсоц-развития России. 2006. http://www.consultant.ru/online/

3. Bartlett, J. A., R. De Masi, J. Quinn, C. Moxham, F. Rousseau // AIDS. — 2001. — 15. — P. 1369—1377.

4. Clotet B., Bellos N., Molina J.-M. et al. // Lancet. — 2007. — Apr 7; 369 (9568). — P. 1169—78.

5. D'Arminio M. A., Lepri A. C., Rezza G. et al. //. AIDS. — 2000. — 14. — P. 499—507.

6. De Meyer S., Azijn H., Surleraux D. et al. // Antimicrob Agents Chemother. — 2005. — June; 49 (6). — P. 2314—2321.

7. Palella F. J., Delaney K. M., Moorman A. C. et al. // N. Engl. J. Med. — 1998. — 338. — P. 853—860.

8. US Department of Health and Human Services: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. 2006. http://www.tripdatabase.com