Клинико-экономический анализ внедрения молекулярно-генетического мониторинга в современную практику диагностики и лечения больных раком молочной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВНЕДРЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА В СОВРЕМЕННУЮ ПРАКТИКУ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Н.З. Мусина1, С.П. Коваленко, О.М. Корзинов

Московский физико-технический институт (государственный университет), лаборатория управления программами и проектами развития в области живых систем

Оценена затратная эффективность внедрения молекулярно-генетического мониторинга всех больных с раком молочной железы (РМЖ) с последующим выявлением их родственников-носителей мутации, позволяющего проводить скрининговые мероприятия у носителей мутаций без признаков проявления заболевания для раннего выявления РМЖ, а также обнаруживать на ранних стадиях повторные случаи РМЖ у больных. Исследование показало, что при проведении генетического тестирования больных с РМЖ затраты на скрининг увеличиваются на 70 334 руб. (расчет на 1 больного с повторным РМЖ), за счет дополнительных затрат на генетическое тестирование, МРТ и дополнительные консультации врачей. Однако затраты на лечение больного с повторным РМЖ значительно снижаются (на 629 623руб.) за счет более раннего выявления заболевания и лечения на начальных стадиях. При проведении генетического тестирования родственников (первой степени родства) больных с РМЖ затраты на скрининг также увеличиваются на 70 956 руб. (расчет на 1 родственника, заболевшего РМЖ). Однако затраты на лечение РМЖ снижаются (на 330 992 руб. ) при проведении генетического тестирования и последующего скрининга носителей мутаций за счет более раннего выявления заболевания и лечения на начальных стадиях. Проведенный клинико-экономический анализ показал целесообразность внедрения молекулярно-генети-ческого мониторинга в практику лечения больных с РМЖ, так как применение данной технологии позволит снизить затраты бюджета здравоохранения на лечение РМЖ, а также повысит эффективность терапии.

Ключевые слова: наследственные формы рака молочной железы, рак молочной железы, клинико-экономический (фармакоэкономи-ческий) анализ, анализ «затраты—эффективность», анализ «затраты—полезность», древо решений, модель Маркова, диагностика рака молочной железы

1 Мусина Нурия Загитовна — аналитик, г. Долгопрудный, Институтский переулок, дом 9, строение 7; тел. +7 (495) 408 42 00; e-mail: contact@bio.mipt.ru.

В настоящее время рак молочной железы является одним из самых распространенных онкологических заболеваний в мире. По данным Globo CAN, ежегодно в мире выявляется 1,7 млн случаев РМЖ. В России в 2012 г. зарегистрировано 59 037 новых случаев РМЖ. Данная патология занимает лидирующее положение в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин (20,7%) и в структуре смертности (17,1%). Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, в России, как и во всем мире, наблюдается рост заболеваемости РМЖ [1]. Это требует внедрения в клиническую практику инновационных высокотехнологичных методов ранней, в том числе доклинической диагностики, разработки индивидуальных лечебных и профилактических подходов с учетом генетических факторов риска. Диагностика РМЖ на ранних стадиях определяет благоприятный прогноз течения заболевания, повышая эффективность терапии и снижая затраты на лечение [2, 3].

Наследственные факторы определяют до 10% всех случаев возникновения рака молочной железы [4]. Значительная часть наследственных форм рака молочной железы обусловлена мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Анализ этих мутаций показал, что в России для этих генов можно говорить об «эффекте основателя», так как среди мутаций, обнаруженных в гене BRCA1, в большинстве случаев выявляют инсерцию BRCA1 5382insC. В несколько раз реже по сравнению с инсерцией BRCA1 5382insC встречаются мутации BRCA1 C61G, BRCA14154 delA, 185 delAG, частота возникновения остальных мутаций в гене BRCA1 не изучена, вероятно, в России они встречаются значительно реже [5, 6]. При наличии данных мутаций риск развития РМЖ значительно возрастает. При регулярном интенсивном мониторинге этих пациентов есть возможность выявить опухоль на самых ранних этапах развития. Однако тотальный скрининг населения для выявления пациентов-носителей мутаций является крайне затратным.

В связи с этим предложен подход, который позволяет выявлять носителей мутаций, связанных с формированием наследственных форм рака при скрининге наличия мутаций у всех больных с диагнозом «рак молочной железы», а при выявлении носителей мутаций среди больных

произвести аналогичный анализ у родственников. При выявлении больных с мутацией ВЯСА1 и ВЯСА2 таким больным рекомендуется пригласить своих родственников первой степени родства для прохождения ими соответствующего генотипирования. При обнаружении мутаций у родственников им предлагается проходить ежегодную магнитно-резонансную томографию (МРТ) и маммографию (МГ).

Таким образом, внедрение молекулярно-гене-тического мониторинга всех больных с РМЖ, с последующим выявлением их родственников-носителей мутации, позволит проводить скринин-говые мероприятия у носителей мутаций без признаков проявления заболевания для более раннего выявления РМЖ, а также обнаруживать на более ранних стадиях повторные случаи РМЖ у больных.

Цель исследования: оценить экономическую целесообразность внедрения молекулярно-гене-тического мониторинга в практику диагностики и лечения больных РМЖ.

В данном клинико-экономическом исследовании сравнивается затратная эффективность двух медицинских технологий:

1. Проведение обязательного генетического тестирования всех больных РМЖ для выявления носителей мутаций (ВЯСА1 2), связанных с формированием наследственных форм рака, а при выявлении носителей мутаций среди больных — анализ родственников первой степени родства. При обнаружении мутаций у родственников они подлежат диспансерному наблюдению, подразумевающему прохождение ежегодной МРТ и МГ.

2. Отсутствие генетического тестирования для выявления ВЯСА1 2 мутаций как больных, так и их родственников, а также отсутствие соответствующего последующего диспансерного наблюдения.

Для оценки экономической целесообразности была разработана аналитическая модель принятия решений, сочетающая в себе древо решений и модель Маркова. Модель Маркова использовалась для анализа затрат и эффективности в случае развития у изучаемого контингента больных РМЖ. Данные о параметрах моделей были получены ретроспективно в результате поиска и анализа литературных источников. Временной горизонт моделирования составил 10 лет. В качестве

БРОД + (МРТ + МГ + коне.] 0,1

Теетир.

, БРОД - (МГ + коне.) 0,9

Больные РМЖ

БРОД + (МГ + коне.] 0,1

Оте. теетир.

1 БРОД - (МГ + коне.) 0,9

Повт. РМЖ

0,045

Нет РМЖ

0,955

Повт. РМЖ

0,021

Нет РМЖ

0,979

Повт. РМЖ

0,045

Нет РМЖ

0,955

Повт. РМЖ

0,021

Нет РМЖ

0,979

Рис. 1. Дерево решений для больных РМЖ

Положит. МРТ + МГ

0,94

Ложноотр. МРТ + МГ

0,06

Отр. МРТ + МГ

0,98

Ложнопол.

0,02 Полож. МГ

0,695 Ложноотр. МГ

0,305

Отр. МГ

0,953

Ложнопол.

0,047 Полож. МГ

0,695 Ложноотр. МГ

0,305

Отр. МГ

0,953 Ложнопол. МГ

0,047 Полож. МГ

0,695 Ложноотриц.

0,305

Отр. МГ

0,953 Ложнопол. МГ

0,047

■< 1

-< 2

-< 3

-< 4

-< 5

-< 6

-< 7

-< 8

-< 9

-< 10

-< 11

-< 12

-< 13

-< 14

-< 15

-<\ 16

критерия эффективности лечения РМЖ служили годы сохраненной жизни (Иfeyearsgaшed, LYG), критерия полезности — годы качественной жизни (qualityadjustedlifeyears, QALY). Анализ проводился с позиции системы здравоохранения, то есть учитывались только прямые медицинские затраты. В соответствии с международными рекомендациями применялось годовое дисконтирование на уровне 3% для затрат, эффективности и полезности.

На начальном этапе исследования были проведены поиск и анализ данных по эффективности диагностики и лечения РМЖ, а также по эпидемиологическим характеристикам наследс-

твенных форм РМЖ. В результате разработаны 2 аналитические модели принятия решений для субпопуляций: больные с РМЖ и родственники первой степени родства больных с РМЖ (рис. 1, 2). «Ветви» обозначают возможные альтернативные решения, которые могут быть приняты (в данном случае проведение или отсутствие генетического тестирования) и возможные исходы, возникающие в результате этих решений. Квадратные «узлы» обозначают места, где принимаются решения, круглые «узлы» — события, которые могут произойти с определенной вероятностью. Исходы обозначаются треугольниками. В качестве исходов в исследовании высту-

Есть мутация

0,5

BRCA test

Мутация отсут. 0,5

Родственники больных РМЖ

Есть мутация

0,5

1 No BRCA test

Мутация отсут.

0,5

РМЖ

0,069

\Нет РМЖ

0,931

РМЖ

0,016

Нет РМЖ

0,984

РМЖ

0,069

Нет РМЖ

0,931

РМЖ

0,016

Нет РМЖ

0,984

Положит. МРТ + МГ + 2 конс.

-< 1

0,94

Ложноотр. МРТ + МГ + 2 конс. -< 2

0,06

Ложнопол. МРТ (МГ + 2 конс. + биопсия)

-< 3

0,02

Отр. МРТ (МГ + 2 конс.;

0,98

Положит. маммогр. 0,695

Ложноотр. маммогр.

0,305

-< 7

Положит. маммогр.

0,305

10

Положит. маммогр.

-<| 13

Рис. 2. Дерево решений для родственников пациентов больных РМЖ

<1 4

41 5

< 6

0,695 Ложноотр. маммогр.

-< 8

< 9

-< 11

0,695

Ложноотр. маммогр. ,„ --—-< 12

0,305

пали как затраты на терапию РМЖ, так ее эффективность и полезность, полученные в результате марковского моделирования. В случае отсутствия развития РМЖ анализировались только затраты на скрининг, так как затраты на лечение РМЖ, QALY и LYG отсутствовали. Параметры моделей приведены в табл. 1.

По каждой ветви развития событий (рис. 1, 2) были рассчитаны условные вероятности и соответствующие данной вероятности ожидаемые затраты, QALY и LYG. Общие затраты были получены суммированием затрат на скрининг и на лечение РМЖ.

Для расчета затратной эффективности лечения РМЖ в долгосрочной перспективе была адаптирована модель Маркова (рис. 3), использовавшаяся в предыдущих исследованиях по РМЖ [7].

Расчет затрат на лечение каждого состояния основан на стандарте медицинской помощи (приказ Минздравсоцразвития РФ № 700 от 9.10.2006 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием молочной железы (при оказании специализированной помощи)»). Данные по затратам приведены в табл. 2. Стоимость генетического тестирования на наличие мутации в BRCA1 2 была принята равной 1000 руб.

Сравнение 2 технологий проводилось путем суммирования ожидаемых затрат по всем ветвям, относящимся к данной технологии (см. рис. 1, 2). Например, для расчета ожидаемых затрат при проведении тестирования у больных с РМЖ суммировались затраты по ветвям «древа решения» с 1-го по 8-е. При отсутствии тестирования — с 9-го по 16-е. Для расчета ожидаемых затрат по

каждой ветви древа перемножались условные вероятности и общие затраты (затраты на скрининг и лечение РМЖ, в случае его развития). Для ветви 1 в древе решений для субпопуляции больных с РМЖ (см. рис. 1) ожидаемые затраты рассчитывались следующим образом:

Ожидаемые затраты ветвь 1 = 0,1 х 0,045 х х 0,94 х 163 539,1278 руб. = 699,13 руб.

Также рассчитывались суммарные LYG и QALY. Полученные результаты представлены в табл. 3.

Исследование показало, что при проведении генетического тестирования затраты на скрининг увеличиваются на 70 334 руб. (расчет на 1 больного с повторным РМЖ) за счет дополнительных затрат на генетическое тестирование, МРТ и дополнительные консультации врачей. Однако затраты на лечение повторного РМЖ значительно снижаются (на 629 623 руб.) при проведении генетического тестирования и последующего скрининга больных за счет более раннего выявления заболевания и лечения на начальных стадиях. Снижение затрат на лечение

Рис. 3. Модель Маркова

РМЖ компенсирует полностью дополнительные затраты на молекулярно-генетический мониторинг и скрининг больных с РМЖ, в результате чего общие затраты снижаются на 559 289 руб. (15,7%) за 10 лет лечения 1 случая повторного РМЖ. Кроме того, более ранее начало лечение данных больных позволяет сохранить 0,7 года жизни (на 1 больного) и 0,2 года качественной жизни.

Таблица 1

Параметры модели «древо решений»

Параметры модели Значение Источник

Вероятность ВЕСА+ при РМЖ 0,1 [8]

Вероятность РМЖ у родственника с ВЕСА+ 0,069 [9]

Вероятность РМЖ у родственника с ВЕСА— 0,016 [9]

Вероятность наличие ВЕСА мутации у родственника больного РМЖ ВЕСА+ 0,5 [10]

Вероятность повторного РМЖ у больного РМЖ ВЕСА+ 0,045 [10]

Вероятность повторного РМЖ у больного РМЖ ВЕСА— 0,021 [10]

Чувствительность 0,95 [11], [12]

магнитно-резонансной томографии и маммографии

Специфичность магнитно-резонансной томографии и маммографии 0,98 [13]

Чувствительность 0,695 [14]

маммографии

Специфичность 0,95 [15]

маммографии

Распределение выявленных случаев РМЖ по стадиям

в зависимости от использованной методики скрининга

Обычное наблюдение (маммография и консультация врача 1 раз в год после 40 лет, !—П ст. — 0,62 [1]

генетическое тестирование отсутствует) III ст. — 0,25 IV ст. — 0,13

Ежегодно: магнитно-резонансная томография, маммография и 2 консультации I—II ст. — 0,8 Экспертное

врача в год при ВЕСА+ III ст. — 0,2 мнение*

Ложноотрицательный результат при любом виде скрининга** I—II ст. — 0,1 Экспертное мне-

III ст. — 0,45 ние*

IV ст. — 0,45

Примечание. * Было учтено мнение экспертов (врачей-маммологов), так как обзор литературы не выявил необходимых данных; ** при ложноотрицательном результате больные РМЖ выявляются и начинают лечение на более поздних стадиях.

Таблица 2

Затраты на лечение 1 пациента РМЖ в зависимости от стадии и длительности заболевания (в руб. на июль 2015 г.)

Таблица 3

Затраты на скрининг и лечение повторного РМЖ, LYG и QALY при проведении молекулярно-генетического тестирования и в его отсутствие (руб. на июль 2015 г.)

Таблица 4

Затраты на скрининг и лечение 1 родственника, заболевшего РМЖ, LYG и QALY при проведении молекулярно-генетического тестирования и в его отсутствие (руб. на июль 2015 г.)

Необходимо отметить, что в данном исследовании при оценке влияния генетического тестирования на экономическую эффективность лечения повторного РМЖ у больных-носителей BRCA мутаций учитывалась лишь возможность их более тщательного ежегодного наблюдения (МРТ + МГ). Однако в соответствии с современными зарубежными рекомендациями данной категории больных показана профилактическая контрлатеральная мастэктомия, снижающая риск развития повторного РМЖ на 90—100%. При применении данного метода профилактики затратная эффективность молеку-лярно-генетического мониторинга возрастет еще в большей степени.

При проведении генетического тестирования родственников (первой степени родства) больных РМЖ затраты на скрининг также увеличиваются на 70 956 руб. (расчет на 1 родственника, заболевшего РМЖ) за счет дополнительных затрат на генетическое тестирование, МРТ и дополнительные консультации врачей (табл. 4). Однако затраты на лечение РМЖ снижаются (на 330 992 руб.) при проведении генетического тестирования и последующего скрининга носителей мутаций за счет более раннего выявления заболевания и лечения на начальных стадиях.

Снижение затрат на лечение РМЖ полностью компенсирует дополнительные затраты на моле-кулярно-генетический мониторинг и скрининг родственников больных РМЖ, в результате чего, общие затраты снижаются на 260 035 руб. (7%) за 10 лет лечения 1 случая РМЖ у родственников больных. Кроме того, более ранее начало лечение данных больных позволяет сохранить 1,44 года жизни (LYG) и 2,70 качественной жизни (0Л1^).

Проведенный однофакторный анализ чувствительности показал устойчивость результатов исследования к изменению стоимости тестирования и скрининговых исследований (МРТ и МГ) в обеих субпопуляциях. Наибольшее влияние на результаты исследования оказывает такой параметр, как чувствительность МРТ + МГ в субпопуляции родственников больных. По оценкам различных авторов, чувствительность варьирует от 0,92 до 0,98. В данном исследовании использовалось среднее значение — 0,95. Тестирование родственников больных было доминирующей технологий при чувствительности МРТ + МГ от

За 10 лет лечения на 1 родственника, заболевшего РМЖ

Показатель Тести- Нет тести- Разность

рование рования

Затраты 141 544,39 70 588,24 70 956,15

на скрининг

Затраты на ле- 3 266 975,71 3 597 967,75 -330 992,04

чение больного

с РМЖ

Общие затраты 3 408 520,09 3 668 555,98 -260 035,89

Годы жизни 5,48 4,04 1,44

Годы качест- 7,13 4,43 2,70

венной жизни

(ОАСУ)

Длительность заболевания Выживаемость без признаков заболевания Стадия 1—11 Стадия III Стадия IV

1-й год 2—6-й год 6—10-й год 12 898 18 778 1100 138 679 138 679 138 679 1 257 485 1 022 567 1 022 567 1 923 055 1 688 136 1 688 136

Показатель Затраты за 10 лет лечения на 1 больного с повторным РМЖ

тестирование нет тестирования разность

Затраты на 201 741,62 131 407,25 70 334,37

скрининг

Затраты на ле- 2 800 842,61 3 430 466,19 -629 623,58

чение больного

с повторным

РМЖ

Общие затраты 3 002 584,23 3 561 873,44 -559 289,21

Годы жизни 5,29 4,59 0,70

Годы качест- 4,75 4,55 0,20

венной жизни

(ОАСУ)

0.95.до 0,98. В интервале значений 0,92—0,94 доминировало отсутствие тестирования. Однако тестирование самих больных РМЖ сохраняло экономическую целесообразность на всем интервале значений чувствительности МРТ и сокращение затрат на лечение данной субпопуляции компенсирует дополнительные затраты, связанные с тестированием и скринингом родственников на интервале 0,92—0,94.

Таким образом, результаты клинико-эконо-мический анализа показали целесообразность внедрения молекулярно-генетического мониторинга в практику лечения больных РМЖ, так как применение данной технологии позволит снизить затраты бюджета здравоохранения на лечение РМЖ, а также повысит эффективность терапии за счет увеличения сохраненных лет жизни (LYG) и лет качественной жизни (QALY).

Молекулярно-генетический мониторинг является менее затратным и более эффективным, то есть является доминирующей технологией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Злокачественные новообразования в России в 2012 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Капри-на, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. 2014. 250 с.

2. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Нгуен Т., Мусина Н.З. Фармакоэкономический анализ российского стандарта лечения рака молочной железы // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемио-логия. 2009. № .4. С. 29—34.

3. Воробьев П.А., Краснова Л.С., Холовня М.А.и соавт. Анализ влияния на бюджет рака молочной железы в российской федерации // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2014. № 11-12. С. 30—36.

4. MavaddataN. et al. Genetic susceptibility to breast cancer // Molecular oncology. 2010. V. 4. P. 174—191.

5. Iyevleva A.G. et al. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients // Cancer Letters. 2010. Vol. 298 (2). P. 258—263.

6. Anisimenko M. et al. BRCA1 gene mutations frequency estimation by allele-specific real-time PCR of pooled genomic DNA samples // Breast. 2013. Vol. 22 (4). P. 532—536.

7. Куликов А.Ю., Нгуен Т. Фармакоэкономический анализ одногодично адъювантной терапии трастузумабом при HER2-положительном раке молочной железы ранней стадии // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2010. № .4. С. 28—33.

8. Sevilla C., Moatti, J.P., Julian-Reynier C., Eisinger F., Stoppa-Lyonnet D., Paillerets B.B., Sobol H. Testing for BRCA1 mutations: a cost-effectiveness analysis', European Journal of Human Genetics. 2002. Vol. 10 (10). P. 599—606. doi: 10.1038/sj.ejhg.5200854

9. Antoniou A.C., Hardy R., Walker L., Evans D.G., Shen-ton A., Eeles R., Shanley S., Pichert G., Izatt L., Rose S., Douglas F., Eccles D., Morrison P.J., Scott J., Zimmern R.L., Easton D.F. and Pharoah P.D. 'Predicting the likelihood of carrying a BRCA1 or BRCA2 mutation: validation of BOADICEA, BRCAPRO, IBIS, Myriad and the Manchester scoring system using data from UK genetics clinics // Journal of Medical Genetics. 2008. Vol. 45 (7). P. 425—431. doi: 10.1136/jmg.2007.056556

10.Любченко Л.Н., Батенева Е.И. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Пособие для врачей, 2014.

11. Davis P.L., McCarty K.S. Sensitivity of enhanced MRI for the detection of breast cancer: new, multicentric, residual, and recurrent // European Radiology. 1997. Vol. 7 (S5). P. 289—298. doi: 10.1007/pl00006910

12. Карпова М.С., Корженкова Г.П., Любченко Л.Н. Тактика лучевой диагностики рака молочной железы у женщин с наследственной предрасположенностью // Опухоли женской репродуктивной системы. 2014. № 4. С. 29—34.

13. Kuhl C.K., Schrading S., Leutner C.C. et al. Mammogra-phy, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23 (33). P. 8469—76.

14. Schousboe J.T., Kerlikowske K., Loh A., Cummings S.R. Personalizing mammography by breast cancer density and other risk factors for breast cancer: analysis of health benefits and cost-effectiveness // Annals of Internal Medicine. 2011. Vol. 155. P. 10—20.