CC BY
18
УДК 615.22:616.12 - 008.331
КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СТАЦИОНАРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ИНГИБИТОРАМИ АПФ ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
С.В. Шиганов, В.В. Баев, П.А. Воробьев1
Медико-психологосоциальный институт Хакасского государственного университета им. Н.Ф. Катанова,
Первый московский государственный медицинский университет, МОООФИ
Представлены данные фармакоэкономического исследования сравнительной оценки ингибиторов АПФ эналаприла (Озон, Россия) и периндоприла (Сервье, Франция) по показателю затраты — эффективность на лекарственные средства и медицинские услуги в условиях кардиологического отделения муниципального образования.
Ключевые слова: фармакоэкономический анализ, затраты — эффективность, артериальная гипертония, эналаприл, периндоприл Key words: angiotensin-converting enzyme inhibitor, perindopril, enal-april, hypertension, treatment
Распространенность артериальной гипертонии среди населения стран Европы составляет 10—20%, в Российской Федерации она диагностируется у 39,2% мужчин и 41,1% женщин.
Выбор лекарственного препарата при артериальной гипертонии — важная задача: это подбор эффективной схемы лечения с учетом приемлемой стоимости препарата для пациентов, основу которых составляют пожилые люди с небольшим уровнем дохода [7,10,17].
При лечении артериальной гипертонии ингибиторы АПФ используются с конца 70-х годов. За это время накоплены бесспорные доказательства их высокой эффективности и безопасности. Периндоприл и эналаприл относятся к наиболее часто используемым ингибиторам АПФ, они име-
1 Воробьев Павел Андреевич, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой гематологии и гериатрии, президент МОООФИ. Тел.: 8 (499) 782-31-09. E-mail: [email protected].
ют хорошую доказательную базу, подтверждающую эффективность лечения [16,18,25,26,31].
Многоцентровое рандомизированное исследование TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study, 1993) [27] было единственным длительным проспективным плацебо-контролируемым исследованием, в котором принимали участие 902 пациента с мягкой и умеренной формой гипертонической болезни. В нем сравнивалась эффективность ингибиторов АПФ и других антиги-пертензивных препаратов. В этом исследовании частота сердечно-сосудистых осложнений при лечении ингибитором АПФ эналаприлом была такой же, как и при лечении тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном и р-адреноблокато-ром ацебутололом.
Наиболее убедительные доказательства способности ингибиторов АПФ предотвращать сердечно-сосудистые осложнения у больных с гипертонической болезнью были получены в многоцентровом рандомизированном исследовании CAPPP (Captopril Prevention Project, 1998) [29]. Оно
позволило определить место ингибиторов АПФ как препаратов для начальной терапии артериальной гипертонии. Оказалось, что сахарный диабет развивался во время лечения ингибиторами АПФ достоверно реже, чем при лечении диуретиком и (или) p-адреноблокатором (в среднем на 21%).
В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях доказана способность эналаприла улучшать прогноз жизни у пациентов с явной и скрытой систолической дисфункцией левого желудочка. По сводным данным 7 исследований, лишь эналаприл вызывает статистически достоверное снижение смертности больных с хронической сердечной недостаточностью — в среднем на 22%, тогда как влияние других ингибиторов АПФ (беназеприл, каптоприл, квинаприл, лизи-ноприл, периндоприл, рамиприл и цилазаприл) на выживаемость не достигает статистически значимых значений [23].
В самом механизме действия ингибиторов АПФ заложена возможность благоприятно влиять на эластичность сосудов [29,30]. Так, в большом исследовании COMPLIOR [20] отмечена способность периндоприла существенно улучшать эластические свойства крупных артерий при артериальной гипертонии.
Исследование ASCOT было остановлено досрочно в связи с достижением достоверных различий по показателю общей смертности между группами в пользу комбинации антагониста кальция с ингибитором АПФ [1,6,22].
Положительный эффект периндоприла наблюдался и в другом исследовании ПРЕМЬЕРА. На фоне лечения периндоприлом (престариум) по 8 мг отмечено быстрое и выраженное снижение как систолического, так и диастолического АД [4,19].
Фармакоэкономические исследования, посвященные применению ингибиторов АПФ, в большой степени связаны с широким ассортиментом их генерических препаратов на рынке. Неоднократно возникает вопрос о взаимозаменяемости данных препаратов и их терапевтической эквивалентности [8,9,14]. Полученные данные позволили определить лидеров клинической эффективности — это эднит и эналаприл компании «Новомед». Эти препараты почти одинаково снижают систолическое (на 20,47 и 20,13%) и диа-
столическое (на 14,2 и 13,87%) артериальное давление в дозах 18,1 и 18,5 мг соответственно. Энап снижал систолическое давление на 17,55% и диастолическое — на 12,28% в дозе 18,6 мг. Энам показал наименьшую клиническую эффективность [17].
В настоящее время исследования, касающиеся эффективности периндоприла [18,32], указывают на достижение целевого уровня АД у пациентов с гипертонической болезнью при длительном приеме препаратов до 6 мес непрерывного лечения, при этом основной эффект наблюдался у лиц со средними цифрами АД — 138/82 мм рт. ст. в исследовании EUROPA и 147/86 мм рт. ст. в исследовании PROGRESS. При комбинированном применении периндопри-ла и индапамида гипотензивный эффект значительно более выражен, чем при приеме одного ингибитора АПФ: АД снизилось на 12,3/5 мм рт. ст.
Уточнение клинико-экономической эффективности гипотензивной терапии эналаприлом (Озон, Россия) и периндоприлом (Сервье, Франция) на стационарном этапе лечения стало целью данного исследования.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Работа выполнена в соответствии с методологией клинико-экономических исследований [2]. Дизайн исследования — открытое сравнительное рандомизированное. В исследование были включены 80 пациентов с артериальной гипертонией, разделенные на 2 группы методом рандомизации с помощью генератора случайных цифр в зависимости от проводимой терапии: эналаприл и периндоприл.
Средний возраст обследуемых 53,3 ± 9,1 года в группе эналаприла и 56,1 ± 9,6 года в группе периндоприла; 42% мужчин и 58% женщин в группе эналаприла и 46% мужчин и 54% женщин в группе периндоприла. В группе эналаприла было 25 человек (62,5%) с сопутствующей патологией: коронарной болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом и деформирующим ос-теоартрозом, а в группе периндоприла — 15 человек (37,5%) (табл. 1).
Критерии включения пациентов в исследование:
• наличие эссенциальной гипертонии;
• диагноз артериальной гипертонии установлен не менее 6 мес назад;
• диастолическое АД в покое более 100 мм рт. ст. или систолическое АД более 160 мм рт. ст.;
• госпитализация связана с повышением АД.
Таблица 1 Сопутствующая патология пациентов
Группа Группа
Патология эналаприла периндоприла
n % n %
КБС: сстенокардия напряже- 5 12,5 2 5
ния II ФК
ХСН 11А стадии, II ФК 12 30 8 20
Сахарный диабет типа 2 4 10 2 5
компенсированный
Деформирующий остеоартроз 4 10 3 7,5
Итого: 25 62,5 15 37,5
Примечание: КБС — коронарная болезнь сердца. ХСН — хроническая сердечная недостаточность. ФК — функциональный класс.
Критерии исключения из исследования:
• симптоматическая артериальная гипертония;
• впервые установленный диагноз артериальной гипертонии;
• тяжелая форма коронарной патологии, требующая постоянного приема нитратов;
• сердечная недостаточность Ш-ГУ функционального класса;
• наличие острого инфаркта миокарда, инсульта в анамнезе в предыдущие 6 мес;
• бронхиальная астма;
• беременность, лактация;
• порфирия;
• нарушение функции почек;
• нарушение функции печени;
• побочные эффекты при применении ингибиторов АПФ, требующие их отмены, в анамнезе;
• алкоголизм или наркомания;
• злокачественное новообразование любой локализации, о котором известно на момент включения в исследование;
• психические болезни.
Все больные обследовались по стандартной схеме — ЭКГ, клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, кровь на И', кал на яйца глистов. Артериальное давление — систолическое и диастолическое измерялось трижды во время обхода врача в дневное время, в карту исследования заносилось среднее АД. Пульсовое артериальное давление определялось по формуле АД пульсовое = (АД систолическое — АД диастолическое).
Схема применения гипотензивных препаратов была стандартной. С первого дня госпитализации назначались ингибиторы АПФ эналаприл по 20 мг в сутки и периндоприл 5 мг [14]. На 4-й день терапии
оценивалась эффективность. Критерием эффективности служило снижение АД на 25% исходного или ниже 160/110 мм рт. ст. [15]. В случае отсутствия эффекта увеличивались дозы препаратов в 2 раза — до 40 мг в сутки эналаприл и до 10 мг в сутки периндоприл. В последующие дни через каждые 48 ч (на 6-й, 8-й, 10-й и 12-й день) при отсутствии эффекта к терапии добавлялись препараты других групп — атено-лол, индапамид, ретардная форма нифедипина в обычных рекомендуемых дозах. Окончательной контрольной точкой служил последний день госпитализации (15-й день пребывания в стационаре). При поступлении в стационар перед назначением терапии все пациенты получали информацию и подписывали согласие на проводимое лечение.
Учитывались все прямые затраты: затраты на лекарственные препараты, пребывание в стационаре, медицинские услуги [11 — 13]. Цены на лекарственные средства были взяты из данных прайс-листов крупных дистрибьюторов. Расчет затрат на медицинские услуги проводился согласно тарифам ОМС г. Абакана на оказание медицинской помощи за 2009 г. В стоимости медицинских услуг не учтена стоимость койко-дня из-за доминирующего положения этого показателя в структуре затрат, что статистически нивелирует влияние других показателей в фармакоэкономических расчетах.
Клинико-экономический анализ проводился по показателю «затраты — эффективность»: затраты на снижение АД на 1 мм рт. ст. (систолического и диа-столического). Для этого общие затраты на лечение в данной группе были разделены на показатель разницы между средними показателями артериального давления при поступлении, на 4-й день наблюдения и при выписке.
C
Расчеты выполнялись по формуле (1): CER = — ,
Ef
где CER — показатель затрат, приходящихся на 1 мм рт. ст. артериального давления, C — прямые медицинские затраты; Ef — разница между показателями артериального давления в начале исследуемого периода и по окончании периода наблюдения (показатели в 1-й и 4-й день, в 1-й и 15-й день лечения).
Статистическая обработка данных проводилась с использованием прикладных программ Excel и Biostat. Определялись относительные показатели и средние величины (средняя арифметическая, медиана), среднеквадратичные отклонения, коэффициент вариации, доверительные интервалы; для определения достоверности различий использовались критерий Стьюдента, критерий %2 [3].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исходно в группе эналаприла систолическое АД составляло 172,3 ± 11,3 мм рт. ст., диастоли-ческое АД и среднее пульсовое АД соответственно 99 ± 7,5 и 67 ± 6,1 мм рт. ст. В группе перин-доприла показатели были недостоверно ниже: систолическое АД — 167,6 ± 9,3 мм рт. ст., диасто -лическое АД и пульсовое АД — 95 ± 6,9 мм рт. ст. и 69,2 ± 3,3 мм рт. ст.
На 4-й день отмечалось недостоверное различие между систолическим АД в группах в сторону больших показателей АД в группе периндоприла (табл. 2). В группе эналаприла систолическое АД составило 149,2 ± 13,2 мм рт. ст., в группе периндоприла — 160,7 ± 13,5 мм рт. ст., диасто-лическое АД — 84,6 ± 5,7 и 86,8 ± 6,5 мм рт. ст., а пульсовое соответственно 60,5 ± 6,1 и 64,4 ± ± 9,2 мм рт. ст.
С целью дальнейшего снижения артериального давления в группе периндоприла основной части больных (36 человек, 90%) была повышена доза препарата до 10 мг в сутки. В группе энала-прила пациентов с показателями систолического АД, превышающими 160 мм рт. ст., было меньше — 20% (8 человек), им была увеличена доза эналаприла до 40 мг в сутки.
На 6-й день лечения в группе эналаприла у 4 человек (10%) возникла необходимость дополнительной гипотензивной терапии, назначал-
Примечание. * — различия в показателях артериального давления в день поступления и на момент выписки в группах достоверны (р < 0,001).
ся атенолол 50 мг в сутки. В группе периндоприла этот препарат добавлен 36 пациентам (90%), но на 8-й день целевые значения АД у них не были достигнуты, и был назначен еще один препарат — индапамид в суточной дозе 2,5 мг. В группе эналаприла необходимость дополнительной терапии индапамидом возникла только у 2 больных (5%). На 10-й день терапии в группе периндо-прила 8 пациентам дополнительно назначен кордипин ретард 40 мг в сутки. В группе эналаприла к 10-му дню у всех пациентов было целевое АД, дополнительные препараты не назначались. К концу лечения количество гипотензивных препаратов увеличилось до 3 (эналаприл 40 мг + атенолол 50 мг + индапамид 2,5 мг) в группе эналаприла и 4 препаратов в группе пе-риндоприла (периндоприл 10 мг + атенолол 50 мг + кордипин ретард 40 мг + индапамид 2,5 мг).
К 15-му дню пребывания в стационаре наблюдалось достоверное снижение АД (р < 0,001) во всех группах по сравнению с показателями в день госпитализации (см. табл. 2). Систолическое АД достигло 121 ± 7,7 мм рт. ст в группе эналаприла и 121,1 ± 4,64 мм рт. ст. в группе периндоприла; диастолическое АД соответственно 78,7 ± 3,9 и 77,3 ± 4,5 мм рт. ст; пульсовое 40,3 ± 2,4 и 42,8 ± 1,2 мм рт. ст. Достоверной разницы показателей АД в группах к концу лечения не было.
Стоимость затрат на лекарственные средства и медицинские услуги на 1 больного в первые 4 дня лечения определялась путем подсчета затрат на лекарственные средства и услуги за период пребывания в стационаре.
Затраты на лекарственные средства в первые 4 дня на 1 больного достоверно больше в группе периндоприла — 224,2 руб. (р < 0,001), в группе эналаприла — 154,3 руб. Затраты на медицинские услуги на 1 больного составили 530,6 руб. в группе эналаприла и 576,5 руб. для группы периндоприла. Общие затраты на лечение 1 больного в первые 4 дня пребывания в стационаре оказались достоверно выше в группе периндо-прила - 800,7 руб. (р < 0,001) и 684,9 руб. в группе эналаприла.
Достоверная разница затрат на лекарственные средства в группе эналаприла и периндопри-ла заключалась в различной стоимости самих
Таблица 2
Показатели АД в группах
Артериальное давление
Группа эналаприла (п = 40)
Группа периндо-прила ( п = 40)
На день поступления
Систолическое 172,3 ± 11,3 167,6 ± 9,3
Диастолическое 99 ± 7,5 95 ± 6,9
Пульсовое 67 ± 6,1 69,2 ± 3,3
На 4-е сутки лечения
Систолическое 149,2 ± 13,2 160,7 ± 13,5
Диастолическое 84,6 ± 5,7 86,8 ± 6,5
Пульсовое 60,5 ± 6,1 64,4 ± 9,2
На момент выписки
Систолическое 121 ± 7,7* 121,1 ± 4,6*
Диастолическое 78,7 ± 3,9* 77,3 ± 4,5*
Пульсовое 40,3 ± 2,4* 42,8 ± 1,2*
Таблица 3
Показатель затраты/эффективность ингибиторов АПФ по критерию динамики АД к моменту выписки из стационара с учетом затрат на лекарственные средства
Препарат Снижение САД СЕИ САД Снижение ДАД СЕИ ДАД Снижение АД пульс. СЕИ АД пульс. C
Эналаприл 51,3 11,3 20,3 28,7 26,7 21,8 583
Периндоприл 46,5 16,4 17,7 43 26,4 28,8 761
Примечание. СЕЯ — показатель затрат на снижение АД на 1 мм рт. ст. С — затраты на лекарственные средства на 1 случай лечения.
препаратов (цена 1 таблетки периндоприла — 20,5 руб., эналаприла — 2, 95 руб.).
Затраты за весь срок госпитализации на медицинские услуги в стационаре составили 2016 руб. на 1 пациента группы эналаприла и 2157 руб. группы периндоприла, затраты на лекарственные средства — 583 и 761 руб. соответственно. Общая сумма затрат на стационарное лечение 1 больного в течение 15 дней составила 2599 руб. в группе эналаприла и 2918 руб. в группе периндоприла.
Полученные данные позволили отметить большую клинико-экономическую эффективность эналаприла в первые 4 сут лечения: достоверно более низкие затраты на снижение АД на 1 мм рт. ст.
К концу лечения, на 15-е сутки пребывания в стационаре достоверно более значимы оказались затраты на лекарственные средства в группе пе-риндоприла (р < 0,001) и показатель затраты/эффективность снижения на 1 мм рт. ст. диа-столического артериального давления (р < 0,05), в других показателях достоверной разницы в группах эналаприла и периндоприла не было.
Проводимое лечение больных показало значительную разницу в структуре лекарственной терапии в группах эналаприла и периндоприла. В группе периндоприла для достижения целевых значений АД потребовалась, начиная с 6-го дня лечения, дополнительная терапия у 90% пациентов, и она составила до 4 препаратов у 20% больных; тогда как в группе эналаприла только у 10% больных и до 3 препаратов в 5% случаев.
Показатель затраты/эффективность при оценке влияния только лекарственных затрат на снижение 1 мм рт. ст. позволил подтвердить большую клинико-экономическую эффективность эналаприла в первые дни лечения. К концу лечения, на 15-е сутки пребывания в стационаре, разница в показателях затраты/эффективность,
с учетом затрат только на лекарственные средства, уменьшилась в обеих группах (табл. 3).
Отсутствие существенной разницы между показателем затраты/эффективность параметров систолического и пульсового АД в группах на 15-е сутки пребывания в стационаре, при большем количестве препаратов, использовавшихся для достижения целевых цифр АД в группе пе-риндоприла, объясняется небольшой ценой этих лекарственных средств, что в итоге не значительно повлияло на общую сумму затрат.
ВЫВОДЫ
Эналаприл более эффективно, чем периндо-прил, снижал АД у пациентов с артериальной гипертонией. Для достижения целевого уровня АД при лечении периндоприлом приходилось увеличивать его дозу и добавлять другие гипотензивные препараты всем пациентам. У периндоприла более высокий показатель «затраты—эффективность» при учете суррогатной точки эффективности — снижения АД на 1 мм рт. ст.
ЛИТЕРАТУРА
1. Амлодипин/периндоприл или атенолол/тиазид в лечении гипертонии // Клиническая фармакология и терапия. 2005. Т. 14. № 4. С. 5-9.
2. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клинико-экономический анализ. М.: Ньюдиа-мед, 2004. 404 с.
3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 459 с.
4. Карпов Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. (от имени участников программы ПРЕМЬЕРА). Престариум у больных с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (или факторами риска) — безопасное достижение целевого уровня артериального давления (ПРЕМЬЕРА): результаты клинического этапа национальной программы // Кардиология. 2006. № 6. С. 32-8.
5. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 868 с.
6. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В., Котовская Ю.В. Преимущества комбинации антагониста кальция с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом по сравнению со стандартной терапией артериальной гипертонии высокого риска // Consilium Medicum. 2006. Т. 8. № 5.
7. Корзун А.И., Кириллова М.В. Сравнительная характеристика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. СПб.: ВмедА. 2003. 24 с.
8. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В. и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. № 2. С. 33-37.
9. Остроумова О.Д., Бондарец О.В., Шорикова Е.Г. Лечение артериальной гипертонии: сравнение клинической и экономической эффективности оригинальных и генерических препаратов // Системные гипертензии.
2008. № 4. С. 18-21.
10. Петров В.И., Недогода С.В. Прямые затраты на лечение при гипотензивной терапии ингибиторами АПФ // Пробл. стандарт. в здравоохр. 1999. № 4. С. 118-119.
11. Приказ Минздрава РФ № 321 от 21.10.2002 г. О введение в действие отраслевого стандарта «Порядок организации работы по формированию перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств».
12. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 27 мая 2009 г. № 276н «О порядке формирования проекта Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств».
13. Перечень жизненно необходимых лекарственных средств Формулярного комитета.
14. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Рук. для практикующих врачей. М.: Литтера, 2006. 972 с.
15. Руководство по скорой медицинской помощи. Под ред. А.Л. Верткина, С.Ф. Багненко, А.Г. Мирошниченко, М.Ш. Хубутия. М.: Гэотар-Медиа, 2006. 109 с.
16. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Фармакотерапия гипертонической болезни // РМЖ. 1998. № 6. С. 28-37.
17. Сулейманов С.Ш., Гувва Т.Л., Кирпичникова Н.В., Слободенюк Е.В., Дьяченко С.В. Фармакоэкономичес-кие аспекты эффективности генериков эналаприла в лечении больных с артериальной гипертензией // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005. № 4. С. 21-25.
18. Чазова И.Е. Результаты исследования PROGRESS: пе-риндоприл предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений // Consilium Мedicum. 2002. № 1. С. 3-5.
19. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. (от имени участников программы ПРЕМЬЕРА). Артериальная гипертония и ИБС в амбулаторной практике врача кардиолога // Кардиоваскул. тер. и профилак. 2006. Т. 5. № 2. С. 73-80.
20. Штегман О.А, Петрова М.М, Малышкин Д.А. Эффективность назначения периндоприла и индапамида ре-тард амбулаторным больным с недостаточной эффективностью предшествующей терапии артериальной ги-
пертонии // Consilium Medicum. 2007. Т. 9. № 11. С. 53-58.
21. Asmar R.G., Topouchian J., Pannier B. et al. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. The Complior study // J. Hypertens. 2001. № 19. Р. 813-8.
22. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005. № 366. Р. 895-906.
23. Garg R., Yusuf S. for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overview of randomized trials of angi-otensin-converting enzyme inhibitors on mortality in patients with heart failure // JAMA. 1995. Vol. 273. P. 1450-1456.
24. Gaziano T. // Cardiology Rounds. 2005. Vol. 9. № 2. P. 3547-3553.
25. Greenberg В., Quinones M.A., Koilpillai С. et al. Effects of long-term enalapril therapy on cardiac structure and function in patients with left ventricular dysfunction. Results of the SOLVD echocardiography substudy // Circulation. 1995. Vol. 91. № 10. Р. 2573-2581.
26. Kjekshus J., Swedberg K., Snapinn S. Effects of enalapril on long-term mortality in severe congestive heart failure. CONSENSUS Trial Group // Am. J. Cardiol. 1992. Vol. 69. № 1. Р. 103-107.
27. Neaton J.D., Grimm R.H. Jr., Prineas R.J. et al. Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. Treatment of Mild Hypertension Study Research Group // JAMA. 1993. Vol. 270. № 6. Р. 713-724.
28. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L., Lanke J., Hedner T., Niklason A., Luomanmaki K., Dahlof B., de Faire U., Morlin C., Karlberg B.E., Wester P.O., Bjorck J.E. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial // Lancet. 1999. Vol. 353. № 9153. Р. 611-616.
29. Hirata K., Vlachopoulos C., Adji A., O'Rourke M. Benefits from angiotensin-converting enzyme inhibitor «beyond blood pressure lowering»: beyond blood pressure or beyond the brachial artery? // J. Hypertens. 2005. № 23. Р. 551-556.
30. Safar M.E., Levy B.I., London G.M. Arterial structure in hypertension and the effects of angiotensin converting enzyme inhibition // J. Hypertens. 1992. № 10 (suppl. 5). Р. 51-57.
31. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study // Circulation. 2006. № 113. Р. 1213-1225.
32. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. 2003. № 362. Р. 782-728.
Поступила 18.02.2011
