Фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных средств - препараты первого выбора для лечения артериальной гипертонии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных средств - препараты первого выбора для лечения артериальной гипертонии

Ю.М. Лопатин, Н.В. Семенова

В современных международных и национальных рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (АГ) терапия, как правило, начинается с небольших доз одного препарата с последующим их увеличением при недостаточном эффекте и добавлением второго или третьего препаратов для максимально эффективного снижения артериального давления (АД) [1-3]. При этом потребность в увеличении дозы или применении комбинаций антигипертен-зивных средств определяется не только адекватностью снижения АД, но и хорошей переносимостью. Несмотря на широкий выбор антигипертензив-ных препаратов (диуретики, р-адре-ноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, а1-адреноблокато-ры, антагонисты рецепторов к ангио-тензину II, агонисты имидазолиновых рецепторов), разрешенных для начальной терапии АГ, к сожалению, приходится констатировать достаточно низкую эффективность лечения, проводимого одним лекарственным средством (не более чем у 30-50% больных с так называемыми мягкой и умеренной АГ). Смещение приоритетов при проведении антигипертензивной терапии в пользу комбинации препаратов

Юрий Михайлович Лопатин -

докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой кардиологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета. Наталья Валерьевна Семенова -зам. гл. врача по лечебной работе Волгоградского областного кардиологического центра.

во многом определилось необходимостью не просто снизить АД при АГ, а достичь его целевого уровня для реального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В ряде крупных клинических исследований (SHEP, MAPHY, STOP, COOPE, HOT) было показано, что для достижения целевого уровня АД 45-93% пациентам с АГ требовалось применение комбинации двух и более антигипертензивных препаратов. Поэтому взгляд на больного АГ с позиций стратификации риска чаще всего предполагает отказ от последовательной монотерапии до выбора эффективного и хорошо переносимого средства и назначение комбинации антигипертензивных средств. Следует подчеркнуть, что назначение рациональной комбинации антигипертен-зивных препаратов может осуществляться либо в произвольном виде (такой подход дает возможность маневра при подборе доз и кратности приема препаратов), либо путем применения лекарственных форм с фиксированными дозами. Назначение последних, помимо антигипертензивного эффекта, обеспечивает простой и удобный режим дозирования, что способствует повышению приверженности больных АГ лечению. Несмотря на то что большинство фиксированных комбинаций объединяет наличие в их составе диуретиков, препараты представляют собой достаточно неоднородную группу антигипертензивных средств. Причем основу различий между отдельными препаратами определяют не только отдельные составляющие рациональных комбинаций, но и широкий спектр

дозировок их компонентов. Среди фиксированных комбинаций антиги-пертензивных средств отдельную позицию занимают так называемые низкодозовые и очень низкодозовые фиксированные комбинации. Принципиальным отличием этих препаратов является применение их составляющих в существенно меньших дозах по сравнению с теми, которые используются в режиме монотерапии (1/2-1/4 от эффективной дозы). Преимущества такого подхода несомненны: рациональная комбинация медикаментов в низких дозах обеспечивает синергизм действия отдельных компонентов, а значит и эффективное снижение АД, а также значительное снижение вероятности развития побочных эффектов. К достоинствам фиксированных низ-кодозовых комбинаций антигипертен-зивных препаратов можно отнести большую вероятность получения стойкого антигипертензивного эффекта, простой и удобный режим приема, оптимальную цену, что повышает степень приверженности пациентов лечению. Применение многих фиксированных комбинаций антигипертензив-ных средств потенциально допустимо для начальной терапии АГ, однако в качестве препаратов первого выбора разрешены, прежде всего, низкодозо-вые фиксированные комбинации. Международные и национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ следующим образом позиционируют фиксированные низкодозовые комбинации анти-гипертензивных препаратов (НКАП) в качестве новой перспективной страте-

Атм сферА. Кардиология 2*2003 www.atmosphere-ph.ru

гии, подчеркивая при этом возможность максимально эффективного снижения АД при сведении к минимуму вероятности развития побочных эффектов.

Объединенный национальный комитет по диагностике, изучению и лечению АГ (JNC-VI). Комбинация низких доз двух препаратов различных классов обладает дополнительным антигипертензивным действием и сводит к минимуму вероятность развития дозозависимых побочных эффектов. Очень низкие дозы диуретика потенцируют эффект других препаратов, что не сопровождается развитием побочных метаболических эффектов.

Руководство ВОЗ/МОАГ по лечению гипертонии. Для максимально эффективного снижения АД при одновременной минимизации побочных эффектов следует применять комбинации препаратов. Предпочтительнее добавлять небольшую дозу другого препарата, а не увеличивать дозу первого. Это позволяет использовать оба лекарства в малых дозах, что снижает риск развития побочных эффектов. Использование препаратов, содержащих фиксированные комбинации малых доз, может дать хорошие результаты.

Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ. Рекомендуется использовать эффективные комбинации низких и средних доз антигипертензив-ных препаратов. При неэффективности первого препарата предпочтительно добавление малой дозы второго препарата, нежели повышение дозировки исходного. Перспективно использование фиксированных низкодо-зовых комбинаций.

Первой и наиболее изученной фиксированной низкодозовой комбинацией антигипертензивных средств, получившей распространение в России, является Нолипрел, сочетающий в себе ингибитор АПФ периндоприл 2 мг и диуретик индапамид 0,625 мг (соответственно 1/2 и 1/4 от эффективной дозы этих препаратов, используемых для лечения АГ в качестве монотерапии). Выбор оптимальной дозы перин-доприла и индапамида явился резуль-

татом тщательно проведенных рандомизированных плацебоконтролируе-мых двойных слепых исследований по изучению эффективности (по степени снижения диастолического АД) и переносимости (по частоте гипокалие-мии <3,4 ммоль/л) различных доз каждого компонента Нолипрела. В итоге были выбраны две оптимальные дозы препаратов, обеспечивающих хорошее соотношение эффективности и переносимости:

1) фиксированная низкодозовая комбинация периндоприла 2 мг и ин-дапамида 0,625 мг в качестве препарата первого выбора;

2) комбинация 4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида в качестве препарата второй линии для лечения АГ [4]. Установлено, что однократный прием Нолипрела позволяет эффективно контролировать АД в течение 24 ч: отношение конечного эффекта к максимальному составило 58% для систолического и 60% для диастоли-ческого АД [4, 5].

Десятилетний международный опыт клинических исследований с применением Нолипрела свидетельствует, прежде всего, о высокой эффективности препарата (большое количество пациентов, ответивших на терапию, и высокий уровень нормализации АД), а также о его хорошей переносимости. Так, в двойном слепом плацебоконтро-лируемом рандомизированном исследовании продолжительностью 12 нед было показано, что у пожилых больных с изолированной систолической и сис-толо-диастолической АГ Нолипрел вызывает достоверно большее снижение систолического и диастолического АД (соответственно 22,5/13,2 мм рт. ст. против 12,3/7,3 мм рт. ст. в группе плацебо) при высоком проценте пациентов, ответивших на лечение (81%), и нормализации АД (74%) [6]. При этом частота развития побочных эффектов в группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, была сопоставимой с плацебо. Примечательно, что при увеличении длительности терапии больных АГ Нолипрелом сохраняются высокие показатели эффективного контроля АД. По данным двойного слепого пла-

цебоконтролируемого исследования, включившего 253 пожилых пациента с АГ, длительная терапия Нолипрелом (15 мес) уже на начальном этапе лечения сопровождалась высокой частотой нормализации АД (68,8%). Причем из 235 больных, достигших нормальных цифр АД, у 79,8% в течение года лечения поддерживался достигнутый уровень АД во время всех визитов к врачу [7]. При этом процент больных АГ, ответивших на лечение, составил 86,6%. Нолипрел продемонстрировал свою эффективность и безопасность у больных хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин). В международном многоцентровом неконтролируемом исследовании было показано, что 12-недельная терапия препаратом обусловливает снижение систолического и диастолического АД на 23,9 и 15 мм рт. ст. без ухудшения функции почек [8]. Причем в 60% случаев были достигнуты выбранные авторами критерии нормализации АД (диастоличе-ское АД <90 мм рт. ст.).

Серьезным аргументом в поддержку позиции Нолипрела в качестве препарата первой линии явились исследования по сравнению его эффективности с другими антигипертензив-ными средствами, уже используемыми для стартовой терапии АГ. В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах, продолжавшемся 3 мес была продемонстрирована более выраженная эффективность Нолипрела по сравнению с антагонистом рецепторов к ангиотен-зину II лозартаном (50 мг/сут) в отношении уровня ответа и нормализации АД при одинаковой переносимости препаратов [9]. В группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, нормализация АД была достигнута в 75,4% случаев (против 60% в группе лозартана, р = 0,012), а частота ответа на лечение равнялась 91% (в группе сравнения 81,8%, р = 0,04). В подобном сравнительном исследовании с другим антагонистом рецепторов к ангиотензину II ирбезартаном (150 мг/сут) в группе пациентов с АГ, принимавших Ноли-прел, было обнаружено достоверное,

6 АтвмсферА. Кардиология 2*2( www.atmosphere-ph.ru

почти в два раза большее число больных, у которых была достигнута нормализация АД [10]. Следует подчеркнуть, что более высокая эффективность Но-липрела по сравнению с антагонистами рецепторов к ангиотензину II (класс антигипертензивных препаратов с наилучшей, сопоставимой с плацебо переносимостью) сопровождалась отсутствием достоверных отличий по частоте нежелательных эффектов, связанных с лечением.

Несомненный интерес для практикующих врачей представляют результаты исследований по сравнению эффективности Нолипрела с ингибиторами АПФ и р-адреноблокаторами. По данным C.E. Mogensen et al. [11], рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах эффективности Нолипрела и эна-лаприла у больных АГ и сахарным диабетом второго типа через 12 мес лечения показало более выраженную антигипертензивную эффективность фиксированной низкодозовой комбинации (снижение АД в группе Нолипрела 14,8/8,8 мм рт. ст. против 12,3/7,3 мм рт. ст. в группе эналаприла, p = 0,01). В рандомизированном двойном слепом исследовании REASON [12] длительностью 12 мес было показано, что у пациентов с АГ Нолипрел вызывает достоверно более выраженное снижение систолического и пульсового АД, чем атенолол (50 мг/сут), а уменьшение диастолического АД было сопоставимым с группой больных АГ принимавших атенолол. Следует отметить, что частота прекращения лечения была достоверно выше в группе больных АГ, принимавших атенолол. Несмотря на то что в состав Нолипрела пе-риндоприл и индапамид входят в существенно меньших дозах по сравнению с теми, которые используются в режиме монотерапии, для препарата характерно отчетливое органопротективное действие. По данным исследования REASON [12], Нолипрел имеет достоверное преимущество перед атеноло-лом в отношении уменьшения гипертрофии левого желудочка: снижение массы миокарда в группе Нолипрела составило 16,3 г против 4,2 г в группе

атенолола (p = 0,016). Оба антигипер-тензивных препарата достоверно уменьшали скорость распространения пульсовой волны в аорте, однако только Нолипрел снижал индекс прироста отраженной волны в сонной артерии, подчеркивая положительное действие препарата на микроцирку-ляторное русло.

Другие фиксированные низкодо-зовые комбинации антигипертензив-ных средств проигрывают Нолипрелу по числу проведенных рандомизированных контролируемых испытаний и еще не получили распространения в России. Одной из фиксированных низ-кодозовых комбинаций, разрешенных FDA для лечения АГ в США в качестве препарата первого выбора, является сочетание p-адреноблокатора бисо-пролола (2,5 мг) и диуретика гидро-хлортиазида (6,25 мг) (Зиак). С позиций эффективности и переносимости минимальными и максимальными дозами бисопролола и гидрохлортиази-да обозначены, соответственно, 2,5 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлортиа-зида и 10 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлортиазида [13], хотя последнее сочетание уже не укладывается в критерии низкодозовых комбинаций антигипертензивных средств.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании параллельных групп было доказано, что комбинация бисопроло-ла (5 мг) и гидрохлортиазида (6,25 мг) имеет преимущества по сравнению с монотерапией бисопрололом (5 мг) или гидрохлортиазидом (25 мг), вызывая дополнительное снижение систолического и диастолического АД на 5,8 и 2,1 мм рт. ст. соответственно [14]. Установлено, что у пожилых больных с изолированной систолической АГ 12-недельная терапия комбинацией бисопролола (2,5 мг) + гидро-хлортиазид (6,25 мг) либо амлодипи-ном (5 мг) обеспечивает сопоставимый антигипертензивный эффект: снижение систолического и диастолического АД на 20,0 и 4,5 мм рт. ст. соответственно в группе комбинации препаратов и на 19,6 и 2,4 мм рт. ст. в группе амлодипина [15]. С учетом

стремления к достижению целевого уровня АД у пациентов с АГ могут потребоваться различные дозировки Зи-ака (при единой дозе гидрохлортиази-да 6,25 мг доза бисопролола колеблется от 2,5 до 5-10 мг). Несмотря на то что при таком подходе эффективность и переносимость комбинации препаратов превышает амлодипин и эналаприл [16], потребность в разных дозировках Зиака потенциально может снизить приверженность пациентов лечению.

Перспективность стратегии стартовой терапии АГ фиксированными низкодозовыми комбинациями анти-гипертензивных средств подчеркивает увеличивающееся число препаратов данной группы, когда к комбинациям ингибитор АПФ + диуретик, р-адре-ноблокатор + диуретик добавились сочетания низких доз антагонистов рецепторов ангиотензина II и диуретика, а также комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция [17].

Таким образом, практикующий врач, ориентируясь на международные и национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, может применять две принципиально различные стратегии стартовой терапии АГ:

• монотерапия с подбором эффективного и хорошо переносимого препарата (в реальной клинической практике эта стратегия может быть распространена лишь на группы пациентов с АГ с низким уровнем риска развития сердечно-сосудистых осложнений);

• назначение рациональных комбинаций, прежде всего фиксированных низкодозовых комбинаций антиги-пертензивных средств. Последний подход обеспечит большую вероятность получения стойкого антиги-пертензивного эффекта, простой и удобный режим приема препаратов, оптимальную цену и увеличит степень приверженности пациентов с АГ лечению.

Список литературы

1. Joint National Committee on Detection,

Evaluation, and Treatment of High Blood

Атм сферА. Кардиология 2*2003 7 www.atmosphere-ph.ru

Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VI) // Arch. Intern. Med. 1997. V. 157. P. 2413. WHO/ISH Hypertension Guidelines Sub-commitee, 1999 WHO-IGH Guidelines for the management of mild hypertension // J. Hypertens. 1999. V. 17. P. 151. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (2001). http://www.cardiosite.ru/medical/ recom-artgip.asp

Myers M.G. et al. // J. Hypertens. 2000. V. 18. P. 317.

Determination of the optimal oral dose of 10. perindopril (2, 4 or 8 mg) in combination with indapamide (0.635, 1.25 or 2.5 mg) 11. for 8 weeks in patients with mild-to-moderate essential hypertension. Randomi- 12. zed double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Expert report. May 13. 1996.

Castaigne A. et al. // Clin. Exp. Hypertens. 14.

1999. V. 21. P. 1097.

Chalmers J. et al. // J. Hypertens. 2000. 15. V. 18. P. 327.

Meyrier A. et al. // Amer. J. Hypertens. 16. 1998. V. 11. P. 1087.

Chanudet X. et al. // Amer. J. Hypertens. 17.

2000. V. 14. P. 140A.

Morgan T., Anderson A. // J. Hypertens. 2001. V. 19. Suppl. 2. P. S235. Mogensen C.E. et al. // Amer. J. Hypertens. 2002. V. 15. P. 21A. Asmar R.G. et al. // Hypertens. 2001. V. 38. P. 922.

Frishman W.H. et al. // Arch. Intern. Med.

1994. V. 154. P. 1461.

Frishman W.H. et al. // J. Clin. Pharmacol.

1995. V. 35. P. 182.

Benetos A. et al. // Amer. Heart J. 2000. V. 140. P. E11.

Neutel J.M. et al. // Cardiovasc. Rev. Rep.

1996. V. 17. P. 33.

Moser M. // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. S3.

Подписка

QQ

0

ce

1

£ CO * ^

* CO

со

I

d >

*

CE О I—

О

ce

I

d

X

О

о ц

ce

I—

ce ^

о с

0 «ц

° о m с^

1 Z

<5 а

i- I

со со

н о.

s m

X

к

s |_

о ^

о s d а Б

(0

0 i со о

1 о >, 0

9 s

00

гт К

С^Д CÛ

о о

1= ^

-Û

си

со *

со

QQ >

ГС

ati ®

Ф с®

2

H <

со а с

ее CÍ

S s

ей VO

* 2

О Ц

- ш

m

L- VO

со > о а.

0 Tí CN ^

1 1 P iI?

I %

c o = o

со 9? «

§ £

o o

S I— С I

Cí cu

E¡3

-û I—

о о

о

I—

о

i СП-1

Ь'лт? 1 ri>L 1IÚ ижиpi ^ня ^PiHjwarb-

АБОНЕМЕНТ ...

Атмосфера. Кардиология

81609

■у i i&ie.1- нл1ж- hi I

IHIHII м Ы1ди«4) K&WIK1H WIWOW

HI гоцпл У •ПН 11|ЛЫ'

1 2 ! 4 Е- Í Í а 3 ID 11 17

г

Куда :

тптлввптаялт

"ТЩфёЦГ

Кйму

imhhî^A тмим}

Куда

■■—--------i------ — I

ne

ДОСТАВ ОЧНАЯ КАРТОЧКА

Г

пЦмГм

81609

J Hii^-ml '

Атмосфера. Кардиология

(ХМ-HOClt IILU'nCUI ____ ЭТС- "О" . КМЯК1»

ч*- -«С.__rrt-¡ HWriWt-Hl

-iKír]r.iLrFjMÚ-Ll>lÍM.

i : ? i * 3 4 т 4 9 ■1 12

Кому

8 АтмлсферА. Кардиология www.atmosphere-ph.ru