CC BY
13Целесообразность включения тиазидных диуретиков в комбинированную антигипертензивную терапию
Артериальная гипертензия (АГ) выявляется у 25-30% взрослого населения промышленно развитых стран мира. В России стандартизованная по возрасту распространенность АГ среди мужчин составила 39,2%, а среди женщин - 41,1%. С возрастом распространенность АГ возрастает, при этом до возраста 40 лет АГ чаще встречается у мужчин, а после 50 лет - у женщин. За последние 20 лет в России отмечается также рост распространенности ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта, являющихся основными осложнениями АГ. Россия по смертности от этих заболеваний занимает одно из первых мест в мире. У мужчин в возрасте 45-57 лет доля ИБС и инсульта в структуре общей смертности составляет 40,8%, у женщин - 45,4%.
Целью лечения АГ является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них. Диуретики используются для лечения АГ с конца 1950-х годов, когда были синтезированы первые тиазидные диуретики, эффективные при приеме внутрь (хлортиазид, а затем гидрохлоротиазид). В 1960-е годы диуретики использовались чаще всего в комбинации с существовавшими тогда основными антигипертензив-ными препаратами (резерпином, гид-ралазином и др.), но со временем стало ясно, что диуретики сами по себе являются мощными антигипертензив-ными средствами и могут использоваться для длительной терапии АГ.
Реферат подготовлен редакцией журнала "Атмосфера. Кардиология" по материалам статьи В.И. Маколкина, опубликованной в журнале "Кардиоваскулярная терапия и профилактика" (2008. № 8).
Тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид, хлорталидон) вначале применялись в достаточно больших дозах (до 50 мг/сут), однако затем было выяснено, что меньшие дозы (25 и 12,5 мг/сут) обладают хорошим анти-гипертензивным эффектом, не вызывая гипокалиемии. Кроме гидрохлоро-тиазида и хлорталидона стал широко использоваться тиазидоподобный препарат индапамид.
Эффективность диуретиков при АГ
Основные исследования анти-гипертензивной активности диуретиков были выполнены в конце 1980-х-начале 1990-х годов.
В исследовании TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study) приняли участие 902 пациента в возрасте 45-69 лет с 1-й степенью повышения артериального давления (АД): диасто-лическое АД (ДАД) 90-99 мм рт. ст. или 85-99 мм рт. ст. на фоне предшествующей антигипертензивной терапии. Пациенты на фоне мер немедикаментозного лечения ежедневно получали один из препаратов: р-адреноблокатор ацебутолол (400 мг), антагонист кальция амлодипин (5 мг), тиазидоподоб-ный диуретик хлорталидон (15 мг), ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) эналаприл (5 мг), а-блокатор доксазозин (1-2 мг) или плацебо. Спустя 4 года от начала исследования у больных, получавших различные антигипертензивные препараты, по сравнению с группой плацебо отмечалось достоверное снижение АД и частоты сердечно-сосудистых осложнений (3,9 и 5,1%). Лишь один препарат - диуретик хлорталидон - достоверно уменьшал массу миокарда левого желудочка по сравнению с плацебо.
В исследовании SHEP у
4736 больных старше 60 лет было показано, что назначение хлорталидона для лечения АГ на 36% снижало риск развития инсульта и на 27% - риск нефатального инфаркта миокарда и коронарной смерти. Также терапия хлорталидоном снижала потребность в кардиохирургических вмешательствах у лиц моложе 75 лет. Высокая ан-тигипертензивная активность диуретиков была продемонстрирована и в других исследованиях (STOP, MRC).
С появлением ИАПФ и антагонистов кальция использование диуретиков в лечении АГ несколько уменьшилось, однако затем интерес к ним возродился благодаря результатам крупных сравнительных исследований.
Хлорталидон подтвердил свою высокую эффективность в масштабном исследовании ALLHAT длительностью 8 лет, в котором участвовали 33357 пациентов старше 55 лет с АГ и еще хотя бы одним фактором риска ИБС. Если при терапии хлорталидо-ном, лизиноприлом или амлодипином не достигался целевой уровень АД, то к лечению добавляли резерпин, атено-лол, гидралазин. Суммарная частота первичной конечной точки (нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС) не различалась между терапевтическими группами, при этом частота развития инсульта и сердечной недостаточности у пациентов, получавших ИАПФ, оказалась больше, чем у получавших хлорталидон. В то же время частота развития сахарного диабета II типа у лиц, получавших диуретик, была больше, чем у получавших ИАПФ (11,6 и 8,1% соответственно).
В исследовании ANBP-2 частота всех оценивавшихся сердечно-сосудистых событий и случаев смерти в
N
16 Ат > i. Кардиология 1*2009 www. atmosphere-ph. ru
группе пациентов, получавших ИАПФ эналаприл, была недостоверно ниже, чем у принимавших диуретик гидро-хлоротиазид. Терапия ИАПФ лучше обеспечивала профилактику инфаркта миокарда (ОР 0,68), в то же время значительно уступая гидрохлоротиазиду в отношении риска инсульта, особенно фатального (ОР 1,91).
В метаанализе Psaty B.M. продемонстрировано, что при длительной терапии диуретиками у больных АГ достоверно снижаются риски развития инсульта (на 34-51%), ИБС и застойной сердечной недостаточности (на 42-83%), а также смертность от сердечно-сосудистых причин (на 22-24%).
Комбинированные препараты,
содержащие диуретик
Высокая эффективность диуретиков способствовала появлению большого числа комбинированных препаратов, включающих тот или иной тиа-зидный диуретик. Длительное время использовалась комбинация р-адре-ноблокатора атенолола с тиазид-ными диуретиками (хлорталидоном или гидрохлоротиазидом), показавшая свою высокую антигипертен-зивную эффективность. Однако проведенные крупномасштабные исследования показали сниженную эффективность данной комбинации в отношении вторичных конечных точек, а также отрицательное влияние на метаболизм глюкозы и на уровень липи-дов. Причинами этого, вероятно, стали не слишком удачный выбор гидрофильного p-адреноблокатора атено-лола и влияние на углеводный обмен достаточно высоких доз диуретиков (гидрохлоротиазид применялся в дозах 12,5-25 мг).
В исследовании STAR было продемонстрировано, что комбинация ло-зартана и гидрохлоротиазида (25 мг) усугубляет нарушение толерантности к глюкозе и повышает содержание гликированного гемоглобина у больных метаболическим синдромом и АГ, в отличие от метаболически нейтральной комбинации ИАПФ с антагонистом кальция. В исследовании
ТЯАУЕ^ у больных сахарным диабетом II типа комбинация ИАПФ с диуретиком (гидрохлоротиазид 12,5 мг) повышала уровень глюкозы в плазме и гликированного гемоглобина по сравнению с комбинацией ИАПФ + антагонист кальция. Ухудшение гликемичес-кого профиля наблюдалось также у больных АГ и сахарным диабетом II типа при 12-недельном назначении атенолола и хлорталидона в дозе 25 мг. Метаболически нейтральной в отношении углеводного обмена оказалась лишь доза гидрохлоротиазида 6 мг.
Результаты вышеупомянутых исследований привели к тому, что в Европейских рекомендациях по артериальной гипертонии (2007 г) сочетание Р-адреноблокатора с диуретиком не фигурирует в числе предпочтительных комбинаций. Между тем на фармацевтическом рынке присутствуют другие комбинированные препараты, которые не обладают негативными свойствами, присущими комбинации атенолола с высокой дозой диуретика. Это относится, в частности, к препарату Лодоз - фиксированной комбинации высокоселективного р-адреноблока-тора II поколения бисопролола (2,5; 5 или 10 мг) и низкой дозы гидрохлоротиазида (6,25 мг).
Сравнительная
эффективность
бисопролола
Бисопролол как одна из составных частей Лодоза имеет хорошую доказательную базу. Имеется несколько сравнительных исследований эффективности бисопролола у больных АГ.
В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET 87 больных с АГ получали либо 10 мг бисопролола, либо 100 мг метопро-лола 1 раз в сутки. Оценивались эффекты препаратов через 3 и 24 ч после приема в отношении систолического АД (САД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на фоне физической нагрузки. Через 24 ч после приема эффект бисопролола был значимо больше, чем метопролола, как и остаточный эффект (через 24 ч по отношению к уровню через 3 ч). Однократный при-
ем 10 мг бисопролола гарантировал значимое и плавное снижение среднего дневного и среднего ночного АД с сохранением суточного ритма АД. Это сопровождалось надежным снижением ЧСС при физической нагрузке в течение 24 ч после приема препарата.
В исследовании BIMS сравнивалась антигипертензивная активность бисопролола и атенолола у курящих пациентов с АГ. Бисопролол оказался более эффективным (в 80% случаев), чем атенолол (52%).
Антигипертензивный эффект би-сопролола сравнивался с эффектом дигидропиридиновых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом исследовании больные АГ пожилого возраста получали бисопро-лол в дозе 10-20 мг/сут или нифеди-пин пролонгированного действия по 20-40 мг 2 раза в сутки. По гипотензивному действию бисопролол существенно превосходил нифедипин.
Выраженность антигипертензив-ного действия бисопролола сравнивалась у людей моложе и старше 60 лет. Значимых различий не было обнаружено, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (83,8 против 76,1%) и большее число пожилых пациентов отвечало на низкие дозы препарата (60% против 53,7%).
Антигипертензивная эффективность бисопролола зависит от дозы: при назначении препарата в дозах 5, 10 и 20 мг/сут САД снижалось на 10, 14 и 20% соответственно. По мере возрастания дозы увеличивалась и доля пациентов с ДАД <90 мм рт. ст.
Эффективность комбинации бисопролола с диуретиком
Комбинация бисопролола с диуретиком также имеет достаточную доказательную базу. В 1990-х годах были выполнены 4 крупномасштабных пла-цебоконтролируемых многоцентровых исследования, в которых участвовало суммарно 1600 больных АГ 1-й и 2-й степени.
В исследовании Mengden T. et al. пациенты в течение 12 нед получали
An > Кардиология 1*2009 17
www.atmosphere-ph.ru
плацебо, монотерапию различными дозами бисопролола или гидрохлоро-тиазида, а также комбинированную терапию бисопрололом и гидрохлоро-тиазидом в различных сочетаниях доз. Антигипертензивный эффект определяли как снижение ДАД через 24 ч после приема препарата до уровня <90 мм рт. ст. Эффект при приеме комбинации 2,5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлоротиазида был достигнут у 61% пациентов, при увеличении дозы бисопролола до 5 мг - у 73%, до 10 мг - у 80%.
Исследование Frishman W.H. е1 а1. подтвердило антигипертензивный эффект данной комбинации, причем было показано, что при всех дозах бисо-пролола добавление 6,25 мг гидро-хлоротиазида усиливало эффект би-сопролола на 13-20% в зависимости от его дозы. Антигипертензивный эффект сохранялся в течение всего 24-часового междозового интервала, был стабильным и не зависел от возраста, пола, расы больных и статуса курения. Обращает на себя внимание эффективность Лодоза у пожилых больных, которые обычно не столь чувствительны к одним р-адренобло-каторам.
В ряде исследований комбинация бисопролола и гидрохлоротиазида подвергалась сравнению с другими антигипертензивными препаратами.
В двух рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали эффект Лодоза (доза бисопролола 2,5; 5 или 10 мг/сут), эналаприла (5-40 мг/сут в 1-2 приема) и амлоди-пина (2,5; 5 или 10 мг/сут). В исследовании Neutel J.M. et al. (218 больных) было подтверждено, что низкодозовая комбинация бисопролола и гидрохло-ротиазида может снижать АД значительнее, чем монотерапия высокими дозами эналаприла или амлодипина. После 18 нед терапии снижение ДАД у больных, получавших Лодоз, было достоверно больше, чем при приеме эналаприла или амлодипина. Частота антигипертензивного эффекта (снижение ДАД до уровня <90 мм рт. ст. или не менее чем на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным) при приеме Лодоза, амлодипина и эналаприла составила 84, 70 и 52% соответственно. В исследовании Prisant L.M. et al. эти значения равнялись 71, 69 и 45% соответственно.
В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у 75 больных АГ сравнивались Лодоз и лозартан (50 и 100 мг) или лозартан 50 мг + гидрохлоротиа-зид 12,5 мг. Лечебный период длился 10 нед: 4 нед - титрование дозы, 6 нед - стабильная терапия. Лодоз снижал САД значительно больше (на 14,2 мм рт. ст.), чем лозартан и его
комбинация с гидрохлоротиазидом (на 6,5 мм рт. ст.). Только Лодоз снижал ЧСС, а сравниваемые препараты не влияли на этот показатель. К концу исследования снижение среднесуточного ДАД при применении Ло-доза было значительно больше (11,0 мм рт. ст.), чем в группах сравнения (5,8 мм рт. ст.).
Таким образом, следует более критично отнестись к Европейским рекомендациям по лечению АГ (2007 г.), рассматривающим комбинацию р-ад-реноблокатор + диуретик как нерациональную, так как это заключение базируется на результатах исследований, в которых использовалась комбинация атенолола и диуретика в высоких дозах. Применение Лодоза не вызывает неблагоприятных метаболических эффектов, типичных для диуретиков и некоторых р-адреноблокаторов: ги-покалиемии, гиперхолестеринемии, гиперурикемии, гипергликемии. Низ-кодозовая комбинация бисопролола и гидрохлоротиазида может использоваться как стартовая терапия при АГ, в особенности у лиц с высокой ЧСС, а также при одновременном наличии стабильной стенокардии, и у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. При необходимости к терапии Ло-дозом могут быть добавлены антагонисты кальция и ИАПФ (или блокаторы рецепторов ангиотензина II). 4
АТМОСФЕР
Посетите наш сайт!
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов "Легкое сердце", "Атмосфера. Нервные болезни", "Нервы", "Атмосфера. Пульмонология и аллергология", "Астма и Аллергия", "Лечебное дело", переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ).
N
18 Ат > i. Кардиология www. atmosphere-ph. ru
