CC BY
51
Инфекция и иммунитет 2013, Т. 3, № 3, с. 279-284
Краткие сообщения
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СЫВОРОТОЧНЫХ УРОВНЕЙ ЦИТОКИНОВ И ОБЩЕГО ИММУНОГЛОБУЛИНА E ПРИ САЛЬМОНЕЛЛЕЗЕ У ДЕТЕЙ РАЗНОГО ВОЗРАСТА
ГФ. Железникова, М.К. Бехтерева, О.А. Волохова, Н.Е. Монахова
ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия
Резюме. У 113 детей с сальмонеллезом определили уровни цитокинов и общего ^Е методом ИФА. Установлено, что тяжелая форма инфекции у детей младше 4 лет ассоциирована с низким уровнем 1Ь-10, а старше 4 лет — с дефицитом №N7. Маркером тяжелой формы инфекции является также низкий уровень общего 1§Е, особенно у больных младшей группы.
Ключевые слова: цитокины, общий IgE, сальмонеллез, дети.
Сальмонеллезы человека чаще всего вызываются двумя серотипами Salmonella enterica (Salmonella spp, SE) — S. Enteritidis и S. Typhi-murium, и у большинства взрослых протекают в виде гастроэнтерита с быстрым выздоровлением. Однако дети более чувствительны к Salmonella spp. и могут переносить сальмонеллез как тяжелую системную инфекцию.
Ведущую роль в иммунопатогенезе инфекций играет ответ системы цитокинов — имму-норегуляторных пептидов, контролирующих воспалительные реакции и адаптивный иммунный ответ Th1- или ^2-типов [9]. Концентрации цитокинов в сыворотке крови являются отражением иммунных реакций, происходящих локально или системно, и поэтому могут использоваться для прогноза тяжести и исхода инфекции [6]. Ответ системы цитокинов при сальмонеллезной инфекции изучен, в основном, на экспериментальных моделях и только в отдельных клинических исследованиях [7]. Это делает актуальным дальнейшее изучение ответа системы цитокинов при SE-инфекции у человека. В патогенезе инфекций играет роль также IgE — важный фактор регуляции иммунного ответа в слизистых оболочках [4]. Ранее нами показано значение уровня общего IgE как
маркера склонности к Th1- или ^2-подобному варианту иммунного ответа, а также выявлена связь этого показателя с течением и исходом болезни при ряде вирусных и бактериальных инфекций у детей [1, 2, 3, 5]. В одном из последних исследований установлена клиническая информативность сывороточных концентраций цитокинов и общего IgE у детей разного возраста при острой норовирусной (калицивирусной) инфекции [8].
Цель работы состояла в выявлении патогенетического значения экспрессии цитокинов и общего IgE у детей разного возраста, переносящих острую кишечную инфекцию, вызванную Salmonella spp. Под нашим наблюдением находились 113 пациентов в возрасте от 1 года до 9 лет. С учетом найденных ранее возрастных различий ответа системы цитокинов и уровня IgE [8] дети были разделены на две группы — от 1 года до 4 лет (n = 76) и от 4 до 9 лет (n = 37). Концентрации цитокинов IL-1P, TNFa, IL-8, IFNy, IL-4, IL-10, IL1-Ra (рецепторного антагониста IL-ф) и IgE в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем производства ООО «Цитокин» (СПб) и ТОО «Полигност» (СПб). Пациентов обследовали дважды — при
Авторы:
Железникова Г.Ф., д.м.н., профессор, старший научный сотрудник отдела клинической лабораторной диагностики ФБГУ НИИ детских инфекций ФМБА России;
Бехтерева М.К., к.м.н., старший научный сотрудник отдела кишечных инфекций ФБГУ НИИ детских инфекций ФМБА России; Волохова О.А., аспирант отдела кишечных инфекций ФБГУ НИИ детских инфекций ФМБА России;
Монахова Н.Е., научный сотрудник отдела клинической лабораторной диагностики ФБГУ НИИ детских инфекций ФМБА России.
Адрес для переписки: поступила в редакцию 10.06.2013
Железникова Галина Федоровна принята к ггечаги Я.06.2013
195267, Россия, Санкт-Петербург, ул. Акад. Константинова, 12, кв. 80.
Тел.: +7 905 267-41-32 (моб.).
E-mail: [email protected] © Железникова Г.Ф. и соавт., 2013
поступлении в стационар (2—3 день болезни) и перед выпиской (через 7—10 дней). Статистическая обработка данных выполнена параметрическими и непараметрическими методами вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 7.0 for Windows.
Сальмонеллез протекал в среднетяжелой (n = 104) или тяжелой (n = 9) формах. Среднетяжелая форма характеризовалась наличием рвоты до 10 раз в сутки, лихорадки до 39°С, стула до 15 раз в сутки, эксикоза и токсикоза I степени. Тяжелая форма характеризовалась рвотой более 10 раз в сутки, лихорадкой выше 39°С, стулом чаще 15 раз в сутки, эксикозом II— III степени, токсикозом II степени, наличием осложнений.
Кроме того, как при сальмонеллезе средней степени тяжести, так и при тяжелом его течении можно было выделить две группы больных — с преобладанием местного (кишечного) или общеинфекционного синдрома. Сравнение частоты и длительности основных симптомов болезни показало, что для пациентов 1-й группы были характерны боли в животе (в 60% случаев против 26,5%, p < 0,01), частый жидкий стул (13±0,2 раз в сутки против 3,6±0,7 раз, p < 0,01), большая длительность дистального колита (4,8±0,3 суток против 2,4±0,2 суток, p < 0,01), диареи (6,7±0,3 суток против 4,6±0,2 суток, p < 0,01) и бактерио-выделения (4,9±0,7 недель против 2,4±1 недель,
р < 0,05). Для больных 2-й группы, напротив, характерен токсикоз (в 66% случаев против 12,5%, р < 0,01) и большая длительность анорексии (4,1±0,2 суток против 2,8±0,4 суток, р < 0,05), при слабо выраженном поражении желудочнокишечного тракта. Среди больных сальмонеллезом в среднетяжелой форме первую группу составили 40 детей, вторую — 64, а в тяжелой, соответственно, 4 и 5 детей.
Для выявления возрастных различий иммунопатогенеза инфекции нами проведено сравнение ответа системы цитокинов и уровня общего 1§Е у детей младшей и старшей групп, переносящих сальмонеллез в среднетяжелой форме (табл. 1). В острой фазе болезни у детей младшей группы имел место выраженный подъем в циркуляции пула цитокинов врожденного иммунитета (1Ь-ф, TNFa, 1Ь-10, 1Ь1-Яа) относительно базального уровня. При этом антивоспалительные цитокины 1Ь-10 и 1Ь1-Яа доминировали над провоспалительными 1Ь-1р и TNFa. Уровень цитокинов ТЫ- и ТИ2-типов также значительно возрастал, причем цитокин ТИ2 1Ь-4 преобладал, что иллюстрирует соотношение №N7/^-4, равное 0,37. По-видимому, такой образец иммунной защиты в этом возрасте целесообразен, так как антивоспалительный компонент ответа в виде цитокинов 1Ь-10, 1Ь1-Яа и 1Ь-4 предохраняет незрелую слизистую пищеварительного тракта детей младшего возраста от чрезмерного повреждения.
ТАБЛИЦА 1. КОНЦЕНТРАЦИИ ЦИТОКИНОВ И ОБЩЕГО ДО ПРИ СРЕДНЕТЯЖЕЛОЙ ФОРМЕ САЛЬМОНЕЛЛЕЗА У ДЕТЕЙ РАЗНОГО ВОЗРАСТА
Показатели* Дети от 1 года до 4 лет (n = 72) Дети от 4 до 9 лет (n = 32) Р «Норма» (n = 15)
Острая фаза
IL-1 в 548±138** 337±176 51 ±8,3
TNFa 359±116** 141±80 26,4±4,8
IL-8 30,6±15,1 5,1±1,3** 48,6±10,6
IFNy 138±17** 107±29** 26±7,7
IL-4 372±73** 109±42 < 0,05 49,8±13,7
IFNy/IL-4 0,37 0,98 0,52
IL-10 967±217** 150±82 < 0,05 4,8±2,8
IL1-Ra 790±97** 636±150** 220±57
IgE 121±34 224±68 100±32
Фаза реконвалесценции
IL-1 в 549±129** 161±75 < 0,05 51 ±8,3
TNFa 388±130** 145±82 26,4±4,8
IL-8 13,4±7,1** 4±1,5** 48,6±10,6
IFNy 92,8±14,0** 67,9±21,9 26±7,7
IL-4 320±72** 119±53 < 0,05 49,8±13,7
IFNy/IL-4 0,29 0,57 0,52
IL-10 803±208** 257±126** < 0,05 4,8±2,8
IL1-Ra 534±85** 253±53 < 0,05 220±57
IgE 87±27 227±65 < 0,05 100±32
Примечания: * цитокины в пг/мл, 1дЕ — в кЕ/л; соотношение 1Р1\1у/11_-4 рассчитано по средним данным; ** достоверное отличие от «нормы» при р по крайней мере < 0,05.
У пациентов старшей группы подъем про-воспалительных цитокинов 1Ь-ф и ТНБа был слабее, а содержание хемокина 1Ь-8 оказалось значительно ниже базального уровня. Существенно более низкими были концентрации ци-токина ТИ2 1Ь-4, с ростом соотношения ^N7/ 1Ь-4 до 0,98. Содержание антивоспалительного цитокина 1Ь-10 оказалось ~ в 6 раз ниже, чем у детей младшей группы, но подъем 1Ь1-Яа был на том же уровне. Следует отметить, что продукция 1Ь-1р и 1Ь1-Яа у пациентов старшей (но не младшей) группы к периоду выздоровления значительно ослабевала, что расширяло различия цитокинового статуса при втором обследовании больных. Кроме того, пациенты старшей группы имели в среднем более высокие концентрации 1§Б, с достоверным отличием в фазе реконвалесценции (см. табл. 1).
С учетом выявленных возрастных различий иммунного статуса при сальмонеллезе в среднетяжелой форме представляло интерес выяснить с какими особенностями изучаемых параметров иммунной защиты связано формирование тяжелой формы инфекции у детей младшей и старшей групп. Мы сравнили ответ системы цитокинов и уровень общего 1§Б при сальмонеллезе разной степени тяжести раздельно в каждой из возрастных групп. Для де-
тей с тяжелой формой болезни была характерна большая амплитуда колебаний уровня провос-палительных (1Ь-ф и TNFа) и противовоспалительных (1Ь-10 и 1Ь1-Яа) цитокинов. Однако в той и другой возрастной группе может быть выделено одно конкретное звено в ответе системы цитокинов, которое достоверно отличало тяжелую форму от формы средней степени тяжести. У детей младшей группы тяжелая форма инфекции ассоциирована с низким уровнем антивоспалительного цитокина 1Ь-10 (177+141 пг/ мл против 967+217 пг/мл, р < 0,05), тогда как у пациентов старше 4 лет — с дефицитом ответа ^N7 (20,5+5,5 пг/мл против 107+29 пг/мл, р < 0,05), чему соответствует снижение индекса №N7/^-4 с 0,98 до 0,26.
Следует также отметить, что у детей младшего возраста тяжелая форма сальмонеллеза в большей степени, чем у детей старше 4 лет, ассоциирована с низким уровнем общего 1§Б. Так, в младшей группе больных с тяжелой формой инфекции этот показатель составлял 10+1,5 кЕ/л против 121+34 кЕ/л при среднетяжелой форме сальмонеллеза и 100+32 кЕ/л в «норме», р < 0,05 в обоих случаях. У пациентов старше 4 лет сохранялась лишь та же тенденция (84+65 кЕ/л против 224+68 кЕ/л, р > 0,05, при тяжелой и среднетяжелой форме соответственно).
ТАБЛИЦА 2. КОНЦЕНТРАЦИИ ЦИТОКИНОВ И ОБЩЕГО ДО ПРИ ТЕЧЕНИИ САЛЬМОНЕЛЛЕЗА В СРЕДНЕТЯЖЕЛОЙ ФОРМЕ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ КИШЕЧНОГО ИЛИ ОБЩЕИНФЕКЦИОННОГО СИНДРОМОВ У ДЕТЕЙ РАЗНОГО ВОЗРАСТА
Показатели* Дети от 1 года до 4 лет (п = 61) Дети от 4 до 9 лет (п = 43) Р «Норма»
Кишечный синдром
Число детей 23 17 15
|_-1 в 262±91** 722±305** 51 ±8,3
Т^а 95,8±34,3** 18,8±5,9 < 0,05 26,4±4,8
1_-8 14,9±3,9** 9,6±1,9** 48,6±10,6
1РЫу 108±24,3** 89,6±38,3 26±7,7
1_-4 341±117** 96,7±24,7 < 0,05 49,8±13,7
1РЫу/1_-4 0,32 0,93 0,52
1_-10 1237±473** 444±218** 4,8±2,8
1_1-Яа 668,6±107** 626,5±106,2** 220±57
|дЕ 82±34 100±42 100±32
Общеинфекционный синдром
Число детей 38 26 15
|_-1в 868±262** 34,6±10,5 < 0,05 51 ±8,3
Т^а 366±100** 45,8±16,7 < 0,05 26,4±4,8
1_-8 89,4±48,6 7,95±2** 48,6±10,6
1РЫу 159±22,9** 118±41,2** 26±7,7
1_-4 500±111** 20,6±7** < 0,05 49,8±13,7
1РЫу/1_-4 0,32 5,62 0,52
1_-10 1893±345** 85,5±44,5 < 0,05 4,8±2,8
1_1-Яа 944±169** 402,3±81,4 < 0,05 220±57
|дЕ 39,5±9,2 273±91 < 0,05 100±32
Примечания: * цитокины в пг/мл, 1дЕ — в кЕ/л; соотношение 1Р1\1у/1_-4 рассчитано по средним данным; ** достоверное отличие от «нормы» при р по крайней мере < 0,05.
Клинические проявления сальмонеллеза позволили выделить два варианта течения — с превалированием кишечного или общеинфекционного синдрома (см. выше). Логично предположить, что эти варианты связаны с различной выраженностью реакций локальной и системной иммунной защиты. Представляло интерес определить иммунологические параметры, характеризующие эти различия. Сравнение иммунологических показателей в острой фазе сальмонеллеза (среднетяжелая форма) у больных с более выраженным кишечным или общеинфекционным синдромом отражено в табл. 2. Обнаружены неодинаковые различия ответа системы цитокинов в зависимости от возраста пациентов. При выраженном кишечном синдроме у детей старше 4 лет концентрации TNFа (но не 1Ь-1Р) и 1Ь-4 были значительно ниже, чем у больных младшей подгруппы. При этом соотношение цитокинов ^N7/^-4 приближалось к 1 (0,93 против 0,32).
Превалирование общеинфекционного синдрома характеризовалось возрастными различиями ответа большинства цитокинов и уровня общего 1§Б. У пациентов младше 4 лет имел место мощный системный ответ 1Ь-1р и TNFa, сбалансированный высоким уровнем 1Ь-10 и 1Ь1-Яа. У больных старше 4 лет ответ всех четырех цитокинов был намного слабее. Отличительной особенностью этой подгруппы являлось явное доминирование ответа ТЫ-типа, о чем свидетельствует соотношение ^N7/1^4, равное ~6. Уровень 1§Б был существенно выше по сравнению с показателем в младшей подгруппе.
Сравнение ответа цитокинов при двух вариантах клиники сальмонеллеза раздельно в младшей и старшей группах детей обнаружило противоположные тенденции в его модуляции. У пациентов младшего возраста превалирование общеинфекционного синдрома ассоциировано с 3—4-кратным повышением уровня провоспалительных цитокинов 1Ь-1р (868+262 пг/мл против 262+91 пг/мл, р < 0,05) и TNFa (366+100 пг/мл против 95,8+34,3 пг/мл, р < 0,05) по сравнению с показателями при выраженном кишечном синдроме. При этом соотношение №N7/^-4 оставалось тем же (0,32). Напротив, у больных старше 4 лет выраженный общеинфекционный синдром характеризовался сниженным ответом 1Ь-1р (34,6+10,5 пг/мл против 722+305 пг/мл, р < 0,05) и 1Ь-4 (20,6+7 пг/мл против 96,7+24,7 пг/мл, р < 0,05), с резким сдвигом соотношения ^N7/^-4 от 0,93 до 5,62.
В небольшой группе пациентов с тяжелой формой сальмонеллеза (п = 9) также были выделены две подгруппы, у которых тяжесть инфекции была обусловлена усилением кишечного (п = 4) или общеинфекционного (п = 5) синдрома. Следует сразу отметить, что 1-ю подгруппу
составили дети младшей, а 2-ю — старшей группы по возрасту. Представляло интерес выявить изменение ответа цитокинов, связанное с утяжелением течения инфекции при разных вариантах клиники. С учетом различий возраста больных 1-й и 2-й подгрупп уровни цитокинов и ^Б сравнивались с показателями соответствующей возрастной подгруппы при среднетяжелом течении сальмонеллеза. Иными словами, при преобладании кишечного синдрома сопоставление данных проведено в младшей группе больных, а при преобладании общеинфекционного синдрома — в старшей.
Оказалось, что у детей младшего возраста с преобладанием кишечного синдрома развитие тяжелой формы инфекции связано с тенденцией к усилению продукции 1Ь-1р, TNFa и №N7, при значительном снижении уровня противовоспалительного цитокина 1Ь-10 (177+171 пг/мл против 1237+473 пг/мл при среднетяжелой форме, р < 0,05). Следует обратить внимание также на дефицит ^Б у пациентов с усугублением тяжести кишечного синдрома (10+1,5 кЕ/л против 82+34 кЕ/л, р < 0,05). Усиление общеинфекционного синдрома у больных старшей возрастной группы сопровождалось некоторым повышением ответа цитокинов 1Ь-1р, TNFa, 1Ь-10 и 1Ь1-Яа на фоне резко сниженного уровня IFN 7 (20,5+5,5 пг/мл против 118+41 пг/мл, р < 0,05), с инверсией индекса ^N7/^-4 от 5,6 до 0,3. Следовательно, уже отмеченные ранее дефицит ^Б и слабый ответ 1Ь-10 у пациентов младшей группы ассоциированы с утяжелением кишечного синдрома, тогда как резкий дефицит ^N7 у детей старшей группы связан с усугублением общеинфекционного синдрома.
Таким образом, особенности клинических проявлений сальмонеллеза ассоциированы с различиями в экспрессии цитокинов у детей младше и старше 4 лет. В целом только для детей младшей группы характерен мощный ответ антивоспалительного цитокина 1Ь-10, дефицит которого ассоциирован с развитием тяжелой формы болезни. Особую роль в этом возрасте играет сниженный уровень общего ^Б, связанный с выраженными проявлениями кишечного синдрома или с доминированием общеинфекционного синдрома (см. табл. 2). По-видимому, превалирование общеинфекционного синдрома у детей младшей и старшей групп формируется при разных иммунологических условиях, о чем свидетельствуют различия в экспрессии большинства цитокинов. В отличие от пациентов младшего возраста, у больных старшей группы общеинфекционный синдром доминирует при слабом ответе цитокинов врожденного иммунитета — как воспалительных, так и противовоспалительных, и резко выраженном ^1-подобном профиле адаптивного иммунного ответа. В связи с этим можно предположить, что
у части детей старше 4 лет ранее происходило инфицирование сальмонеллами в небольших дозах, с индукцией иммунного ответа и механизмов иммунологической памяти. Эти механизмы могли оказывать модулирующее влияние на развивающийся при данном заболевании иммунный ответ, снижая локальную и системную продукцию цитокинов.
Резюмируя, подчеркнем, что наиболее надежными критериями тяжелого течения сальмонеллеза у пациентов младше 4 лет могут служить сниженные уровни ^Б и 1Ь-10, а старше 4 лет — дефицит №N7. Как показано нами ранее, неблагоприятное течение острой кишечной норовирусной инфекции также ассоциировано с низким уровнем общего ^Б и 1Ь-10 [8].
Список литературы
1. Горячева Л.Г. НВ- и НС-вирусные инфекции у детей, инфицированных в раннем возрасте: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 2005.
2. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Васякина Л.И., Монахова Н.Е., Бехтерева М.К. Иммунный ответ при остром псевдотуберкулезе у детей // Медицинская иммунология. — 2002. — № 1. — С. 45—58.
3. Железникова Г.Ф., Скрипченко Н.В., Васильева Ю.П., Монахова Н.Е., Иванова Г.П. Ранний цитокиновый и иммунный ответ при иксодовом клещевом боррелиозе у детей // Медицинская иммунология. — 2002. — № 3. — С. 459—466.
4. Железникова Г.Ф. Иммуноглобулин Е: биологическая роль при инфекционных заболеваниях // Медицинская иммунология. — 2002. — № 4-5. — С. 515-534.
5. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. — СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2007. — 256 с.
6. Железникова Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций // Цитокины и воспаление. — 2009. — № 1. — С. 10-17.
7. Железникова Г.Ф., Волохова О.А. 8а1шопе11а е^епса и система цитокинов хозяина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2009. — № 5. — С. 98-104.
8. Железникова Г.Ф., Раздьяконова И.В., Тихомирова О.В., Бехтерева М.К., Монахова Н.Е. Калицивирусная инфекция и цитокиновый статус у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2009. — № 6. — С. 82-87.
9. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. — СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. — 552 с.
Infekciâ i immunitet (Infection and Immunity) 2013, vol. 3, no. 3, pp. 279-284
SHORT COMMUNICATIONS
CLINICAL SIGNIFICANCE OF SERUM LEVELS OF CYTOKINES AND TOTAL IgE IN CHILDREN OF DIFFERENT AGE WITH SALMONELLOSIS
Zheleznikova G.F., Bechtereva M.K., Volohova O.A., Monahova N.E.
Institute of Children’s Infections, Saint Petersburg, Russian Federation
Abstract. The serum levels of cytokines and total IgE in 113 children with salmonellosis were tested in ELISA. It was established, that severe course of infection in chidren up to 4 years of age is associated with low level of IL-10, and after 4 years of age with IFNy deficit. Low level of total IgE is the marker of severe salmonellosis too, particularly in children up to 4 years of age.
Key words: cytokines, total IgE, salmonellosis, children.
Authors:
Zheleznikova G.F.H, PhD, MD (Medicine), Professor, Senior Research Associate, Department of Clinical Laboratory Diagnostic, Institute of Children’s Infections.
195267, Russian Federation, St. Petersburg, Acad. Konstantinov str., 12-80.
Phone: +7 905 267-41-32 (mobile). E-mail: [email protected];
Behtereva M.K., PhD (Medicine), Senior Research Associate, Department of Enteric Infections, Institute of Children’s Infections,
St. Petersburg;
Volohova O.A., PhD Candidate, Department of Enteric Infections, Institute of Children’s Infections, St. Petersburg;
Monahova N.E., Senior Research Associate, Department of Clinical Laboratory Diagnostic, Institute of Children’s Infections, St. Petersburg.
References
1. Goryacheva L.G. HB- i HC-virusnye infektsii u detey, infitsirovannykh v rannem vozraste. Avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [HB-and HC-virus infections in children infected at an early age. Autoref. dr. med. sci. diss.]. St. Petersburg, 2005.
2. Zheleznikova G.F., Ivanova V.V., Vasyakina L.I., Monakhova N.E., Bekhtereva M.K. Immunnyy otvet pri ostrom psevdo-
tuberkuleze u detey [The immune response in acute pseudotuberculosis in children]. Meditsinskaya immunologiya — Medical
Immunology, 2002, no. 1, pp. 45—58.
3. Zheleznikova G.F., Skripchenko N.V., Vasil'eva Yu.P., Monakhova N.E., Ivanova G.P. Ranniy tsitokinovyy i immunnyy otvet pri iksodovom kleshchevom borrelioze u detey [Early cytokine and immune response in Ixodes tick-borne borreliosis in children]. Meditsinskaya immunologiya — Medical Immunology, 2002, no. 3, pp. 459—466.
4. Zheleznikova G.F. Immunoglobulin E: biologicheskaya rol' pri infektsionnykh zabolevaniyakh [Immunoglobulin E: biological role in infectious diseases]. Meditsinskaya immunologiya — Medical Immunology, 2002, no. 4—5, pp. 515—534
5. Zheleznikova G.F., Ivanova V.V., Monakhova N.E. Varianty immunopatogeneza ostrykh infektsiy u detey [Variants of the immun-
opathogenesis of acute infections in children]. St. Petersburg, Foliant Publ., 2007. 256p.
6. Zheleznikova G.F. Tsitokiny kak prediktory techeniya i iskhoda infektsiy [Cytokines as predictors of clinical course and outcome
of infections]. Tsitokiny i vospalenie — Cytokines and Inflammation, 2009, no. 1, pp. 10—17.
7. Zheleznikova G.F., Volokhova O.A. Salmonella enterica i sistema tsitokinov khozyaina [Salmonella enterica and the host system cytokines]. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii — Journal of Epidemiology and Microbiology, Immunobiology, 2009, no. 5, pp. 98—104.
8. Zheleznikova G.F., Razd'yakonova I.V., Tikhomirova O.V., Bekhtereva M.K., Monakhova N.E. Kalitsivirusnaya infektsiya i tsitokinovyy status u detey [Calicivirus infection and cytokine status in children]. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii — Russian Journal of Perinatology and Pediatrics, 2009, no. 6, pp. 82—87.
9. Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Tsitokiny [Cytokines]. St. Petersburg, Foliant Publ., 2008, 552p.
Received 10.06.2013
Accepted 17.06.2013
