Калицивирусная инфекция и цитокиновый статус у детей Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Калицивирусная инфекция и цитокиновый статус у детей

Г.Ф. Железникова, И.В. Раздьяконова, О.В. Тихомирова, М.К. Бехтерева, Н.Е. Монахова

Calicivirus infection and cytokine status in children

G.F.Zheleznikova, I.V. Razdyakonova, O.V. Tikhomirova, M.K. Bekhtereva, N.E. Monakhova

НИИ детских инфекций, Санкт-Петербург

Изучен цитокиновый статус в первые дни болезни у 120 детей, больных острым гастроэнтеритом калицивирусной (норо-вирусной) этиологии, в сопоставлении с тяжестью и продолжительностью течения инфекции. При среднетяжелой форме болезни наблюдали увеличение сывороточного уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ИФН-а, ИФН-у и противовоспалительного — ИЛ-10. При тяжелой форме отмечен низкий уровень в крови всех изученных цитокинов. Негладкое течение болезни с длительным выделением норовируса связано с недостаточной системной продукцией ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-10, отчасти ФНО-а и ИЛ-4. Ответ системы цитокинов имеет отличительные черты у детей 1-го года жизни — высокий уровень ИФН-у при низкой концентрации всех остальных цитокинов, что сочетается с особенностями клинических проявлений инфекции.

Ключевые слова: дети, норовирусная инфекция, иммунитет, цитокины.

The cytokine status on the first days of the disease was studied in 120 children with acute calicivirus (norovurus) gastroenteritis, by comparing it with the severity and duration of the infection. In its moderate form, there was an increase in the serum levels of the proinflammatory cytokines IL-1P, IFN-а, and IFN-y and the anti-inflammatory cytokine IL-10. In the severe form, there were low blood levels of all the cytokines under study. The unsmooth course of the disease with long-term norovirus excretion was associated with the inadequate production of IFN-а, IFN-y, and IL-10, partly TNF-а and IL-4. The response of the cytokine system response has distinctive features in infants of the first year of life, namely: high IFN-y levels with the low concentrations of all others cytokines, which is associated with the specific features of the clinical manifestations of the infection.

Key words: children, noroviruses, immunity, cytokines.

В последние годы калицивирусы рассматривают как основной этиологический агент эпидемических вспышек острых вирусных гастроэнтеритов среди разных возрастных групп населения всего мира. В начале 70-х годов прошлого века калицивирусы были выделены у больных с острыми кишечными инфекциями в городах Норфолк (США) и Саппоро (Япония) и названы Norwalk и Sapporo viruses соответственно. В дальнейшем Norwalk-like вирусы получили наименование норовирусов (Noroviruses) и, как представители семейства Caliciviridae, стали основным прототипом в изучении патогенеза калициви-русной инфекции у человека.

© Коллектив авторов, 2009

Ros Vestn Perinatal Pediat 2009; 6:82-87

Адрес для корреспонденции: Железникова Галина Федоровна — д.м.н., проф., ст.научн.сотр. отдела клинической лабораторной диагностики НИИ детских инфекций

Раздьяконова Ирина Владимировна — врач отдела кишечных инфекций ¡Тихомирова Ольга Вячеславовна | — д.м.н., проф., вед.научн.сотр. отдела кишечных инфекций

Бехтерева Мария Константиновна — к.м.н., ст.научн.сотр. отдела кишечных инфекций

Монахова Нина Евгеньевна — научн.сотр. отдела клинической лабораторной диагностики

197022 Санкт-Петербург, ул. проф. Попова, д. 9

Инкубационный период при данной инфекции составляет 24—48 ч, пути передачи вируса разнообразны, в том числе от человека к человеку. Обычно норовирусная инфекция протекает в форме легкого гастроэнтерита и завершается самопроизвольным выздоровлением через 12—72 ч, однако дети и лица с ослабленным иммунитетом составляют группу риска развития тяжелых форм заболевания [1]. Норови-рус может сохраняться в организме переболевшего более 1 мес, что поддерживает циркуляцию вируса с периодическими вспышками инфекции.

Основные сведения о биологии норовирусов и уже известных особенностях иммунитета при данной инфекции отражены в обзоре [2]. Детальное изучение механизмов иммунной защиты при норовирус-ной инфекции в настоящее время только начинается. В частности, появляются отдельные сообщения о продукции главных медиаторов иммунной защиты — цитокинов (иммунорегуляторных пептидов) [3] при данной инфекции, изученной у добровольцев, зараженных рекомбинантными вирусоподобными частицами (VLP) разных геногрупп норовирусов. Так, иммунизация взрослых добровольцев Norwalk-VLP вызывала, наряду с образованием антител, клеточный ответ, контролируемый Т-хелперами 1-го типа

(Th1), в виде продукции его основного медиатора — интерферона-у (ИФН-у) [4]. У большинства из 15 добровольцев, зараженных норовирусом геногруппы II (Snow Mountain virus), на 2-й день после заражения в сыворотке крови значительно возрастало содержание ИФН-у и другого цитокина Th1 — интерлейкина-2 (ИЛ-2), но не ИЛ-6 или противовоспалительного цитокина — ИЛ-10 [5].

По современным представлениям, ответ системы цитокинов в острой фазе инфекции во многом определяет ее течение и исход, о чем свидетельствуют результаты многочисленных исследований, суммированных в обзоре [6]. Особенности системы цитоки-нов у детей разного возраста изучены недостаточно, а имеющиеся отдельные сведения фрагментарны. Неоднократно показаны различия локальной секреции ИФН-у и ИЛ-4 при разных респираторно-вирус-ных инфекциях у младенцев [7, 8]. Из этого следует, что особенности иммунной защиты в раннем постна-тальном онтогенезе необходимо изучать отдельно при каждой вирусной инфекции.

Цель настоящего исследования состояла в изучении системной продукции цитокинов у детей разного возраста с острой норовирусной кишечной инфекцией в сопоставлении с тяжестью и продолжительностью болезни.

ХАРАКТЕРИСТИКА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ

Под наблюдением находились 120 детей в возрасте от 4 мес до 16 лет, поступивших в клинику НИИ детской инфекции с диагнозом «острый гастроэнтерит» в 1—2-й день заболевания. Диагностику норовирусной инфекции проводили в вирусологической лаборатории (зав. — к.м.н. А.К. Сироткин) НИИ гриппа. Норовирус выявляли методом поли-меразной цепной реакции, а также методом электронной микроскопии в фекалиях больных [9]. Иммунологическое обследование проводили через сутки после поступления (2—3-й день болезни). Определяли концентрацию общего IgE с помощью тест-системы для иммуноферментного анализа (ИФА) производства ТОО «Полигност» (СПб) и ци-токинов (ИФН-а, ИФН-у, фактор некроза опухолей а — ФНО-а, ИЛ-ф, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-10) с использованием наборов для ИФА производства ООО «Протеиновый контур» и «Цитокин» (Санкт-Петербург). «Нормальные» показатели получены у 15 практически здоровых детей. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000, StatSoft Statistica v 6.0 с использованием параметрических методов вариационной статистики. Достоверность различий определяли по критерию Стьюдента, различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Норовирусная инфекция протекала в легкой (п=11), среднетяжелой (п=100) и тяжелой (и=9) формах. Легкую форму устанавливали при слабовыра-женных симптомах интоксикации и кишечных дисфункций: повышение температуры до 37,5°С, рвота до 5 раз в сутки, незначительное снижение аппетита, жидкий стул до 5 раз в сутки, без признаков эксикоза. Среднетяжелую форму определяли по умеренно выраженным симптомам интоксикации и дисфункций кишечника: температура тела до 39°С, вялость, токсикоз I степени, тошнота, рвота до 10 раз в сутки, ано-рексия, боли в животе, жидкий стул до 10 раз в сутки, эксикоз I—II степени. Тяжелая форма выделялась по выраженным симптомам интоксикации и дисфункций кишечника: длительное повышение температуры выше 39°С, судорожный синдром, вялость, токсикоз I—II степени, анорексия, тошнота, рвота более 10 раз в сутки, выраженный абдоминальный синдром, жидкий стул чаще 10 раз в сутки, эксикоз II степени.

Сывороточные концентрации цитокинов и общего IgE у детей с норовирусной инфекцией разной степени тяжести представлены в табл. 1. Цитокиновый статус в острой фазе инфекции, протекающей в легкой форме, характеризовался значительным повышением уровня ИЛ-ф, ИФН-а и ИФН-у. Содержание ИЛ-6 и ИЛ-4 сохранялось в пределах «нормы», варьирующие концентрации ФНО-а, ИЛ-8 и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 также не выходили за пределы «нормальных» колебаний.

Развитие среднетяжелой формы инфекции было сопряжено с редукцией (по средним данным почти в 3 раза по сравнению с показателем при легкой форме) сывороточного уровня ИЛ-ф при, напротив, нарастании уровня ФНО-а, ИЛ-8 и ИЛ-10. Дети с тяжелой формой инфекции отличались значительно сниженным системным ответом как провоспали-тельных (ИФН-а, ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-ф), так и противовоспалительных (ИЛ-4 и ИЛ-10) цитокинов. Кроме того, обращал на себя внимание дефицит (относительно «нормы») общего IgE и двух цитокинов — ФНО-а и ИЛ-4. Роль IgE в мукозальном иммунном ответе состоит в активации антигенпредставля-ющих клеток через собственные рецепторы (FceRI и FceRII), имеющиеся на поверхности тучных клеток, дендритных клеток и макрофагов [10]. Показана существенная роль IgE в иммунопатогенезе ряда вирусных и бактериальных инфекций [11, 12]. Имея в виду, что тучные клетки как важный элемент му-козальной иммунной системы пищеварительного тракта служат основным источником раннего синтеза ФНО-а и ИЛ-4 [13], можно предположить связь слабой продукции этих цитокинов с дефицитом IgE и нарушением IgE-зависимой активации тучных клеток как фактором патогенеза тяжелой формы но-ровирусной инфекции.

Таблица 1. Уровень цитокинов (в пг/мл) и общего IgE (в кЕ/л) в острой фазе норовирусной инфекции разной степени тяжести

Показатель «Норма» (п=15) Степень тяжести заболевания р

1. Легкая («=11) 2. Среднетяжелая (п=100) 3. Тяжелая (п=9)

ИФН-а 0,9±0,2 10,0±4,2* 8,4±1,2* 4,6±2,0

ИФН-у 26,0±7,7 105+34* 61,7±7,5* 29±10,1 1—3<0,05

2—3<0,05

ИЛ-1Р 111+45 1100+368* 400+82* 71+30,2 1—3<0,05

2—3<0,05

ФНО-а 26,4+4,8 57,2+50,8 122+44* 0,26+0,23* 2—3<0,05

ИЛ-6 21,9+9,7 27,9+3,1 21,4+1,6 18,7+4,3

ИЛ-8 48,6+10,6 124+39 163+30* 71+28,5

ИЛ-4 49,8+13,7 61,0+39,6 46,0+15,9 7,12+4,1* 2—3<0,05

ИЛ-10 4,8+2,8 50,1+26,4 307+120* 8,67+4,3 1—2<0,05

2—3<0,05

_100+32_107+55_46,7+10,6_4,9+2,3*_2—3<0,05

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: '—достоверное отличие от «нормы» при рпо крайней мере <0,05.

В целом, при норовирусной инфекции у детей имеет место ранняя системная продукция как провоспали-тельных, так и противовоспалительных цитокинов, что согласуется с данными литературы, полученными при других острых вирусных инфекциях у детей и взрослых [6]. Сывороточные концентрации цитокинов с про- и противовоспалительными свойствами изменяются параллельно и связаны нелинейной зависимостью с тяжестью инфекции. Инфекция средней тяжести (по сравнению с легкой) сопровождается дополнительной активацией синтеза ФНО-а, ИЛ-8 и ИЛ-10, тогда как тяжелая форма инфекции развивается в условиях

дефицита как противовирусных цитокинов ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-ф и ФНО-а, так и противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10.

Среди детей с норовирусной инфекцией средней тяжести выделены две подгруппы больных с негладким, более длительным течением инфекции. Первая подгруппа включала 9 детей старше 4 лет с волнообразными проявлениями системных и локальных симптомов инфекции и задержкой выздоровления на 5 дней, а выделения вируса в среднем на 3 дня. Вторая подгруппа состояла из 9 детей младшего возраста (до 4 лет) с увеличением продолжительности болезни в среднем

Таблица 2. Длительность (в днях) клинических симптомов при негладком течении норовирусной инфекции в сравнении с гладким течением

Симптомы 1.Гладкое Негладкое течение р

течение (п=42) 2. Волнообразное (п= =9) 3. Длительное выделение вируса (п=9)

Длительность болезни 4,23+0,1 9,35+0,4 7,05+0,74 1—2, 3<0,001

Длительность симптомов:

повышение температуры 1,98+0,1 5,08+0,8 1,89+0,42 1—2<0,001 2—3<0,001

эксикоз 1,4+0,1 1,77+0,3 2,21+0,4

вялость 1,8+0,1 3,46+0,6 2,87+0,5 1—2<0,01

анорексия 2,31+0,1 4,46+0,7 4,68+0,51 1—2<0,01

тошнота 0,49+0,1 1,81+0,6 1,26+0,51 1—2<0,05

рвота 1,9+0,1 4,61+0,7 2,63+0,35 1—2<0,001 2—3<0,05

боли в животе 0,81+0,1 3,46+0,7 1,32+0,55 1—2<0,001 2—3<0,001

урчание 1,51+0,1 4,31+0,6 1,68+0,5 1—2<0,001 2—3<0,001

диарея 2,54+0,17 6,12+0,7 3,47+0,59 1—2<0,001 2—3<0,01

Длительность выделения вируса 6,44+0,2 9,4+0,48 12,4+0,82 1—2, 3<0,001

на 3 дня и периода экскреции норовируса в среднем на 6 дней (табл. 2). Анализ данных анамнеза больных этих двух подгрупп показал, что волнообразное течение заболевания в большинстве случаев было связано с наличием сопутствующих инфекций (ОРВИ, хронический аденоидит, инфекции мочевыводящих путей, острые синуситы, бронхиты, пневмонии) и дисбиоза кишечника. Длительное выделение норовируса, характерное для детей младшего возраста, часто было ассоциировано с отягощенным преморбидным фоном (гипотрофия 1—2-й степени, гипохромная анемия 1—2-й степени, атопический дерматит, органическое поражение ЦНС, дискинезия желчевыводящих путей).

Представляло интерес выяснить, с какими особенностями реакций иммунной защиты связано нарушение элиминации норовируса и увеличение периода выздоровления у детей с норовирусной инфекцией среднетяжелой формы. В табл. 3 представлены сывороточные концентрации цитокинов и общего 1§Е в острой фазе болезни у детей трех соответствующих групп. Увеличение периода разрешения инфекции в обеих подгруппах детей с негладким течением болезни было связано с низким уровнем общего ^Е, сниженной системной продукцией цитокинов ИФН-а, ИФН-у и, особенно, ИЛ-10, одновременно с усилением синтеза провоспалительного цитокина ИЛ-1р. У детей старшей подгруппы с волнообразным течением инфекции к этому присоединялся дефицит синтеза ФНО-а, а у больных младшей подгруппы с длительным выделением вируса — подавление продукции ИЛ-4.

В целом, у детей с замедленным разрешением но-ровирусной инфекции ранний ответ системы цитоки-нов оказался слабым и, по-видимому, недостаточно эффективным для своевременной элиминации вируса из организма. Вероятно, основным слабым звеном противовирусной защиты являлся недостаток продукции ИФН-а и ИФН-у, тогда как дефицит противовоспалительного цитокина ИЛ-10 способствовал дополнительной активации синтеза ИЛ-ф, направ-

ленной на ликвидацию норовируса. С другой стороны, ИЛ-10, являясь главным регуляторным цитокином, в то же время обладает рядом дополнительных свойств, делающих его важным участником ранних реакций иммунной защиты. Недавно показано, что ИЛ-10 предотвращает апоптоз (программированную гибель клетки) иммунных клеток in situ [14], а также ускоряет привлечение естественных киллеров, дендритных клеток и Т-лимфоцитов в локус инфекции [15]. С этих позиций исходный дефицит ИЛ-10, врожденный или обусловленный недостаточностью витамина А [16], можно рассматривать как важный фактор нарушения ранней локальной защиты при норовирусной инфекции, как это показано на экспериментальной модели мукозальной герпесвирусной инфекции [15]. С учетом различий возраста детей двух подгрупп (старше и моложе 4 лет соответственно) можно предположить, что выделенные варианты негладкого течения заболевания связаны с возрастными особенностями нарушения иммунной защиты при данной инфекции.

Эти наблюдения побудили нас провести анализ особенностей клинических проявлений норовирусной инфекции и иммунного статуса у детей разного возраста. С этой целью все пациенты были разделены на 4 группы: 1-я — дети до 1 года (n=18), 2-я — от 1 года до 3 лет (n=53), 3-я — от 3 до 7 лет (n=29), 4-я — дети старше 7 лет (n=28). Установлено, что тяжелые формы встречались только у детей 2-й и 3-й возрастных групп, т.е. в возрасте от 1 года до 7 лет. У детей грудного возраста инфекция протекала в среднетяжелой форме, лишь у одного ребенка отметили легкое течение болезни. В клинической картине у всех детей 1-й группы доминировал диарейный синдром, более выраженный (до 5 раз в сутки) и длительный (до 7 дней против 3—4 дней), чем у больных старше 1 года. Рвота у детей 1-го года жизни была менее выражена по сравнению с детьми других возрастных групп (до 4 раз в сутки против 6—8 в остальных группах). С возрастом частота встречаемости, выраженность и длительность диа-

Таблица 3. Содержание цитокинов (в пг/мл) и IgE (в кЕ/л) у детей с гладким и негладким течением норовирусной инфекции в среднетяжелой форме

Показатель «Норма» (n=15) 1. Гладкое течение Негладкое течение p

(n=42) 2. Волнообразное течение (n=9) 3. Длительное вирусо-выделение (n=9)

ИФН-а 0,9±0,2 9,4+1,4* 5,3+2,6 4,4+2,3

ИФН-у 26±8 63,1+8,9* 53,7+28,3 52,3+15,1

ИЛ-1Р 111+45 293+81 547+318 692+237*

ФНО-а 26,4±4,8 147+60* 17,9+8,9 88,2+49,2 1—2<0,05

ИЛ-8 49+11 143+35* 250+99* 132+51

ИЛ-4 50+14 45,7+20,4 39,4+27,9 14,5+4,6*

ИЛ-10 4,8+2,8 368+151* 18+16 1,0+1,0 1—2<0,05 1—3<0,05

IgE 100+32 69,1+15,3 25,6+8,6* 33,4+11,1* 1—2<0,05

рейного синдрома снижались, тогда как проявления общеинфекционного синдрома, напротив, нарастали, с наибольшей их выраженностью у больных старше 7 лет. Длительность заболевания с возрастом несколько снижалась и была наименьшей у больных старшей группы (4,8±0,4 дня против 6,3±0,7 дня в 1-й группе).

Обнаружены значительные различия продукции цитокинов у пациентов разного возраста. У детей 1-го года жизни отмечена самая низкая продукция ИЛ-1 в и ФНОа, а ИЛ-10 у 7 из 8 детей этой возрастной группы вообще отсутствовал. С возрастом концентрация ИЛ-ф нарастала, но несколько снижалась у детей старше 7 лет. Уровень ФНОа и ИЛ-10 был наибольшим у детей в возрасте от 1 года до 3 лет, а возрастных особенностей синтеза ИФН-а, ИЛ-8 и ИЛ-6 при норо-вирусной инфекции мы не обнаружили. Реакция со стороны цитокинов ТЫ - и ТИ2-типов (ИФН-у и ИЛ-4 соответственно) у пациентов разного возраста имела характерные различия. Главным из них было постепенное снижение продукции ИФН-у с возрастом и значительно более высокие концентрации ИЛ-4 у детей в возрасте от 1 года до 3 лет и от 3 до 7 лет (см. рисунок). У детей 1-го года жизни коэффициент ИФН-у/ИЛ4 был самым высоким, указывая на преимущественно клеточный профиль развивающегося иммунного ответа.

Чтобы подтвердить наличие возрастных различий ответа цитокинов, не связанных с тяжестью инфекции, мы сравнили уровень цитокинов при одной и той же среднетяжелой форме болезни у детей 3 групп — в возрасте до 1 года, от 1 года до 7 лет и старше 7 лет (табл. 4). Обнаружены в целом те же возрастные модуляции ответа цитокинов. При обычно встречающейся среднетяжелой форме инфекции у детей 1-го года жизни уровень продукции цитокинов ИЛ-ф, ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-10 был наименьшим, увеличиваясь с возрастом больных, тогда как возрастная динамика продукции ИФН-у имела обратный характер.

Высокий ответ ИФН-у у детей 1-го года жизни можно объяснить тем, что основным источником «раннего» ИФН-у служат клетки врожденного иммунитета — естественные киллеры, обильно представленные

в крови и слизистой кишечного тракта новорожденных и детей первых лет жизни [17, 18]. Нельзя исключить также наличие пассивного иммунитета, полученного от матери, и стимуляцию ИФН-у-продуцирующих клеток кишечника иммунными факторами грудного молока [19]. Мощный выброс ИФН-у обеспечивает локальную реакцию иммунного воспаления в кишечнике, клинически проявляющуюся диарейным синдромом, доминирующим в клинической картине но-ровирусной инфекции у пациентов грудного возраста. В то же время их вспомогательные клетки (макрофаги, дендритные клетки) функционально незрелы и слабо продуцируют ИЛ-ф и ФНО-а [20], чем можно объяснить минимальные проявления общеинфекционного синдрома. С возрастом детей пул клеток — естественных киллеров и экспрессия на их поверхности рецепторов активации снижаются [17], и усиливается роль системного ответа с выбросом в циркуляцию про- и противовоспалительных цитокинов, оптимальный баланс которых обеспечивает быстрое выздоровление на фоне, однако, выраженного общеинфекционного синдрома у детей старшей группы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, характер течения норовирусной инфекции у детей ассоциирован с особенностями ранней системной продукции цитокинов. Легкая и среднетяжелая формы заболевания характеризуются интенсивной продукцией ИЛ-ф, ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-10, менее значительной — ФНО-а и ИЛ-8, тогда как тяжелая форма ассоциирована с низким («нормальным») уровнем в циркуляции ИЛ-ф, ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-10, при угнетении продукции ФНО-а и ИЛ-4 относительно «нормы». Кроме того, недостаточность ответа ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-10, отчасти ФНО-а и ИЛ-4 ведет к нарушению элиминации вируса и более длительному течению болезни. Как тяжелая форма, так и негладкое течение инфекции ассоциированы с низким уровнем общего 1§Е.

В основе иммунопатогенеза норовирусной инфек-

Таблица 4. Концентрация цитокинов (в пг/мл) при среднетяжелом течении норовирусной инфекции у детей разного возраста

Цитокины «Норма» Возраст детей Р

(«=15) 1. До 1 года («=7) 2. От 1 года до 7 лет («=69) 3. Старше 7 лет («=24)

ИЛ-ф 111±45 43,9±10,8 458±102* 228±80 1—2,3<0,05

ФНОа 26,4±5 5,3±3,3* 119±49 30,8±7,3 1—2<0,05 1—3<0,05

ИФН-у 26±8 157±43* 67,4±8,2* 39,7±13,1 1—3<0,05

ИЛ4 51±7 10,8±3,0* 56,3±19,3 14,3±3,5* 1—2<0,05 2—3<0,05

ИФН-у/ИЛ-4 0,5 14,3 1,2 2,8

ИЛ10 4,8±2,8 0 358±137* 512±327 1—2<0,05

Примечание. Коэффициент ИФН-у/ИЛ-4 вычислен по средним данным.

ции в разные периоды детства могут лежать особые паттерны ответа системы цитокинов, с различным уровнем и балансом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Поэтому при оценке данных цитокинового статуса пациентов необходимо учитывать их возраст. Так, низкие сывороточные уровни ИЛ-ф, ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-10 могут служить

ЛИТЕРАТУРА

1. Lopman B., Brown D., Koopmans M. Human caliciviruses in Europe // J. Clin. Virol. 2002. Vol. 24. № 3. P. 137—160.

2. Железникоеа Г.Ф., Тихомирова О.В., Раздьяконова И.В. Иммунитет при калицивирусной инфекции человека // Рос. иммунол. журн. 2009. Т. 3 (12). № 1. С. 3—12.

3. Кетлинский С.А., Симбирцее А.С. Цитокины. Ст-Петер-бург: ООО «Издательство Фолиант», 2008. 552 с.

4. Tacket C, Sztein M, Losonsky G. et al. Humoral, mucosal, and cellular immune responses to oral Norwalk virus-like particles in volunteers // Clin. Immunol. 2003. Vol. 108. № 3. P. 241—247.

5. Lindesmith L., Moe C, Lependu J. et al. Cellular and humoral immunity following Snow Mountain virus challenge // J. Virol. 2005. Vol. 79. № 5. P. 2900—2909.

6. Железникоеа Г.Ф. Роль цитокинов в патогенезе и диагностике инфекционных заболеваний // Инфекционные болезни. 2008. № 3. С. 70—76.

7. Melendi G., Laham F, Monsalvo A. et al. Cytokine profiles in the respiratory tract during primary infection with human metapneumovirus, respiratory syncytial virus, or influenza virus in infants // Pediatrics. 2007. Vol. 120. № 2. P. 410—415.

8. Byeon J., Lee J., Choi I. et al. Comparison ofcytokine responses in nasopharyngeal aspirates from children with viral lower respiratory tract infections // Acta Pediat. 2009. Vol. 98. № 4. P. 725—730.

9. AtmarR., Estes M. Diagnosis of noncultivatable gastroenteritis viruses, the human caliciviruses // Clin. Microbiol. Rev. 2001. Vol. 14. № 1. P. 15—37.

10. ГущинИ.С. Физиология иммуноглобулина E // Аллергол. и иммунол. 2000. № 1. С. 76—87.

11. Железникоеа Г.Ф. Иммуноглобулин Е: биологическая роль при инфекционных заболеваниях // Мед. иммунол.

маркерами тяжелого течения инфекции лишь у детей старше 1 года, так как дефицит этих цитокинов у детей грудного возраста компенсируется высоким ответом ИФН-у По-видимому, ИФН-у является ключевым медиатором иммунной защиты у пациентов 1-го года жизни, и его недостаточность может стать причиной неблагоприятного течения норовирусной инфекции.

индекс ИФН-у/ИЛ-4.

2002. № 4—5. С. 515—534.

12. Железникоеа Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. Ст-Петер-бург: ООО «Издательство Фолиант», 2007. 256 с.

13. Нестерова И.В., Шеыдченко И.Н. Особенности строения и функционирования иммунной системы желудочно-кишечного тракта // Аллергол. и иммунол. 2002. № 2. С. 282—292.

14. Londono D., Marques A., Hornung R., Cadavid D. IL-10 helps control pathogen load during high-level bacteremia // J. Immunol. 2008. Vol. 181. № 3. P. 2076—2083.

15. Lund J., Hsing L., Pham T., Rudensky A. Coordination of early protective immunity to viral infection by regulatory T cells // Science. 2008. Vol. 320. № 5880. P. 1220—1224.

16. Leal J., Castejon H., Romero T. et al. Serum values of cytokines in children with vitamin A deficiency disorders // Invest. Clin. 2004. Vol. 45. № 3. P. 243—256.

17. Sundstrom Y., Nilsson C., Lilja G. et al. The expression of human natural killer cell receptors in early life // Scand. J. Immunol. 2007. Vol. 66. № 2—3. P. 335—344.

18. Camarero C, Leon F, Sanchez L. et al. Age-related variation of intraepithelial lymphocytes subsets in normal human duodenal mucosa // Dig. Dis. Sci. 2007. Vol. 52. № 3. P. 685—691.

19. Newburg D., Walker W. Protection of the neonate by the innate immune system of developing gut and of human milk // Pediatr. Res. 2007. Vol. 61. № 1. P. 2—8.

20. Velilla P., Rugeles M., Chougnet C. Defective antigen-presenting cell function in human neonates // Clin. Immunol. 2006. Vol. 121. № 3. P. 251—259.

Поступила 28.05.09

160 140 120 100 80 60 40 20 0

J0,8

99,3 ч 102,3

Ж нн с.

Ж ' ' ^ / *

\ \ 50,9 Ч. 37,4 -

* s;2,5

4,2 0> - - - - - - - 0,5й * 15,2

12 10 8 6

До 1 года 1-3 года IFN-y -

3-7лет

■IL-4

Старше 7 лет IFN-у/ IL4

Рисунок. Цитокины 1Ъ1- и 1Ъ2- типов у детей разного возраста с норовирусной инфекцией.

По оси абсцисс — возраст детей; по оси ординат — слева концентрация цитокинов в пг/мл, справа -

0