CC BY
11doi: 10.1711 6/terarkh201587342-47 © Коллектив авторов, 201 5
Клиническое значение сурфактантного белка D как биомаркера фиброза легких у пациентов с системной склеродермией в зависимости от наличия гастроэзофагеального рефлюкса
А.В. СОСНОВСКАЯ, В.В. ФОМИН, Е.Н. ПОПОВА, М.В. ЛЕБЕДЕВА, С.В. МОИСЕЕВ, А.А. СВИСТУНОВ,
H.А. МУХИН
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Clinical value of surfactant protein D as a biomarker of pulmonary fibrosis in patients with scleroderma systematica in relation to the presence of gastroesophageal reflux
A.V. SOSNOVSKAYA, V.V. FOMIN, E.N. POPOVA, M.V. LEBEDEVA, S.V. MOISEEV, A.A. SVISTUNOV, N.A. MUKHIN
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Изучить роль сывороточного сурфактантного белка D (SP-D) как биомаркера поражения легких при системной склеродермии (ССД) в зависимости от наличия гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР).
Материалы и методы. Обследовали 56 пациентов (средний возраст 46±14 лет) с диффузной и ограниченной формой ССД, провели легочные функциональные тесты, рентгенографию легких, при наличии поражения легких компьютерную томографию легких в режиме высокого разрешения, эхокардиографию, гастродуоденоскопию, рентгенографию пищевода с барием, методом иммуноферментного анализа (ELISA) исследовали содержание в сыворотке крови SP-D. Результаты. Концентрация SP-D достоверно коррелирует с наличием поражения легких при ССД и достоверно выше при наличии легочного фиброза, признаков «матового стекла» и «сотового легкого». Уровень SP-D у пациентов с поражением легких при ССД в группе пациентов с фиброзом легких и ГЭР выше, чем в группе пациентов с фиброзом легких без ГЭР. Заключение. Сывороточный SP-D может рассматриваться в ряду биомаркеров тяжести поражения легких при ССД, в том числе ассоциированного с ГЭР.
Ключевые слова: системная склеродермия, сурфактантный белок D, фиброз легких, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Aim. To study the role of serum surfactant protein D (SP-D) as a biomarker of lung injury in scleroderma systematica (SDS) in relation to the presence of gastroesophageal reflux (GER).
Subjects and methods. Fifty-six patients (mean age 46±14 years) with diffuse and circumscribed SDS were examined and underwent pulmonary functional tests, X-ray and, if lung injury was present, high-resolution computed tomography of the lung, echocardiography, gastroduodenoscopy, and barium X-ray of the esophagus; an enzyme-linked immunosorbent assay was used to determine serum SP-D levels.
Results. SP-D concentrations significantly correlate with the presence of lung injury in SDS and are significantly higher in the presence of pulmonary fibrosis and the signs of frosted glass and honeycomb lung patterns. SP-D levels were higher in the patients with lung injury and SDS in the group of those with pulmonary fibrosis and GER than in the group of pulmonary fibrosis patients without the latter.
Conclusion. Serum SP-D may be considered in a number of biomarkers for the severity of lung injury in SDS, including GERassociated lung injury.
Key words: scleroderma systematica, surfactant protein D, pulmonary fibrosis, gastroesophageal reflux.
БАЛЖ — бронхоальвеолярная лаважная жидкость ГЭР — гастроэзофагеальный рефлюкс
ИБЛ ССД — интерстициальная болезнь легких при системной склеродермии
КТВР — компьютерная томография высокого разрешения ЛГ — легочная гипертония
СПЛ — склеродермическое поражение легких ССД — системная склеродермия ФЛ — фиброз легких
DLCO — диффузионная способность легких по окиси углерода SP-D — сурфактантный белок D — жизненная емкость легких
Системная склеродермия (ССД; прогрессирующий системный склероз) — аутоиммунное заболевание соединительной ткани с разнообразными клиническими проявлениями, высокими риском развития осложнений и смертностью [1]. Поражение легких развивается, по данным разных авторов, более чем у 50% пациентов с ССД, а
легочные осложнения являются наиболее частой причиной смерти [2, 3].
Клинические проявления интерстициальной болезни легких при системной склеродермии (ИБЛ ССД) в большинстве случаев неспецифичны. Для ССД характерны быстрое развитие легочной гипертонии (ЛГ), пер-
вые признаки которой могут проявляться даже при относительно небольших изменениях в интерстициальной ткани легких [4].
Для оценки поражения легких используются рентгенография легких, компьютерная томография высокого разрешения (КТВР), функциональные легочные тесты, анализ бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ), а также торакоскопическая биопсия легких. У 91% пациентов отмечается снижение диффузионной способности легких по окиси углерода (БЬС0) [4]. КТВР превосходит рентгенографию легких по чувствительности и специфичности в выявлении фиброза легких (ФЛ) при ССД [5].
КТВР необходима для более детальной характеристики и выявления ранних признаков поражения легких, исключения вовлечения других органов, в частности сердца и пищевода, а также оценки эффективности терапии и прогноза заболевания [6—9]. Продемонстрировано, что при ССД симптом «матового стекла» является индикатором гистологической активности и, как правило, обратим. В то же время симптом «сотового легкого» и бронхо-эктазы необратимы и свидетельствуют о грубых фиброзных изменениях ткани легких [10, 11].
Другим важным методом диагностики интерстициаль-ных поражений легких, ассоциированных с ССД, являются функциональные легочные тесты. Наиболее чувствительный диагностический тест при ИБЛ ССД — измерение БЬС0, снижение которой указывает на нарушение функций аэрогематического барьера [4]. Для диагностики и уточнения активности заболевания применяют также исследование БАЛЖ [12, 13]. Оно может быть использовано для уточнения типа альвеолита и своевременного выявления присоединения инфекционных процессов.
В настоящее время продолжается интенсивный поиск биомаркеров вовлечения органов-мишеней ССД, которые могли бы быть определены неинвазивными методами. На роль одного из них претендует сурфактантный белок Б (ВР-Б), принадлежащий к коллагеновому суперсемейству гликопротеинов и зависимых от кальция лекти-нов (коллектинов) [14]. ВР-Б — гомотримерный белок, состоящий из 3 субъединиц массой по 43 кДа каждая, связанных в их К-концевых областях. Большая часть образцов ВР-Б содержит в основном додекамеры (4 тример-
Сведения об авторах:
Сосновская Антонина Владимировна — асп. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета
Попова Елена Николаевна — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета
Лебедева Марина Валерьевна — к.м.н., доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета
Моисеев Сергей Валентинович — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, зам. дир. НОК центра здоровьесбере-гающих технологий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Свистунов Андрей Алексеевич — д.м.н., проф., первый проректор, дир. НИИ фармации Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Мухин Николай Алексеевич — акад. РАН, д.м.н., проф., зав. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, дир. НОК центра здоро-вьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
ных молекулы), а также еще более крупные мультимеры. Каждая единица состоит как минимум из 4 отдельных структурных доменов: короткий N-концевой домен; относительно длинный коллагеновый домен, короткий ам-фипатический соединительный домен и C-концевой лек-тиновый домен C-типа, распознающий углеводы (CRD). SP-D синтезируется и секретируется нереснитчатыми эпителиальными клетками периферических дыхательных путей двух типов: альвеолярными клетками II типа и клетками Клара. Он также экспрессируется различными эпителиальными клетками желудочно-кишечного и мочеполового трактов. В легких SP-D участвует во врожденном ответе на вдыхаемые микроорганизмы и органические антигены. SP-D связывает поверхностные гликоконъюга-ты различных микроорганизмов и олигосахариды, ассоциированные с поверхностью многих органических антигенов [7, 15, 16]. Показано, что повышенная экспрессия SP-D может быть выявлена при ряде заболеваний легких у человека (муковисцидоз, острая интерстициальная пневмония, легочный альвеолярный протеиноз), а также в экспериментальных моделях повреждения легочной ткани (например, двуокисью кремния, избытком активных форм кислорода, инфекционными агентами) [17—21].
Для определения SP-D в лаважной жидкости и сыворотке крови при некоторых заболеваниях легких, например идиопатическом ФЛ и интерстициальной пневмонии, ассоциированной с дефектом коллагена, применяется твердофазное иммуноферментное исследование методом ELISA. При данных заболеваниях отмечено снижение уровня SP-D в БАЛЖ и повышение в крови по сравнению с таковыми в контрольной группе. Более того, получены данные, что уровень SP-D в сыворотке отражает активность заболевания. Механизм повышения уровня SP-D при данных заболеваниях не вполне ясен, что обусловливает необходимость дальнейшего изучения. K. Greene и соавт. [22] высказали предположение, что при респираторном дистресс-синдроме взрослых для значительного повышения уровня SP-D в плазме необходимо массивное повреждение эпителиальных клеток. Полученные данные согласуются с гипотезой о высвобождении SP-D и попадании его в кровоток в результате разрушения эпителиального барьера.
Целью настоящего исследования стало изучение роли сывороточного SP-D как биомаркера поражения легких при ССД в зависимости от наличия гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР).
Материалы и методы
В исследование включили 56 пациентов (7 мужчин и 49 женщин) с диффузной и ограниченной формами ССД. Больные были в возрасте от 18 до 74 лет, средний возраст — 46,5+14,4 года. Диагноз ССД устанавливали в соответствии с классификацией Американской коллегии ревматологов [23]. Кроме того, группы пациентов определяли в соответствии с критериями LeRoy [24]: у 43 пациентов — ограниченная форма ССД, у 13 пациентов —
Контактная информация:
Фомин Виктор Викторович — д.м.н., проф., проректор по лечебной работе, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: fomin_vic@mail.ru
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных
Группа
Показатель В целом (n=56) 1-я (ИБЛ ССД+/реф-люкс+; n=27) 2-я (ИБЛ ССД+/реф-люкс—; n=16) 3-я (ИБЛ ССД-/реф-люкс—; n=13)
Возраст, годы 46,5+14,4 51,3+9,7 47,1+15,2 35,8+16,6
Пол (женский) 49 (87,5%) 22 (81,5%) 14 (87,5%) 13 (100%)
Индекс массы тела, кг/м2 24,0+3,6 23,9+3,4 26,0+4,1 21,5+1,5
Форма (lcSSc:dcSSc) 43:13 21:6 12:4 10:3
ANA 37/50 (74%) 19/25 (76%) 14 (87,5%) 8/11 (72,7%)
SCL 70 16/42 (38%) 10/20 (50%) 5/11 (45,5%) 1/11 (9%)
Длительность заболевания, годы 10,7+7,5 10,8+6,1 9+6,4 12,6+10,7
Синдром Рейно 56 (100%) 27 (100%) 16 (100%) 13 (100%)
Дигитальные язвы 6 (10,7%) 5 (18,5%) 0 1 (7,7%)
ГЭР* 27 (48,2%) 27 (100%) 0 0
ФЛ** 43 (76,8%) 27 (100%) 16 (100%) 0
ЛГ 9 (16%) 6 (22,2%) 2 (12,5%) 1 (7,7%)
Почечный криз 1 (1,8%) 0 1 (6,3%) 0
Примечание. * — по данным эзофагогастродуоденоскопии и рентгенографии пищевода с барием; ** — по данным КТВР.
Таблица 2. Частота выявления ФЛ, признаков «матового стекла» и «сотового легкого» у пациентов с ССД с ГЭР и без ГЭР по данным компьютерной томографии (КТ)
Группа
КТ-признак -
1-я (ИБЛ+/ГЭР+; n=27)_2-я (ИБЛ+/ГЭР-; n=16)
Поражение легких >20% 20 (74,1%) 6 (37,5) 0,018*
Симптом «матового стекла» 19 (70,4%) 7 (43,75%) 0,084
Примечание. * — сравнение групп проведено с использованием критерия х2.
диффузная. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных приведена в табл. 1.
Всем больным проводили стандартное клинико-лаборатор-ное и инструментальное обследование, включавшее сбор анамнеза, физическое обследование, клинический и биохимический анализы крови, рентгенографию пищевода с барием, рентгенографию легких, при поражениях легких — КТВР, легочные функциональные тесты, эхокардиографию. Гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь диагностировали на основании клинических симптомов, рентгенографии пищевода с барием и эндоскопического исследования пищевода с выявлением грыж пищеводного отверстия диафрагмы, эрозий, язв, стриктур пищевода. Кроме того, брали образцы крови для определения сывороточного SP-D методом иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA).
Статистическая обработка данных проводилась в программе Statistica 7.
Результаты и обсуждение
Для проведения основного анализа все больные разделены на 3 группы: 1-ю группу составили 27 пациентов с ФЛ и ГЭР, 2-ю — 16 пациентов с ФЛ без ГЭР, 3-ю — 13 пациентов без ФЛ и ГЭР.
Среди всех обследованных больных поражение легких выявлено у 43 (76,8%), из них ФЛ у 43 пациентов (100%), симптом «матового стекла» у 19 (70,4%) пациентов 1-й группы и 7 (43,75%) пациентов 2-й группы; наличие симптома «сотового легкого» — у 12 (44,4 %) пациентов 1-й группы и 7 (43,75%) пациентов 2-й группы, пора-
жение пищевода — у 27 (48,2% от общего числа) пациентов (см. табл. 1 и 2). Поражение легких объемом более >20% выявлено у 20 (74,1%) пациентов 1-й группы с поражением легких и ГЭР и 6 (37,5%) пациентов 2-й группы без ГЭР.
Уровень сывороточного SP-D у пациентов с ССД и ФЛ (1-я и 2-я группы) оказался достоверно выше, чем у пациентов без ФЛ (3-я группа). У пациентов с ССД и ФЛ и ГЭР (1-я группа) сывороточная концентрация SP-D была достоверно выше, чем в группе пациентов с ФЛ без ГЭР (2-я группа) (рис. 1).
Кроме того, выявлено, что уровень сывороточного SP-D у пациентов с ССД и ФЛ (1-я и 2-я группы) при наличии симптомов как «матового стекла», так и «сотового легкого» выше, чем у пациентов без этих симптомов (рис. 2).
У обследованных нами больных частота выявления интерстициального поражения легких не зависела от формы ССД и была одинаковой у пациентов с ограниченной и диффузной формами ССД. Выявление ИБЛ ССД также не зависело от давности заболевания; интерстициальное поражение легких выявлялось одинаково часто как у больных с небольшой давностью болезни, так и пациентов, длительно страдающих ССД.
Значение SP-D как биомаркера поражения легких при ССД показано в ряде исследований. Так, уровень SP-A и SP-D у пациентов с ССД при наличии ФЛ значительно выше, чем в его отсутствие [21, 25]. При этом уве-
Рис. 1. Уровень сывороточного SP-D у пациентов с ССД с ФЛ (1 -я и 2-я группы) и без ФЛ (3-я группа).
личение уровня SP-D сопряжено со снижением жизненной емкости легких (VC) и DLco. При сопоставлении с данными компьютерной томографии сделан вывод о том, что SP-D является более чувствительным, чем SP-A, маркером склеродермического поражения легких (СПЛ). Исследования группы Scleroderma Lung Study показали высокие (89,4 и 80% соответственно) чувствительность и специфичность уровня SP-D >90 нг/мл как маркера вовлечения легких при ССД, что подтверждено на основании данных КТВР и исследованиях БАЛЖ [26]. В небольшом проспективном исследовании с участием 35 пациентов с ССД, наблюдаемых в течение периода, продолжительность которого составила от 1 до 10 лет, уровень SP-D у 9 из 10 пациентов увеличивался по мере прогрессирования интерстициального легочного процесса; одновременно нарастала клиническая симптоматика дыхательной недостаточности и ухудшалась респираторная функция легких. При этом у 3 из 25 пациентов со стабильным течением или улучшением ИБЛ ССД отмечено лишь незначительное увеличение уровня SP-D [25, 27, 28].
K. Yanaba и соавт. [29] в течение нескольких лет проводили мониторирование уровня SP-D у пациентов с ССД, получавших иммуносупрессивную терапию. Установлено, что динамика этого показателя четко описывает прогрессирование легочного процесса и практически не наблюдается в отсутствие его нарастания.
На основании полученных нами данных можно утверждать, что рост уровня SP-D четко отражает не только наличие, но и тяжесть СПЛ. Различие по величине данно-
го показателя между группами, имевшими и не имевшими признаки ФЛ, оказалось статистически значимым. Рост концентрации ВР-Б в сыворотке крови, отмеченный у больных ССД при наличии ФЛ, достигал максимума в группе с ГЭР, как известно способствующий дальнейшему увеличению тяжести СПЛ.
Нарастание тяжести СПЛ при ГЭР может быть обусловлено более выраженным повреждением эпителиоци-тов при воздействии элементов кислого химуса, попадающего при микроаспирации на территорию бронхоальвео-лярного дерева. Рост концентрации ВР-Б в сыворотке крови в этой ситуации отражает именно повреждение эпителиоцитов, свидетельствуя о тяжести поражения легких и, по-видимому, может указывать на увеличение темпа его прогрессирования с фибротической трансформацией ткани легких. Прогностическое значение повышения уровня ВР-Б в сыворотке крови у больных ССД с поражением легких нуждается в уточнении в специально планируемых клинических исследованиях с участием большего числа пациентов.
Заключение
Таким образом, определение ВР-Б в сыворотке крови может быть использовано для неивазивной оценки тяжести СПЛ, в том числе ассоциированного с ГЭР. Определение данного биомаркера, очевидно, может быть использовано как для первичной диагностики поражения легких при ССД, так и для мониторирования его течения. Включение определения уровня ВР-Б в сыворотке крови в про-
Рис. 2. Уровень сывороточного SP-D у пациентов с ССД с ФЛ (1 -я и 2-я группы) с наличием или без симптома «матового стекла» (а) и с наличием или без симптома «сотового легкого» (б).
токол обследования пациентов с ССД обусловливает не- фичности данного метода с другими, используемыми в обходимость сопоставления чувствительности и специ- настоящее время.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гусева Н.Г. Системная Склеродермия: Клиника, Диагностика, Лечение. Рос журн кож и вен бол 2002; 4: 5—15.
2. Steen Vd. The Lung In Systemic Sclerosis. J Clin Rheumatol 2005; 11 (1): 40—46.
3. Steen Vd., Medsger Ta. Changes In Causes Of Death In Systemic Sclerosis, 1972—2002. Ann Rheum Dis 2007; 66 (7): 940—944.
4. Коган Е.А., Коренев Б.М., Попова Е.Н. и др. Интерстициаль-ные болезни легких. М: Литтерра 2007; 186—191.
5. Ананьева Л.П., Теплова Л.В., Лесняк В.Н. и др. Клиническая Оценка проявлений интерстициального поражения легких при системной склеродермии по данным компьютерной томографии высокого разрешения. Науч-практ ревматол 2011; 2: 30—39.
6. Schurawitzki H., Stiglbauer R., Graninger W. et al. Interstitial lung disease in progressive systemic sclerosis: high-resolution ct versus radiography. Radiology 1990; 176 (3): 755—759.
7. Assassi S., Sharif R., Lasky Re. et al. Predictors of interstitial lung disease in early systemic sclerosis: a prospective longitudinal study of the genisos cohort. Arthritis Res Ther 2010; 12 (5): R166.
8. Goldin Jg., Lynch Da., Strollo Dc. et al. High-resolution ct scan findings in patients with symptomatic scleroderma-related interstitial lung disease. Chest 2008; 134 (2): 358—367.
9. Launay D., Remy-Jardin M., Michon-Pasturel U. et al. High-resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis. J Rheumatol 2006; 33 (9): 1789—1801.
10. Wells Au., Steen V., Valentini G. Pulmonary complications: one of the most challenging complications of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48 Suppl 3: Iii40—44.
11. Steen V. Predictors of end stage lung disease in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2003; 62 (2): 97—99.
12. Wells Au., Hansell Dm., Rubens Mb. et al. Fibrosing alveolitis in systemic sclerosis: indices of lung function in relation to extent of disease on computed tomography. Arthritis Rheum 1997; 40 (7): 1229—1236.
13. Clements Pj, Goldin Jg., Kleerup Ec. et al. Regional differences in bronchoalveolar lavage and thoracic high-resolution computed tomography results in dyspneic patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2004; 50 (6): 1909—1917.
14. Elhaj M, Charles J., Pedroza C. et al. Can serum surfactant protein d or cc-chemokine ligand 18 predict outcome of interstitial lung disease in patients with early systemic sclerosis? J Rheumatol 2013; 40 (7): 1114—1120.
15. Kuroki Y., Sano H, Sohma H., Akino T. Pulmonary Surfactant Proteins: Structure, Function, Pathophysiology. Tanpakushitsu Kakusan Koso 1998; 43 (7): 834—846.
16. Hasegawa Y, Takahashi M, Ariki S. et al. Surfactant Protein D Suppresses Lung Cancer Progression By Downregulation Of Epi-
dermal Growth Factor Signaling. Oncogene 2014 Mar 10. [Epub Ahead Of Print]
17. Pastva Am., Wright Jr., Williams Kl. Immunomodulatory Roles Of Surfactant Proteins A And D: Implications In Lung Disease. Proc Am Thorac Soc 2007; 4 (3): 252—257.
18. Kumanovics G., Minier T, Radics J. et al. Comprehensive Investigation Of Novel Serum Markers Of Pulmonary Fibrosis Associated With Systemic Sclerosis And Dermato/Polymyositis. Clin Exp Rheumatol 2008; 26 (3): 414—420.
19. Maeda M., Ichiki Y, Aoyama Y, Kitajima Y. Surfactant Protein D (Sp-D) And Systemic Scleroderma (Ssc). J. Dermatol 2001; 28 (9): 467—474.
20. Takahashi H, Abe S, Kuroki Y. Pulmonary Surfactant Proteins (Sp-A, Sp-D). Nippon Rinsho 2004; 62 (Suppl 11): 325—328.
21. Takahashi H, Kuroki Y., Tanaka H. et al. Serum Levels Of Surfactant Proteins A And D Are Useful Biomarkers For Interstitial Lung Disease In Patients With Progressive Systemic Sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162 (1): 258—263. Doi:10.1164/ Ajrccm.162.1.9903014.
22. Greene K, King T, Kuroki Y. et al. Serum Surfactant Proteins-A And -D As Biomarkers In Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Eur Respir J 2002; 19 (3): 439—446.
23. Van Den Hoogen F., Khanna D., Fransen J. et al. Classification Criteria For Systemic Sclerosis: An American College Of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis Rheum 2013; 65 (11): 2737—2747.
24. Leroy Ec., Black C, Fleischmajer R. et al. Scleroderma (Systemic Sclerosis): Classification, Subsets And Pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15 (2): 202—205.
25. Asano Y, Ihn H., Yamane K. et al. Clinical Significance Of Surfactant Protein D As A Serum Marker For Evaluating Pulmonary Fibrosis In Patients With Systemic Sclerosis. Arthritis Rheum 2001; 44 (6): 1363—1369.
26. Hant Fn., Ludwicka-Bradley A, WangH. et al. Surfactant Protein D And Kl-6 As Serum Biomarkers Of Interstitial Lung Disease In Patients With Scleroderma. J Rheumatol 2009; 36 (4): 773—780.
27. Bonella F., Volpe A., Caramaschi P. et al. Surfactant Protein D And Kl-6 Serum Levels In Systemic Sclerosis: Correlation With Lung And Systemic Involvement. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28 (1): 27—33.
28. Cheng G., Ueda T, Numao T. et al. Increased Levels Of Surfactant Protein A And D In Bronchoalveolar Lavage Fluids In Patients With Bronchial Asthma. Eur Respir J 2000; 16 (5): 831—835.
29. Yanaba K, Hasegawa M, Takehara K, Sato S. Comparative Study Of Serum Surfactant Protein-D And Kl-6 Concentrations In Patients With Systemic Sclerosis As Markers For Monitoring The Activity Of Pulmonary Fibrosis. J Rheumatol 2004; 31 (6): 1112—1120.
Поступила 07.10.2014
