CC BY
18
УДК 618.19-006-071
© Е.М. Добренькая, А.М. Добренький, М.Н. Добренький, 2010
Е.М. Добренькая1, А.М. Добренький2, М.Н. Добренький1
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ТКАНЕВЫХ МАРКЕРОВ В ПРОГНОЗЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
1ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава» 2ГУЗ «Астраханский областной онкологический диспансер», г. Астрахань
На основе исследования 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости изучено прогностическое значение содержания рецепторов эстрогена (РЭ), прогестерона (РП) и амплификации HER2/neu у 181 больной с местно-распространенным раком молочной железы (РМЖ). Показано, что наличие рецепторов стероидных гормонов в тканях опухоли молочной железы, как и отсутствие онкобелка HER-2/neu коррелирует с наиболее высокими показателями 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Рецепторный статус и амплификация онкобелка HER-2/neu являются важными прогностическими критериями, относящимися к биологическим свойствам опухоли и их необходимо учитывать при выработке плана комплексного лечения у больных с местно-распространенными формами РМЖ.
Ключевые слова: рак молочной железы, 3-х летняя выживаемость, 5-летняя выживаемость, тканевые маркеры, прогноз.
E.M. Dobrenkaya, A.M. Dobrenkiy, M.N. Dobrenkiy
CLINICAL MEANING OF SOME TISSUE MARKERS IN PROGNOSIS OF MAMMARY GLAND CANCER
The base of work was investigation of 3 and 5 years general and non-relapse survival studying prognostic meaning of content in receptors of estrogene (RE), progesterone (RP) and amplification of HER-2/neu in 181 patients with locally distributed mammary gland cancer (MGC). It was showed the presence of steroid hormones in tissues of mammary gland tumour and absence of oncoprotein HER-2/neu correlated with the most high indexes of 3-5 years survival. Receptory status and amplification of oncoprotein HER-2/neu are important prognostic criteria referring to biological properties of tumour and they should be considered into attention in case of working -out the plan of complex treatment for patients with locally distributed forms of mammary gland cancer.
Key words: mammary gland cancer, 3 and 5 years survival, tissue markers, prognosis.
В настоящее время распространение рака молочной железы (РМЖ) у женщин приобрело глобальный характер. Ежегодно в мире выявляется около 1 млн. новых случаев, а в 2010 году ожидается около 1 млн. 450 тысяч вновь выявленных больных [5]. Результаты лечения РМЖ сегодня, несомненно, имеют тенденцию к улучшению. Тем не менее, обилие существующих способов терапии РМЖ, отсутствие четко обоснованных показаний к единым комбинированным и комплексным методам лечения создают перед клиницистами значительные трудности в выборе рационального плана лечения. Число умерших от РМЖ увеличилось за 20 лет на 72% и достигло по России к 2000 году 19,5 тысяч человек [3, 5]. До настоящего времени недостаточно изучена проблема оценки эффективности системы лечебных воздействий при РМЖ. Нет четких критериев и однозначных показаний для того или иного хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения, обоснований последовательности их применения и интервалами между различными этапами лечения. Индивидуальный план лечения данной категории больных все еще нередко составляется на основании личного опыта и интуиции клиницистов, учитывающих лишь несколько факторов, характеризующих опухоль и особенности организма носителя опухоли. Вместе с тем, лишь индивидуальный прогноз может подсказать в каждом конкретном случае наиболее рациональный план лечебных мероприятий.
В последнее время в клинической онкологии помимо прогностических факторов выделяют и предсказывающие факторы, указывающие на эффект того или иного лечения, которые могут иметь и прогностическое значение [2, 4]. Однако такие исследования единичные, представленные в отдельных статьях, прогностическая роль многих факторов, относящихся к биологическим особенностям РМЖ, остаются предметом дискуссий и требуют дальнейшего изучения.
Для установления индивидуального прогноза чаще всего используются факторы, характеризующие биологические свойства опухоли: локализация и размеры опухолевого очага, длительность заболевания до начала лечения, состояние кожи, окружающих тканей, соска, клинико-анатомическую форму, темпы роста опухоли, гистологическое строение, состояние регионарных лимфоузлов.
В качестве прогностических факторов, относящихся к биологическим особенностям опухоли, изучаются тканевые маркеры РМЖ. Среди огромного количества биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе раннего РМЖ и выборе адъювантной терапии при распространенном процессе, является определение рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП) и оценка экспрессии (амплификации) гена HER-2/neu. В литературе имеются сведения о неблагоприятном течении опухолевого процесса при сочетании отрицательных РЭ, РП и HER-2/neu, так называемом базальном подтипе РМЖ [6]. Гиперэкспрессия HER-2/neu также рассматривается как фактор неблагоприятного прогноза [7, 8].
Целью данной работы явилось определение прогностического значения содержания РЭ, РП и амплификации онкобелка ЫБЯ-2/пеи на основе изучения 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у 181 больной местно-распространенным РМЖ, получавших комплексное лечение в областном онкологическом диспансере г. Астрахани с 2004 по 2008 годы в возрасте от 27 до 68 лет (средний возраст - 49 лет). Стадии РМЖ устанавливались в соответствии с 5-м изданием Международной классификации Т№М пересмотра 1997 года (табл. 1).
Таблица 1
Распределение больных по стадиям заболевания
Стадия заболевания Число больных
абсолютное в процентах (%)
II Б ВДМо 67 37,0
Т3К„М0 22 12,1
III А ВДМ0 30 16,6
Т2К2М0 40 22,2
Т3К1-2М0 22 12,1
Всего 181 100
Использовали прямой метод определения показателей выживаемости [1]. Всем больным до начала лечения проводилась трепанобиопсия опухоли. Определение содержания РЭ, РП, статуса ЫБЯ-2/пеи осуществляли иммуногистохимическим методом на парафиновых срезах с помощью коммерческого набора (антитела фирмы «Бако»).
Комплексное лечение состояло из трех этапов. На первом этапе больным проводилась неоадъювантная химиотерапия (схемы СМГ и САГ) до 2-х курсов, на втором этапе - радикальное хирургическое лечение (модифицированная мастэктомия по Маддену). На третьем этапе - адъювантная химиогормонотерапия (гормонотерапия при рецептор-положительных опухолях).
Из общего числа обследованных больных РМЖ положительные РЭ выявлены в 95 случаях (52,4%), отрицательные - в 86 случаях (47,6%). Положительные рецепторы прогестерона определились в 88 случаях (43%), отрицательные - в 93 случаях (57%). Частота встречаемости эстроген- и прогестерон-положительных рецепторов составила 32,45% (п=59), эстроген- и прогестерон-отрицательных - 44,5% (п=81). У 17 пациенток (9,53%) РЭ были положительны, а РП - отрицательны, у 24 (13,5%) РЭ были отрицательны, а РП -положительны.
При исследовании экспрессии ЫБЯ-2/пеи установлено, что в 140 случаях (77,4%) больных РМЖ опухоль являлась ЫБЯ-2/пеи-негативной, в 14 случаях (7,8%) - «слабо-позитивной» (2+) и в 27 случаях (14,8%) «позитивной» (3+). В целом гиперэкспрессия ЫБЯ-2/пеи выявлена в 44 случаях (22,6%) случаев. У 21 больной (11,6%) имело место сочетание отрицательных РЭ, РП и ЫБЯ-2/пеи.
Исследование результатов 3-х и 5-летней общей выживаемости больных в зависимости от содержания РЭ и РП показало: при положительных РЭ и РП 3-х и 5-летняя выживаемость соответственно составила: 76,3% и 62,2%, при отрицательном РЭ и РП - 29,1% и 18,3%, при положительных РЭ и отрицательных РП 61,2% и 39,4%, при отрицательных РЭ и положительных РП этот показатель составил 53,4 и 41,3% (рис. 1).
76,3
Ш 3-х летняя выживаемость □ 5-летняя выживаемость
Рис. 1. Результаты общей 3-х и 5-летней выживаемости больных РМЖ в зависимости от содержания РЭ и РП
Результаты общей выживаемости больных зависели также от уровня экспрессии ЫБЯ-2/пеи. Так у ЫБЯ-2/пеи-отрицательных больных 3-х и 5-летняя выживаемость составила 74,1% и 65,1%, в группе больных с уровнем экспрессии ЫБЯ-2/пеи (2+) эти показатели равнялись 20,4 и 8,6%, а в группе больных с уровнем экспрессии ЫБЯ-2/пеи (3+) - 6,2% и 1,5% (рис. 2).
¡i 3-х летняя выживаемость □ 5-летняя выживаемость
Рис. 2. Результаты общей 3-х и 5-летней выживаемости больных РМЖ в зависимости от амплификации онкобелка HER-2/neu
Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с положительными РЭ и РП составила 69,3 и 61,4%, при отрицательных РЭ и РП она равнялась соответственно 23,7 и 12,6%, при положительных РЭ и отрицательных РП эти показатели составили 47,2 и 25,6%, а при отрицательных РЭ и положительных РП - 43,1 и 18,3% (рис. 3).
® 3-х летняя выживаемость □ 5-летняя выживаемость
Рис. 3. Результаты безрецидивной 3-х и 5-летней выживаемости больных РМЖ в зависимости от содержания РЭ и РП.
Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с отсутствием онкобелка ЫЕЯ-2/пеи составила 67,6 и 57,3%, при уровне экспрессии ЫЕЯ-2/пеи (2+) и (3+) эти показатели были в несколько раз ниже и соответственно составили 14,2 и 6,4% и 3,1 и 1,2% (рис. 4).
И 3-х летняя выживаемость □ 5-летняя выживаемость
Рис. 4. Результаты безрецидивной 3-х и 5-летней выживаемости больных РМЖ в зависимости от амплификации онкобелка HER-2/neu
При сочетании отрицательных РЭ, РП, HER-2/neu показатели 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости соответственно составили: 22,1 и 14,3%, 8,4 и 1,2%. (рис. 5).
Таким образом, наличие рецепторов стероидных гормонов в тканях опухоли молочной железы, как и отсутствие онкобелка HER-2/neu коррелирует с наиболее высокими показателями 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Отсутствие рецепторов стероидных гормонов, а также гиперэкспрессия HER-
2/пеи в злокачественных тканях молочной железы значительно снижают показатели 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Самыми неблагоприятными в прогностическом плане являются опухоли имеющие отрицательные РЭ, РП и ЫБЯ-2/пеи.
Рис. 5. Результаты общей и безрецидивной 3-х и 5-летней выживаемости больных РМЖ
при отрицательных РЭ, РП и HER-2/neu
Рецепторный статус и амплификация онкобелка HER-2/neu являются важными прогностическими критериями, относящимися к биологическим свойствам опухоли и их необходимо учитывать при выработке плана комплексного лечения у больных с местно-распространенными формами РМЖ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Березкин Д.П. Принципы и методы постановки индивидуального прогноза у больных основными формами злокачественных опухолей. - Л., 1972. - С. 10-21.
2. Семиглазов В.Ф. Значение прогностических предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы // Практическая онкология. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 26-30.
3. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Развитие маммологической службы в России // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научно-организационные аспекты и современные лечебно-диагностические технологии в маммологии». - М., 2004. - С. 11-15.
4. Хмелевский Е.В., Харченко В.П. Особенности лучевой терапии гормонозависимого рака молочной железы // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49, № 6. - С. 711-715.
5. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. [и др.]. Основные показатели онкологической помощи населению России в 2000 г. // Российский онкологический журнал. - 2002. - № 1. - С. 35-39.
6. Azambuja E., Castro G.Jr., Durbeag V. [et al.]. The triple negative profile dilemma and its clinic in early breast cancer // 5-th European breast cancer conference. Nice-France 21-25 March 2006. - Abstract book. - A. 237.
7. Chang J.C., Hilsenbeck S.J. Prognostic and predictive markers // Diseases of the breast 3-d edition. -Lippincoft Williams Wilkins, 2004. - P. 675-696.
8. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. [et al.]. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene // Science. - 1987. - Vol. 235. - P. 177-183.
Добренькая Екатерина Михайловна, клинический ординатор кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава», Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 44-74-96, e-mail: agma@astranet.ru
Добренький Алексей Михайлович, кандидат медицинских наук, врач-онколог первой категории ГУЗ «Областной онкологический диспансер», Россия, 414041, г. Астрахань, ул. Б. Алексеева, 57, тел. (8512) 45-92-31, e-mail: dobrenkiy@mail. ru
Добренький Михаил Николаевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава», Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 44-74-96, e-mail: agma@astranet.ru
