CC BY
14
УДК 616.65 - 002.006
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНСУЛИНОПОДОБНЫХ ФАКТОРОВ РОСТА И БЕЛКА ТИПА 1, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ИНСУЛИНОПОДОБНЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА, ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
А.П. Морозов, А.Н. Шибаев, Н.Е. Кушлинский
МО!ШИН им. М.Ф. Владимирского; Р011Ц им. 11.11. Блохина 1'.\МП. Москва
Показана важная роль иисулиноподобных факторов роста-1 и -II и ИФР-евязующего белка-1 в патогенезе рака простаты. Содержание этих факторов роста в сыворотке крови достоверно выше, а ИФР-евязующего белка-1 достоверно ниже у больных раком предстательной железы по сравнению с таковыми при ее доброкачественной гиперплазии. Отношение концентрации факторов роста (ИФР-1, ИФР-И и ИФРСБ-1) к концентрации простатического антигена в крови позволяет на 2580% повысить специфичность тестов по сравнению с тестом антигена в дифференциальной диагностике рака простаты.
Киочевые слова: ¡юн простаты, ипсулипоподобпые (¡кшто/Х)/ росу» ж у» 1 I-* щу ТЗГжфъ у»
та (ИФГ), оелок, связывающий ИФГ
Key words: prostate cancer, insulin-like growth factor, prostate specific antigen
В настоящее время проблеме рака предстательной железы уделяется пристальное внимание. Это связано с неуклонным ростом заболеваемости и смертности от этого заболевания, а также трудностями своевременной его диагностики. Но данным F. Brav и соавт. (2002), в странах Европы ежегодно диагностируется более 2,6 млн. новых случаев, что составляет 11 % всех злокачественных новообразований у мужчин [8].
Но данным отечественных исследователей, на рак простаты в структуре онкоурологических болезней приходится 86%. Он является и ведущей причиной смерти от злокачественных опухолей у мужчин. В период с 1990 но 1995 гг. заболеваемость им составила 82,8%. [1]. (1 1985 но 1995 гг. смертность от рака простаты вырос-
ла на 29,8% [8], что в значительной мере обусловлено скрытым и бессимптомным развитием опухолевого процесса. При этом у (>080% больных уже при первичном обращении имеются метастазы [17], что объясняет их низкую выживаемость.
Открытие простатического специфического антигена (ПСА) позволило чаще диагностировать рак простаты на ранних стадиях, когда еще возможно радикальное лечение. Несмотря на то что в настоящее время этот антиген является одним из лучших онкомаркеров, характеристика этого теста далека от идеальной: при достаточно высокой чувствительности (до 80%) его специфичность составляет менее 60%. В связи с этим усилия исследователей сконцентрированы на поиске новых возможностей (маркеров, росто-
вых факторов, их соотношений) для улучшения диагностики рака простаты на ранней стадии.
Ранее было показано, что при раке простаты изменяется концентрация инсулинонодобных факторов роста-1 и -11 (ИФР-1, ИФР-11), а также ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) (в сыворотке крови [9,10,12]). Однако клиническое значение этих факторов для диагностики и мониторинга рака простаты остается до конца не изученным.
Цель настоящего исследования — изучить клиническое значение концентрации инсулинонодобных факторов роста ! и -11 и ИФР-связы-вающего белка-1 (ИФРСБ-1) при раке простаты.
Задачи исследования: 1) изучить концентрацию ИФР-1, ИФР-11, МФРСБ-1, простатической) специфического антигена и их ссютношения в сыворотке крови у боиьных раком и доброкачественной гиперплазией простаты: 2) определить чувствительность и специфичность уровня ИФР-1 и ИФР-11, ИФРСБ-1 и их ссютношений в дифференциальной диагностике рака того органа.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследован 51 больной (средний возраст 66,4 ± ± 1,2 года) с морфологически верифицированным локализованным и местно-раснростргшенным раком простаты (16 - TlcNOMO, 24 - T2aN0M0, 11 -T3aN0M0) до специфического лечения и 10 больных с доброкачественной гиперплазией простаты (средний возраст 66,9 ± 2,7 года). Отсутствие отдаленных метастазов у больных ргшом было подтверждено данными клинического и рештенорадиологического их обследовшшя (N-»11. сцннтиграфия костей скелета). У всех больных брали венозную кровь, которую центрифугирован! при 1000 »' в течение 10 мин, после чего сыворотку разделяли на аликвоты но 0,5 мл и замораживали нри —70 (1.
Концентрацию ИФР-1, ИФР-Н и ИФРСБ-1 в сыворотке крови определяли с помощью наборов ре-гштивов для твердофгинош иммуноферментного апа лиза (фирмы <R«rD>, США и <DSL>, США) но стгш-дартной методике. Концентрацию общего простатического специфического гштигена в образцах сыворотки крови определяли нри помощи наборов реактивов фирмы «Boeliriiig'er Mannheim» (Германия).
Для статистической обработки данных использовали шшет программ SPSS 10.0 for Windows. Чувствительность и специфичность тестов определяли с использованием Ж)С-аш1Лиза (построение характеристических кривых).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Средний возраст больных в группах достоверно не различался: 65,6 ± 6,5 года в группе больных раком и 68,8 ± 8,5 года — в группе больных доброкачественной гиперплазией. Средний уровень антигена в сыворотке крови больных раком составил 22,1 ± 8,72 иг/мл, у больных доброкачественной гиперплазией простаты — 5,27 ± 1,19 нг/мл (р < 0,01), концентрация ИФР-1 178 ± 19 и 186 ± 9 нг/мл соответственно (р < 0,05), концентрация ИФР-11 400 ±81 и 851 ±28 нг/мл соответственно (р < 0,05), средний уровень ИФРСБ-1 67 ± 5 нг/мл и 77 ± ± 1,2 нг/мл соответственно (р < 0,4). Отношение концентрации этих факторов к концентрации антигена в сыворотке крови больных обеих групп приведено в табл. 1. В табл. 2 представлена характеристика изученных тестов в дифференциальной диагностике рака простаты.
Несмотря на то что этиология рака простаты остается неизвестной, в настоящее время не вызывает сомнений вовлеченность различных ;>н-до-, ауто-, наракринных факторов роста в его патогенез. Известно, что ИФР-1, ИФР-11 являются мощными митогенами. Их активность доказана рядом исследователей на культуре клеток рака простаты in vilro [10,11,18]. По литературным и нашим данным, концентрация этих факторов роста в сыворотке крови достоверно выше у больных раком простаты но сравнению с таковой нри ее доброкачественной гиперплазии [4]. Причины этого дисбаланса в настоящее время до конца не известны. Экспериментальные и эпидемиологические данные показывают важность системы ПФР (сами ИФР-1 и ИФР-11, их рецепторы и транспортные белки) в развитии рака, в том числе рака простаты [4,5]. Так, ранее показано, что увеличение концентрации свободного ИФР-1 связано с увеличением риска развития опухоли простаты и худ-
Таблица 1
Отношение концентрации факторов роста (ИФР-1, -II, ИФРСБ-1) и IICA и крови
Показатель PI и г,к. = 25 ДГ 1] 1Г,К. = 30 Р
НФРЛ/ПСА 10,1 ± 2,27 147,8 ± 51 р < 0,05
НФР-П/ПСА 22,3 ± 5,4 304,7 ± 124,8 р < 0,01
пфрсбл/пса 4,2 ± 0,8 15,4 ± 3,0 р < 0,001
Таблица 2
Характеристика тестов и дифференциальной диагностике рака простаты
Тест и точка разделения Чувствительность, % Специфичность, % Площадь иод характерней] чеекои кри вой Р
ПСА, 4 нг/мл 85,7 57 0,70 ± 0,00 * **
ИФРСБ-1, 70 нг/мл 72,1 57,1 0,71 ± 0,09
ИФР-1, 157 нг/мл 57,0 50 0,51 ± 0,09 **, ***
ИФР-11, 392 нг/мл 52,0 50 0,5 ± 0,08
ИФРСБ-1/Г1СА, 5 81,7 87,3 0,82 ± 0,08 *
ИФР-1/ПСА, 20 84,2 75 0,87 ± 0,04 * ***
ИФР-П/ПСА, 35 84,2 79,0 0,88 ± 0,04
Нримсчшш«'. *, **, *** — р < 0,05.
шим ее прогнозом. В то же время увеличение концентраций некоторых ИФР-связывающих белков связано с лучшим прогнозом [5,18].
В настоящее время наиболее распространенным в клинической практике маркером рака простаты является простатический специфический антиген. Однако его чувствительность и специфичность далеки от- идеала. С момента открытия и выделения из секрета предстательной железы и сыворотки крови в 1971 г. но настоящее время этот антиген широко используется в качестве опухолевого маркера при скрининге, диагностике и мониторинге течения рака простаты [16,18]. Несмотря на достаточно высокую чувствительность концентрации антигена — 4 нг/мл как верхняя граница нормы — у 18—25% больных раком простаты этот показатель не превышает указанного значения. Другой нробиемой является сю низкая специфичность: у 65—75% больных с концентрацией антигена более 4 нг/мл, но данным гистологического исследования первичного бионтата предстательной железы, нет данных за злокачественное новообразование. Низкая специфичность этого теста обусловливает необходимость дальнейшего обследования больного, что ведет к возрастанию материальных трат в медицинских учреждениях и повышению тревожности больного. Поэтому усилия большинства исследователей направлены прежде всего на повышение специфичности этого теста. По данным настоящего исследования, при точке разделения 4 нг/мл чувствительность данного теста составила 85,7%, специфичность — лишь 57%. По данным М.К. 1!га\\сг и соавт. [6], при точке разделения 4 нг/мл достигается чувстви-
тельность антигена 80%, специфичность — лишь 85,6%. Близкие этим значения получены и в большом многоцентровом исследовании (820 пациентов) [7]: чувствительность антигена составила 88%, специфичность — 80%. Таким образом, несмотря на разрабатываемые новые методики, позволяющие повысить специфичность диагностики рака простаты, тесты с использованием простатического специфического антигена все еще не удовлетворяют всем требованиям, предъявляемым к идеальному опухолевому маркеру.
Изучение чувствительности и специфичности концентрации ИФР-1, ИФР-11 и ИФРСБ-1 в сыворотке крови в дифференциальной диагностике рака простаты показало неприменимость их в клинической практике (малочувствительные и низкоснецифичные но сравнению с простатическим антигеном тесты) [4,5]. В то же время использование отношения концентрации этих факторов к концентрации антигена в сыворотке крови больных позволяет существенно улучшить характеристику каждого из тестов в отдельности (см. табл. 2). При сравнимой с антигеном чувствительностью (85%) удается достичь значительно более высокой специфичности (70—80 но сравнению с 50—57%). Применение данных тестов в клинической практике, возможно, привело бы к снижению количества биопсий предстательной железы без риска не диагностировать ее злокачественную опухоль. Однако применение этих тестов для скрининга в популяции с целью диагностики рака простаты еще предстоит изучить в достаточно большом и многоцентровом исследовании.
ВЫВОДЫ
I lo чучсмммс нами данные покалывают важную роль инеулинонодобных факторов роста ! и -11 и ИФР-евязующего белка-1 в патогенезе рака проетаты. Содержание этих факторов роста в сыворотке крови достоверно выше, а ИФР-евязующего белка-1 достоверно ниже у больных раком предстательной железы но сравнению с таковыми нри ее доброкачественной гиперплазии.
Отношение концентрации факторов роста (ИФР-1, ИФР-11 и ИФРСБ-1) к концентрации простатического антигена в крови позволяет на 25—80% повысить специфичность тестов но сравнению тестом антигена в дифференциальной диагностике рака простаты.
Клиническое значение уровня ИФР-1, ИФР-11 и ИФРСБ-1 в крови для дифференциальной диагностики и прогноза рака предстательной железы еще предстоит определить у достаточно большого числа больных с опухолевым процессом разной стадии, с разной степенью злокачественности опухоли и на разных сроках наблюдения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аксель Е.М. Эпидемиология и статистика рака предстательной железы в России, странах Европы и США. В кн.: «Рак предстательной железы». Под ред. U.E. Кушлпнского. Ю.П. Соловьева, М.Ф. Трапезниковой. М.; 2002.
2. Руководство по урологии. Под ред. H.A. Лопаткпна. М. Медицина; 1998.
3. Трапезников 11.11., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998 г. М.; 2000.
4. Трапезникова М.Ф., Шибаев А.П., Кушлпнекпй U.E. и др. Фактор роста эндотелия сосудов и пнеулпнопо-добные факторы роста при раке предстательной железы. Урология 2005; 1: 12-17.
5. Морозов А.П., Трапезникова М.Ф., Кушлпнекпй П.Е. и др. Белок-1 типа, связывающий пнеулпноподобные факторы роста, в сыворотке крови при раке и аденоме предстательной железы. Урология 2007; 2: 50-53.
0. В rawer M.К., Meyer G.E., Lelran J.L. et al. Measurement of eomplexed PSA improves specificity for early detection of prostate cancer. Urology 1998; 52 (3): 372-378.
7. Brawer M.K., Partin A. The promise of new serum markers for prostate cancer. Con temp. Urol. 1999; 11 (3): 44-75.
8. Bray F., Sankiia 11., Feriay J., Eur J. Estimates of cancer incklence ami mortality in Europe in 1995. Cancer 2002; 38 (1): 99-100.
9. Djavan В., Bursa В., Seitz C. et ai. Insulin like growth factor ( IGF-1 ), 1GF-1 density and 1GF-1/PSA ratio for prostate cancer detection. Urology- 1999.
10. Edgren M., Lennernas В., Larsson A., Niisson S. Serum concentrations of VEGF ami b-FGF in renal ceil, prostate ami urinary bladder carcinomas. Anticancer Res. 1999 J an-Feb; 19 (IB): 809-73.
11. lwamura M., Siuss P.M., Casameuto J.B. et ai. Insulin like growth factor 1: action ami receptor characterization in human prostate cancer lines. Prostate 1995; 22: 243-252.
12. Jones A., Fujiyama C., Turner K. et ai. Elevated serum vascular endothelial growth factor in patients with hor-mone-eseaped prostate cancer. BJU Int. 2000 Feb; 85 (3): 270-280.
13. Katz L.E., Rosenfeld R.G., Cohen P. Clinical significance of lGFBPs. Endocrinologist 1995; 5: 41-48.
14. Mantzoros C.S., Tzonou A., Signerello L.B. et al. Insulin-like growth factor 1 in relation to prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Br. J. Cancer 1997; 70: 1115-1118.
15. Miyake П., llara 1., Yamanaka K. et al. Elevation of serum level of vascular endothelial growth factor as a new predictor of recurrence ami disease progression in patients with superficial urothelial cancer. Urology 1999; 53 (2): 302-307.
10. Oesterling J.E. Prostate specific antigen: critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate. J. Urol. 1991; 145: 907-23.
17. SEER Cancer statistics, 1973-1992. Tables and graphs/ Eds. C. Kosary et al. Bethesda, 1995.
18. Stenman U.-ll. Prostate-specific antigen: clinical use and staging an overview. BJU 1997; 79 (Suppl. 1): 53-00.
Поступила 16.09.2008
