CC BY
22
УДК 616.65-002-006
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ФОРМЫ ПРОСТАТИЧЕСКОГО СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА В ДИАГНОСТИКЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Л.М. Гориловский, М.Б. Зингеренко
РМАПО, ГКБ № 60
Ключевые слова: фракции простатического антигена, рак простаты
Key words: prostate-specific antigen, prostate cancer, benign prostatic hypertrophy
На протяжении многих лет исследователи пытались найти специфический маркер рака предстательной железы. В 1979 г. М.С. Wang и соавт. [28] выделили из экстракта предстательной железы и описали новый гликопротеин, который оказался специфичным для ее эпителиальных клеток и был назван простатическим специфическим антигеном.
С этого времени он считался «золотым стандартом», его определение помогало урологам в диагностике рака железы и оценке эффективности лечения, так как считалось, что он локализуется только в цитоплазме эпителиальных клеток железы и секретируется у мужчин клетками железистого эпителия нормальной, гипер-плазированной и малигнизированной железы
[3, 12].
D. Smith и соавт. (1994) представили доказательства того, что скрининговые программы, основанные на определении антигена в крови, позволяли значительно повысить диагностику рака железы, особенно на ранних стадиях, когда в 96—99% случаев он является клинически локализуемым, в 40% — непальпируемым и в 70% не имеет экстракапсулярного распространения.
Уровень сывороточного антигена повышался в случае аденокарциномы предстательной железы, внутриэпителиальной простатической неоплазмы, доброкачественной гиперплазии железы, простатита, энергичного массажа простаты, цистоскопии и чреспузырной резекции предста-
тельной железы, при этом авторы не выявили критических значений концентрации антигена, которые однозначно указывали бы на заболевание раком, но уровень выше 10 мкг/л позволял предполагать заболевание, а выше 100 мкг/л чаще всего указывал на метастазы [3, 5, 7, 11].
Показано, что при концентрации антигена ниже 4 нг/мл рак железы обнаруживается только в 0,5% случаев, при уровне от 4 до 20 нг/мл — в 27—37%, при 20—30 нг/мл — до 74%, а выше 30 нг/мл — практически у всех обследуемых [9]. Тем не менее, авторы отмечали, что увеличение маркера от 4 до 10 нг/мл («серая зона») может наблюдаться не только при раке предстательной железы, но и при простатите, доброкачественной гиперплазии простаты, инфаркте железы [1]. В этих случаях для дифференциальной диагностики наряду с клиническим, ультразвуковым и пункционным исследованием рекомендовали такие критерии, как плотность простатического антигена, скорость его увеличения во времени и соотношение фракции свободного и общего антигена, ибо установлено снижение уровня свободного антигена при раке железы.
Для диагностики рака железы использовали такой показатель, как скорость прироста уровня антигена. Полагали, что данный показатель может быть очень полезен у пациентов с нормальным значением антигена (менее 4 нг/мл), но существенно выросшим по сравнению с предшествующим определением, а также у мужчин
с повышенным уровнем антигена и отрицательными результатами биопсии железы [17]. Однако практическое использование показателя скорости прироста антигена может быть несколько ограничено из-за необходимости по меньшей мере 3-кратного его определения на протяжении 1,5—2 лет для получения достоверных результатов [5, 18, 19].
Отношение к диагностике рака предстательной железы на основании «золотого» стандарта — определении антигена в настоящее время также не однозначное. Ряд публикаций [2, 5, 6] свидетельствует, что антиген позволяет установить диагноз рака простаты на 5—10 лет раньше его клинических проявлений, однако в другой публикации эти же авторы сообщают, что при малом объеме ракового поражения железы повышение уровня антигена может быть таким же, как и у больных с доброкачественной ее гиперплазией.
В результате проведенного нами иммунофер-ментным методом исследования у 75 доноров в возрасте от 46 до 78 лет установлено, что диапазон значений общего антигена в сыворотке крови находился в пределах 0,35—8,2 нг/мл. При интерпретации полученных результатов мы с особой осторожностью подходили к оценке нормальных показателей данного теста, так как до сих пор не существует единого мнения о верхней границе нормы для общего антигена.
По данным литературы, в сыворотке крови большинства здоровых мужчин в возрасте до 45 лет уровень антигена не превышал 4 нг/мл, поэтому это значение и выбрали в качестве дискриминационной концентрации большинством производителей тест-систем [28]. Однако нет достаточных оснований считать эту величину универсальной границей нормы [28].
Наши исследования показали, что концентрация простатического антигена у доноров зависит от возраста, поэтому были установлены возрастно-специфические дискриминационные уровни, позволившие увеличить чувствительность этого маркера для мужчин молодого возраста и его специфичность для лиц пожилого возраста (табл. 1).
Как показывает табл. 1, дискриминационная концентрация антигена с возрастом увеличивается, что связываем с гиперпластическими процессами в железе.
Для уточнения роли общего антигена в диагностике рака железы обследовали 240 мужчин в возрасте от 49 до 77 лет. Установлено, что средняя концентрация общего антигена при раке составила 145,6 ± 12,5 нг/мл (от 1,6 до 1800), а при доброкачественной гиперплазии — 7,88 ± 0,9 нг/мл (от 0,45 до 56,5).
Отмечаем, что у практически здоровых мужчин старше 50 лет при увеличении концентрации антигена в сыворотке крови выше возрастной нормы регистрировалась морфологически подтвержденная аденокарцинома у 3,6 ± 0,12% обследованных. При этом если концентрация антигена была ниже 4 нг/мл, то опухоль обнаруживалась только в 0,55 ± 0,02% случаев.
При концентрации антигена от 5 до 20 нг/мл обнаружение рака железы достигало 12,7 ± 1,3%, при 20-30 нг/мл - 37,4 ± 1,9%, а при 30-50 нг/мл — до 65,8 ± 2,7% и только при уровне выше 60 нг/мл — практически у всех обследуемых.
Таким образом, определение общего сывороточного антигена является, к сожалению, не строго специфичным для рака железы. Последние достижения в области изучения антигена позволяют предположить, что диагностика рака значительно улучшится с широким внедрением в клиническую практику таких показателей, как плотность антигена, скорость ежегодного прироста соотношений различных серологических форм антигена.
В частности, ряд авторов указывают на влияние увеличенного объема железы на продукцию антигена [4, 22, 24], в то время как его плотность выражает математическую зависимость уровня общего антигена сыворотки крови (нг/мл) от объема предстательной железы (см3).
Исследование указанного показателя основывается на том, что количество эпителиальных
Таблица 1
Возрастной дискриминационный уровень простатического специфического антигена в крови здоровых мужчин-доноров, М ± т
Возраст, годы Общий ПСА, нг/мл
До 49, п = 12 2,4 ± 0,12
50-59, п = 19 3,6 ± 0,17
60-69, п = 23 4,7 ± 0,22
Старше 70, п = 21 6,3 ± 0,55
Примечание. ПСА — простатспецифический антиген.
клеток в железе, ответственных за выработку антигена, находится в определенной пропорции с количеством стромы. Эти отношения более или менее постоянны и обеспечивают нормальную функцию железы. Принцип развития злокачественной опухоли заранее отрицает возможность сохранения этой пропорции на нормальном уровне из-за инвазивного ее роста. Строма при раке простаты не увеличивается столь значительно, в результате увеличивается удельный вес клеток, продуцирующих антиген, на единицу объема.
Мы провели сравнительные исследования плотности антигена у 49 пациентов с раком железы и у 29 больных с гиперплазией. В группе
больных раком плотность антигена равнялась
3
0,594 ± 0,0067 нг/мл/см , а у больных с гиперплазией — 0,059 ± 0,002 нг/мл/см . Из 23 пациентов с плотностью антигена, превышавшей 0,13 ± 0,022 нг/мл/см3, у 91,3% был рак железы, и лишь у 2 больных раком плотность антигена был менее 0,065 ± 0,001 нг/мл/см .
При отсутствии в железе узловых образований и уровне общего антигена в диапазоне 4—20 нг/мл плотность антигена, не превышающая 0,13—0,15 нг/мл на 1 см3 железы, свидетельствовала о доброкачественном процессе в железе и позволяла отказаться от биопсии, продолжив наблюдение за больным.
Чувствительность и прогностическая ценность плотности антигена при пороговом значении 0,13 ± 0,009 нг/мл на 1 см оказались выше (90,7 и 61,8% соответственно), чем аналогичные показатели абсолютной величины антигена (59,1 и 31,8%) или ПРИ (48,1 и 23,2%). Однако использование этого критерия ограничено тем, что результаты при оценке объема железы в значительной мере зависят от опыта специалиста по ультразвуковой диагностике.
Следует отметить статистически достоверную разницу плотности антигена в группе пациентов с выявленным после биопсии раком железы и пациентов с отрицательными результатами биопсии (р < 0,01). Однако необходимо учитывать, что увеличение плотности антигена происходит с каждым десятилетием и у пациентов в возрасте 70—79 лет он приближается к 0,13—0,14 нг/мл [26]. Необходимо также вести учет возрастных норм антигена с последующим определением его плотности, что позволит значительно снизить
количество неоправданных биопсий предстательной железы у пациентов с уровнем антигена выше возрастной нормы, но не более 10 нг/мл.
Дополнительным методом дифференциальной диагностики у пациентов с уровнем общего антигена 4—10 нг/мл (в «серой зоне») является определение скорости повышения его уровня, которая у больных раком оказалась выше, чем у здоровых мужчин и больных с гиперплазией. Верхняя граница ежегодного прироста уровня антигена в норме не превышала 0,77 ± 0,045 нг/мл. Скорость увеличения уровня ПСА оказалась более специфичным (58,5%), но менее чувствительным (51,6%) показателем, чем абсолютный уровень антигена. Интересно, что скорость изменения содержания антигена при метастатической аденокарциноме практически не отличалась от таковой для местно-распространенной, что может свидетельствовать о том, что оба типа аденокарцином могут прогрессировать одинаково.
Таким образом, установлены три возможных стратегии интерпретации результатов определения общего антигена в ранней диагностике в первичном лечебном учреждении и приведены соответствующие пороговые величины.
Первая основана на использовании различных справочных величин (нормы) в зависимости от возраста, что обеспечивает наибольшую чувствительность у относительно молодых мужчин и наибольшую специфичность у пожилых. Другая возможная стратегия основана на отслеживании концентрации антигена во времени — увеличение концентрации более чем на 0,75 мкг/л или на 20% за 1 год рассматривается как аномалия и требует более глубокого обследования. Третья стратегия предусматривает исследование плотности, т. е количества антигена в сыворотке, рассчитанного на единицу объема железы, измеренного методом эхографии. В норме плотность не должна быть выше 0,15 нг/мл/см3, ее увеличение является признаком ракового заболевания.
Невысокая специфичность общего антигена (ПСАобщ), отмеченная выше, не позволяет осуществлять дифференциальную серологическую диагностику рака железы, тем более при уровне этого антигена в «серой зоне». В то же время значительное число обследуемых старше 60 лет по уровню общего антигена «попадает» именно в этот диапазон. Это явилось одним из оснований для дальнейшего исследования форм антигена.
В сыворотке крови антиген находится в двух формах: свободной (ПСАсв) и связанной (ПСАсвяз) с различными антипротеазами: с а1-антихимотрипсином (а1-АХТ) и с а2-мак-роглобулином (а2-МГ), [недоступна для определения обычными иммунологическими («сандвич») методами].
С момента идентификации антигена основное внимание исследователей было уделено изучению иммуноактивной молекулярной формы ПСА-а1АХТ, количественное определение которой стало возможным практически сразу же после выделения антигена в отличие от макро-молекулярного комплекса ПСА-а2-МГ, моно-клональные антитела к которому стали возможны только в настоящее время.
Поэтому, говоря об определении простатического специфического антигена, мы имеем в виду определение двух его форм: свободного и связанного с а1-АХТ. Под понятием «общий» антиген подразумевается сумма свободного и связанного с а1-АХТ антигена.
Позже показано, что в сыворотке крови всегда циркулирует не связанная с ингибиторами форма антигена, несмотря на избыток содержащихся в ней ингибиторов протеаз. Отдельный параллельный подсчет свободного, не связанного с ингибиторами протеаз антигена и общей его фракции, по-видимому, приобретает смысл вследствие того, что, будучи острофазовыми белками, ингибиторы протеаз в норме синтезируются печенью, при развитии же злокачественной опухоли этот синтез происходит и в раковой клетке [8].
Исследование молекулярных форм антигена проведено у 49 больных с первичной аденокар-циномой предстательной железы, средний возраст которых составил 61,3 ± 2,7 лет (табл. 2).
Таблица 2
Содержание фракций простатического специфического антигена в сыворотке крови при заболеваниях предстательной железы, М ± т
Заболевания Фракции ПСА, нг/мл
ПСА, общ ПСА СВ ПСА СВЯЗ
Контроль Доброкачественная гиперплазия Аденокарцинома 1,68 ± 0,45 7,88 ± 0,9 145,6 ± 12,5 0,39 ± 0,06 0,99 ± 0,07 0,18 ± 0,02 1,19 ± 0,2 1,55 ± 0,3 16,8 ± 1,5
Как видно из табл. 2, большая часть (около 85%) антигена в сыворотке крови присутствует в связанной и существенно меньшая часть (около 15%) — в свободной форме, однако концентрации разных форм антигена в процентном соотношении значительно варьируют при доброкачественной гиперплазии и раке железы.
Так, при раке увеличивается количество связанной (1,19 ± 0,2 до 16,8 ± 1,5 нг/мл) и снижается (0,39 ± 0,06 до 0,18 ± 0,02 нг/мл) содержание свободной фракции антигена при увеличении общей концентрации этого антигена (р < 0,01).
В таблице показано, что содержание свободной фракции антигена при раке железы значительно ниже таковой при доброкачественном процессе (р < 0,01). Именно на этой особенности основан принцип дифференциальной диагностики рака и гиперплазии железы с использованием фракций антигена.
Принципиальным в совместном изучении различных фракций антигена является расчет соотношения ПСАсв/ПСАобщ. Дискриминационное значение этого соотношения составляло в среднем 17,6 ± 1,7% (7,8 до 25,4%). При этом оно не зависело от возраста мужчин в отличие от дискриминационного уровня общего антигена. Низкое соотношение (12,4%) обнаружено у больных раком железы, имевшим ПСАобщ в диапазоне 4,96—6,12 нг/мл.
Отмечаем, что при уровне общего антигена выше 4 нг/мл чувствительность метода выявления РПЖ по коэффициенту ПСАсв/ПСАо6щ достигала 91,7 ± 3,3% при дискриминационном значении 24,8 ± 1,1%.
Напротив, в дифференциальной диагностике необходимо достичь большей специфичности, и пороговое значение соотношения форм антигена необходимо снизить.
При уровне общего антигена ниже 4 нг/мл специфичность дифференциальной диагности-
ки по отношению ПСА /ПСА , достигала
св' общ
96,7 ± 2,1% при дискриминационном значении 17,3 ± 1,8%.
Таким образом, вероятно пока необходимы два дискриминационных уровня свободного антигена 0-17% (ниже которого вероятность рака железы очень велика) и 0-24% (выше которого его вероятность очень мала).
Таблица 3
Концентрация фракций связанного простатического специфического антигена в сыворотке крови при аденокарциноме предстательной железы, М ± т
Таблица 4
Концентрация простатического специфического антигена при аденокарциноме предстательной железы различной стадии, М ± т
Концентрация антигена, нг/мл
Заболевания связанная с aj-ан- связанная с а2-мак-
тихимотрипсином роглобулином
Контроль 0,83 ± 0,04 0,38 ± 0,05
Аденокарцинома 11,5 ± 1,8 4,8 ± 0,9
Стадия адено-карциномы Антиген, нг/мл
общий свободный связанный
Локализованная 18,4 ± 1,7 0,23 ± 0,04 8,2 ± 1,1
Местно-распрос- 19,3 ± 2,8 0,16 ± 0,06 11,9 ± 1,8
траненная
Метастатическая 324,8 ± 22,2 0,09 ± 0,009 22,4 ± 2,0
Скрининг с учетом соотношения свободной и общей формы антигена статистически более надежен, чем скрининг только по общему уровню антигена, и может снизить количество диагностических биопсий у пациентов с уровнем этого маркера в «серой зоне». Однако доля свободного антигена имеет диагностическое значение главным образом при первичной аденокарциноме железы, поскольку терапия может изменять этот показатель.
Следует отметить, что при раке железы повышается не только продукция антигена, но и синтез aj-антихимотрипсина [4, 25], в результате возрастает в большей степени именно количество иммуноактивной молекулярной формы ПСЛ-aj-AXT с одновременным снижением свободного антигена.
Дифференциальную диагностику рака железы дополнительно улучшали, определяя долю антигена, связанного с a^AXT. Проведено исследование связанного с ингибитором aJ-AXT (nCA-aJ-AXT) (Bayer) (табл. 3).
Референтное значение nCA-aJ-AXT при раке составило в среднем 11,5 ± 1,8 нг/мл.
Менее значительная часть антигена, связанная с a2-Mr, также резко возрастала при аде-нокарциноме железы, и несмотря на трудности определения этой фракции, учет ее в дифференциальной диагностике рака железы следует считать обязательным, так как у пациентов с высоким уровнем a2-Mr может искусственно занижаться концентрация общего антигена в сыворотке (Honda S. et al.,1996;).
Tак, по данным ряда авторов, хотя уровень антигена и был маркером в скрининговой диагностике рака железы, однако его возможности были ограничены при определении стадии процесса [2, 4, 15].
Показано, что содержание общего антигена в сыворотке больше 4 нг/мл наблюдалось у 5—7% больных раком в стадии Т1, у 17—19% — в стадии Т2, в то время как в стадии и Т3 и Т4 — у 82-87% [13, 14].
Исследования в этом направлении [20, 24, 26] свидетельствовали об ограничении использования антигена в дифференциальной диагностике рака железы в пределах капсулы и с экстракапсулярной инвазией. В то время как анализ данных, полученных при исследовании антигена в сыворотке крови больных с разной распространенностью процесса, свидетельствовал о зависимости между концентрацией антигена и стадией опухоли [2].
Считали, что из трех основных исследований: простатический антиген, ректальное и ультразвуковое исследование железы - определение антигена имело наименьшее количество лож-ноотрицательных результатов и наибольшую специфичность, при этом серийный скрининг с применением антигена в 2 раза увеличивал долю диагностики рака в стадии Т1-Т2, в то время как пальцевое ректальное исследование выявляло лишь 30% гистологически подтвержденного рака той же стадии [7].
Сравнительные исследования уровня антигена в зависимости от клинической стадии аденокар-циномы проведены у 112 больных: локализованная опухоль отмечалась в 36 случаях, местно-распространенная - в 44 и метастатическая -в 32 (табл. 4).
Как показывает табл. 4, значения общего ПСА были достоверно выше при метастатической аденокарциноме, чем при локализованной (р < 0,01), достоверных различий при локализованной и местно-распространенной форме не оказалось (р > 0,05).
Таблица 5
Чувствительность и специфичность тестов простатического специфического антигена при аденокарциноме предстательной железы
Тест Точка разделения Чувсгвительносгь,% Специфичность,% Площадь под характеристической кривой
ПСАобщ, нг/мл 145,6 59,1 ± 3,4 31,8 ± 2,1 0,51 ± 0,04
ПСАсв, нг/мл 0,18 60,1 ± 4,2 34,7 ± 2,7 0,63 ± 0,05
ПСАсвяз, нг/мл 16,8 62,0 ± 4,0 54,7 ± 3,8 0,71 ± 0,07
ПСА ПСА, , % СБ ООШ ' з Плотность ПСА, нг/мл/см 17,6 0,594 64,2 ± 4,1 63,1 ± 4,4 56,9 ± 3,3 40,2 ± 3,9 0,72 ± 0,09 0,64 ± 0,07
Скорость повышения уровня ПСА, нг/мл 0,77 51,6 ± 3,7 37,5 ± 3,6 0,50 ± 0,04
ПСА Qj-АХТ, нг/мл 11,5 65,6 ± 3,4 58,8 ± 1,2 0,89 ± 0,05
Примечание. Различия между группами достоверны - р < 0,05.
Получены высокие достоверные (р < 0,01) корреляционные различия между клинической стадией опухоли и свободной и связанной фракцией антигена (соответственно гху = = +0,622 ± 0,006 и гху = +0,714 ± 0,008).
Изолированный показатель общего антигена меньше коррелировал с размером опухоли (гху = +0,455 ± 0,001, р < 0,05) и больше с наличием метастазов (гху = +0,649 ± 0,002, р < 0,03). Так, при величине антигена более 100 нг/мл метастатическая аденокарцинома отмечалась в 100% случаев, а более 10 нг/мл — в 16,7%, особенно если это была низкодифферен-цированная опухоль.
Вообще изолированный тест простатического антигена становился высокочувствительным только при значениях более 20 нг/мл. Для радикального лечения рака железы необходимо выявить его на ранней стадии, а большинство случаев локализованного рака (56,5% — I и 33,8% — II стадия) приходилось на так называемую серую зону, где значения антигена равны 4—10 нг/мл.
Тем не менее, рассчитанная прогностическая значимость положительного результата при дискриминационных значениях антигена < 4 и > 10 нг/мл, была относительно невысокой (соответственно 56 и 69%) и отражала, таким образом, слабо выраженное самостоятельное значение общего антигена как критерия оценки стадий рака железы.
По данным литературы, рак железы обнаруживали при нормальных или очень низких значениях антигена, на основании чего авторы делают вывод о низкой информативности указан-
ного показателя, диагностическая ценность которого, как самостоятельного метода исследования, уменьшалась по мере снижения его уровня, а чувствительность метода недостаточна для определения латентного фокального вы-сокодифференцированного рака железы
[11, 21, 23].
Наши исследования показали, что при концентрации антигена от 5 до 20 нг/мл обнаружение рака железы достигало 12,7 ± 1,3%, при 20—30 нг/мл вероятность обнаружения увеличивалась до 37,4 ± 1,9%, а при 30—50 нг/мл — до 65,8 ± 2,7% и только при уровне более 60 нг/мл — практически у всех обследуемых подтверждается диагноз рака железы.
Проведенный анализ чувствительности и специфичности (БОС-анализ) концентрации антигена в стадировании аденокарциномы предстательной железы показал удовлетворительные характеристики этого теста (табл. 5).
Средние величины чувствительности и специфичности антигена и его фракций при адено-карциноме предстательной железы составили соответственно 52,3 и 40,1%. При этом как чувствительность, так и специфичность маркера достоверно (р < 0,01) снижались при локализованной аденокарциноме (соответственно 39,9 и 27,8%) и увеличивались при местно-распрост-раненной и метастатической опухоли (соответственно 69,3 и 46,1%) (р < 0,02).
В целом приходится констатировать, что уровень антигена при локализованной адено-карциноме самостоятельного диагностического значения не имеет.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гориловский Л.М., Кривицкий И.В. Выявление рака предстательной железы у больных пожилого и старческого возраста со значением ПСА от 4 до 10 нг\мл.
2. Гориловский Л.М., Трапезникова М.Ф., Шибаев А.Н., Миронова О.С., Любимова Н.В., Казанцева И.А., Кушлинский Н.Е. Эндотелиальный фактор роста сыворотки и простатспецифический антиген у пациентов с раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. VI Европейский конгресс по клинической геронтологии. Клин. геронтол. 2002; 8(5): 170-170.
3. Гориловский Л.М., Толстова С. С. Рак предстатель -ной железы. В кн.: Избранные главы гериатрической урологии. М.; 2000. 202-227.
4. Каприн А.Д., Подшивалов А.В. Современные аспекты диагностики рака простаты. Андрол. и генитальн. хирургия. 2002; 1: 39-40.
5. Лоран О.Б., Крохотина Л.В., Пушкарь Д.Ю., Вали-ев А.З., Распер П.И. Возможности использования показателей фракций PSA для ранней диагностики рака предстательной железы у здоровых мужчин старше 50 лет. Урол. и нефрол. 1999; 1: 19-21.
6. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы: Руководство для врачей. М.: МЕДпресс,1996. 144 с.
7. Матвеев Б.П., Соколов А.В., Бухаркин Б.В., Ледян К.М., Тилк А.Э., Макарова Г.В. Клиническое использование простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы. Урол. и нефрол. 1991; 4: 8-12.
8. Резников Ю.П., Мазанов Г.Г., Седова Т.Н. Оценка соотношения свободного и общего сывороточного простатического специфического антигена как дополнительного метода в диагностике рака простаты. Урология. 1996; 6: 41-43.
9. Сергеева Н.С., Мишунина М.П., Кушлинский Н.Е., Маршутина Н.В., Стороженко И.В., Ахмедова С.А., Махмурова Н.Т., Викторов В.Н. Рак предстательной железы и простатспецифический антиген. Рос. онкол. журнал. 2000; 1: 44-48.
10. Brawer M.K. Prostate specific antigen: current status. CA Cancer. J. Clin. 1999; 49: 264.
11. Catalona W.J., Smith D.S., Ratliff T.L. et al. Measuremant of PSA as a screening test for prostate cancer. New Engl. J. Med. 1991; 324: 1156-1161.
12. Dorr V.J., Williamson S.K., Stephens R.L. Evaluation of prostate-specific antigen as a screening test for prostate cancer. Arch. Intern. Med. 1993; 153: 2529-2537.
13. Dutkiewicz S., Witeska A., Stepieri K. Relationship between prostate-specific antigen, prostate volume, retention volume and age in benign prostatic
hypertrophy (BPH)//Int. Urol. Nephrol.1995; 27: 763-768.
14. Eisenberger M.A., Nelson W.G. How much can we rely on the level of prostate-specific antigen as an end point for evaluation of clinical trials? A word of caution! J. Nat. Cancer. Inst. 1996; 88: 779-781.
15. Geary E.S., Stamey T.A. Pathological characteristics and prognosis of nonpalpable and palpable prostate cancers with a hybritech prostate specific antigen of 4 to 10 ng/ml. J. Urol. (Baltimore). 1996; 156: 1056-1058.
16. Honda S.A., Goldstein A.P., Morita T. et al. Clin. Chem. 1996; 42(11): 1758-1758.
17. Kibel A.S., Krithivas K., Shamel L.B. et al. Constitutive expression of high levels of prostate-specific antigen in the absence of prostate carcinoma. Urology. 1996; 48: 741-746.
18. Klein E.A. Can prostate specific antigen derivatives reduce the frequency of unnecessary prostate biopsies? J. Urol. 1996; 156: 443-444.
19. Komatsu K., Wehner N., Prestigiacomo A.F. et al. Physiologic (intraindividual) variation of serum prostate-specific antigen in 814 men from a screening population. Urology. 1996; 47: 343-346.
20. Lange N., Jichlinski P., Zellweger M. et al. Photodetection of early human bladder cancer based on the fluorescence of 5-aminolaevulinic acid hexylester-induced protoporphyrin IX: a pilot study. Вгступила. J. Cancer. 1999а; 80(1-2): 185-193.
21. Montironi R., Mazzucchelli R., Algaba F. Prostate-specific antigen as a marker of prostate disease. Virchows Arch. 2000; 436(4): 297-304.
22. Morgan Т.О., Jacobsen S.J., McCarthy W.F. et al. Age-specific reference ranges for serum prostate-specific antigen in black men. New. Engl. J. Med. 1996; 335: 304-310.
23. Murphy W.M. Prognostic factors in the pathological assessment of prostate cancer. Hum. Pathol. 1998; 29: 427-430.
24. Oesterling J.E., Jacobsen S.J., Chute C.G. et al. Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men: establishment of age-specific refer ence ranges. JAMA. 1993; 270: 860-864.
25. Pans E., Fossa S.D., Nilsson O. et al. International Hamburg Symposium on Tumor Markers, 8-th. Hamburg, 1995.
26. Partin A.W., Carter H.В., Chan D.W. et al. Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer: influence of tumor differentiation, tumor volume and benign hyperplasia. J. Urol. 1990; 143: 747.
27. Sokoll L.J., Chan D.W. Total, free, andcomplexed PSA: analysis and clinical utility. J. Clin. Ligand Assay. 1998; 21: 171-179.
28. Wang A.C., Valenzuela L.A., Murphy G.P. et al. Invest. Urol. 1979; 17: 159-163.
Поступила 01.09.2005
