CC BY
23
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ФОТОХИМИОТЕРАПИИ
В ЛЕЧЕНИИ Т-КПЕТОЧНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ КОЖИ
A.B. Килъдюшевский, О.В. Карзаное
МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского
Т-клеточная злокачественная лимфома кожи (T3J1K) - низкодиф-ференцированная, неходжкинская лимфома, характеризующаяся злокачественной пролиферацией Т-хелперных лимфоцитов, инфильтрирующих кожу [4]. Наиболее часто среди ТЗЛК встречается грибовидный микоз и синдром Сезари - лейкемический вариант эритродермической формы грибовидного микоза [5].
Как правило, инфильтративо-бляшечная форма заболевания имеет относительно благоприятное течение, а опухолевая или эритродер-мическая характеризуется низкой медианой выживания - в пределах 30-50 месяцев [2].
В последние годы широкое признание получила идея активного лечения ТЗЛК с применением современных химиотерапевтических препаратов в качестве моно- или полихимиотерапии, альфа-интерферона, электроимпульсной терапии на всю поверхность кожи, ПУВА-терапии или сочетания этих методов. Тем не менее, резистентность к проводимой терапии, возникающая при тяжелом прогрессирующем течении заболевания, осложнения, связанные с длительным применением агрессивных химиопрепаратов, а также низкая медиана выживания (в пределах 30 месяцев) делают чрезвычайно актуальной разработку новых подходов к лечению ТЗЛК [1,3,6,7].
Большой интерес во всем мире вызывает применение различных модификаторов биологических реакций (рекомбинантные цитокины, ретиноиды и др.). В этой связи мы сосредоточили свое внимание на особенностях иммунных модификаций под воздействием нового модулятора биологических реакций - экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ, синоним - фотоферез). Это новая форма лечения, основанная на аферезной иммуномодуляторной терапии, при которой обогащенная лейкоцитами периферическая кровь подвергается ультрафиолетовому облучению (УФО) в экстракорпоральном контуре, чтобы фотоинициировать метоксален. В настоящее время этот метод лечения применяется примерно в 80 крупнейших медицинских центрах мира. В нашей клинике ЭФХТ как метод монотерапии и в сочетании с другими модификаторами биологических реакций применяется в течение последних 10 лет и является стандартной терапией для лечения ТЗЛК.
Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности ЭФХТ у больных с различными формами и стадиями ТЗЛК.
Под наблюдением находились 37 больных с различными стадиями и формами ТЗЛК, лечение которым проводилось с применением ЭФХТ. В эритематозно-эритродермической стадии классической формы гри-
бовидного микоза (ГМ) было 9 больных. Патологический процессу них характеризовался эритематозными шелушащимися пятнами, иногда даже с явлениями везикуляции (у 2 больных), в 6 наблюдениях процесс носил распространенный характер с увеличением региональных лимфоузлов. При этом положительная динамика от гормонального лечения и химиотерапии отсутствовала.
У11 больных была инфильтративно-бляшечная стадия классической формы ГМ, которая характеризовалась наличием бляшек застойно-красного цвета, размером от крупной монеты до ладони взрослого человека, на их поверхности отсутствовал рост волос, имелись чешуй-ко-корки, лихенификации.
У11 больных была опухолевая стадия ГМ. Опухоли располагались на фоне пятнистых элементов и бляшек, размер их варьировал от вишни до кулака взрослого человека. Они имели плотно-эластическую консистенцию, плоскую или полушаровидую форму, фиолетовую окраску, у 7 больных наблюдались некроз или изъязвления в центре.
У 4 больных выявлена эритродермическая форма Аллопо - Бе-нье, при которой, наряду с эритродермией, отмечаются выраженная инфильтрация кожи, полилимфаденопатия, интенсивный зуд, аллопеция, ониходистрофия, гиперкератоз ладоней и подошв, гиперпигментация кожи.
У одного больного имелся синдром Сезари.
Во всех случаях заболевание характеризовалось хроническим прогредиентно-прогрессирующим течением. У11 пациентов очаги поражения практически не разрешились под воздействием кортикостероидной и полихимиотерапии, в том числе и у 7 пациентов с опухолевой стадией ГМ, у 3 - с эритродермической формой и у одного - с синдромом Сезари.
ЭФХТ проводили на аппарате «ПРИЗ-2». За 1,5-2 часа до процедуры больные принимали 8-те1Ьохурзога1еп (8-МОР) в дозе 0,6 мг/кг и затем подвергались прерывистой процедуре лейкафереза. Во избежание перекрытия спектральных полос излучения УФ-света белками плазмы, их удаляли дополнительным центрифугированием. Оставшиеся клетки ресуспендировали в 200 мл физиологического раствора ЫаС1. Таким образом, УФ-облучению подвергали приблизительно 250,0 мл обогащенной лейкоцитами крови, состоящей на 70-80% из мононукле-арных клеток. Перед реинфузией ее пропускали через стерильную одноразовую акриловую систему с внутренним просветом в 1 мм, и подвергали облучению ультрафиолетовым светом А (Х= 360-420 нм) в течение 30 мин. Экспозиция излучения составляла 2 Дж/см2. Курс лечения состоял из четырех процедур, проводимых через день. Спустя 3-4 месяца курс лечения при необходимости повторяли. В качестве монотерапии ЭФХТ проводили 19 больным, в комплексе с кортикостероидной, цитостатической или полихимиотерапией -18.
Результаты лечения оценивались нами по следующим критериям: клиническая ремиссия, значительное улучшение, улучшение, отсутствие эффекта, ухудшение.
- клиническая ремиссия - это полное разрешение очагов поражения, на месте которых оставались гиперпигментированные или депигментированные участки кожи без признаков воспаления, отсутствие зуда, значительное уменьшение в размерах лимфоузлов;
- значительное улучшение - почти полное разрешение очагов поражения, когда в оставшихся элементах наблюдалась четко выраженная тенденция к их разрешению, значительно уменьшался зуд, сокращались размеры лимфоузлов;
- улучшение - очаги поражения бледнели, отмечалось уплощение инфильтративно-бляшечных и опухолевых элементов, уменьшался зуд кожи;
- ухудшение - диссеминация процесса, дальнейший рост элементов, усиление зуда, дальнейшее увеличение лимфоузлов.
При оценке эффективности лечения учитывали также общее состояние больных.
В результате проведенного лечения у 31 больного ТЗЛК был получен положительный терапевтический эффект различной степени выраженности. При этом в 13 наблюдениях (35,1%) наблюдалась клиническая ремиссия, в 7 (18,9%) - значительное улучшение и в 11 (29,9%)
- улучшение состояния больных.
Наибольший эффект был достигнут у больных с эритродермической формой и эритематозно-эритродермической стадией классической формы ГМ. Первые признаки регресса (снижение интенсивности зуда, уменьшение гиперемии и шелушения) отмечались уже после первого сеанса ЭФХТ, а полное разрешение эритродермии наступало через 3-4 недели после окончания второго курса лечения. Лимфаденопатия уменьшалась в течение 4-6 недель после окончания лечения.
Менее выраженный клинический эффект был отмечен у больных с инфильтративно-бляшечной и опухолевой стадиями заболевания. В инс фильтративно-бляшечной стадии ГМ пяти пациентам в связи с недостаточной эффективностью ЭФХТ были назначены кортикосте-роидные препараты в дозе 30-40 мг преднизолона, а двум - в сочетании с проспидином.
При неэффективности ЭФХТ у больных с опухолевой стадией проводился курс полихимиотерапии, включавший в себя проспидин, цикпо-фосфан и винкристин. Эффект от комплексной терапии (ЭФХТ и полихимиотерапия) был отмечен у больного синдромом Сезари. Улучшение процесса выражалось в полном разрешении эритродермии и уменьшении количества клеток Сезари. Ремиссия наблюдалась более одного года.
Обобщая данные исследования динамики и показателей клеточного иммунитета, необходимо отметить, что у всех больных, независимо от формы и стадии заболевания, до лечения отмечалось выраженное снижение общего уровня Т-клеточной популяции, причем максимальное
- у больных с эритематозно-эритродермической стадией, а минимальное - у больных с опухолевой стадией.
6. За« 2192
Уровень митотической активности по экспрессии Кь67 у большинства больных находился на низком уровне. В то же время их лимфоциты характеризовались низкой экспрессией С095+антигена, ассоциированного с апоптозом. Все это указывало на преобладание в патогенезе данного заболевания лимфокумулятивных процессов над лимфопро-лиферативными.
После ЭФХТ у всех больных наблюдалось уменьшение дисбаланса субпопуляций Т-лимфоцитов. При эритродермической форме заболевания существенной динамики ИРИ не происходило.
Анализируя полученные данные, нельзя не отметить следующую характерную особенность: у всех больных до лечения сумма хелперной и супрессорной субпопуляций была значительно больше, чем общее количество Т-лимфоцитов. Очевидно, это связано с наличием в периферической крови атипичных клеток, обладающих двойной экспрессией. После лечения суммарное количество этих клеток незначительно отличалось от общего количества Т-лимфоцитов. Это косвенным образом свидетельствовало об уменьшении атипичных клеток, возможно, за счет избирательного воздействия ЭФХТ на патологический клон Т-лимфоцитов.
В результате проведения ЭФХТ увеличилась экспрессия Сй95+ антигена, ассоциированного с апоптозом (с 6,7±3,5 до 22,4±6,2%) (р<0,001), что свидетельствовало об активации процессов естественной элиминации опухолевых клеток.
Таким образом, проведенные нами исследования дают основание полагать, что наряду с иммуносупрессией клеточного звена иммунитета, ЭФХТ оказывает и выраженное иммунокорригирующее воздействие, выражающееся в тенденции к нормализации соотношения хелпе-ры/супрессоры у больных с различными стадиями и формами ГМ. Следует особо подчеркнуть, что положительные результаты лечения были получены на фоне нормализации клеточного иммунитета.
Анализ отдаленных результатов лечения 13 больных показал, что рецидивы наблюдались в сроки от 1 года до 3 лет после проведения лечения, еще у 13 - от 6 месяцев до 1 года, у 6 - от 3 до 6 месяцев, у 2 больных рецидив возник спустя 3-3,5 года после окончания курса терапии и лишь у 3 пациентов - спустя 3 месяца после выписки. Эти пациенты имели опухолевую стадию заболевания, получали комплексную терапию и закончили лечение без существенного улучшения. Таким образом, наиболее продолжительная ремиссия наблюдалась у больных с эритематозно-эритродермической стадией и эритродермической формой ГМ.
В течение всего времени активного наблюдения был зафиксирован только один случай перехода инфильтративно-бляшечной стадии в опухолевую, причем темп возникновения новых высыпаний при ре-цидивировании был значительно медленнее, чем у этих же больных до лечения.
В течение 5 лет наблюдения летальный исход был зафиксирован у 4 больных, у которых заболевание находилось в опухолевой стадии. У 2 больных летальный исход наступил через 2 года после лечения в результате сепсиса, у одного - через 4 месяца также вследствие сепсиса, еще одна больная умерла после трехлетней ремиссии вследствие астматического статуса.
По результатам наблюдения за больными в отдаленном периоде следует, что рецидивы не только возникали в более поздние сроки, но и протекали более благоприятно. Это выражалось в более полноценном ответе на проводимую терапию. Как известно, курсы стероидного лечения и полихимиотерапии при каждом последующем рецидиве дают все меньший клинический эффект. У больных, получавших ЭФХТ, последующие курсы цитостатической терапии были довольно эффективны. Более того, примерно в половине случаев лечения рецидивов использовались редуцированные курсы полихимиотерапии.
Наш опыт проведения ЭФХТ в течение 10-летнего периода свидетельствует о том, что эта терапия эффективна для лечения T3J1K и может явиться альтернативой к существующим методам лечения. В связи с более длительным периодом ремиссии и увеличением продолжительности жизни в отдаленном периоде, а также минимальным побочным действием, ЭФХТ должна рассматриваться как метод выбора для больных ТЗЛК. При опухолевой стадии заболевания или с недостаточно выраженным клиническим эффектом после 2-3 сеансов ЭФХТ необходимо проводить комбинированный метод лечения в сочетании с гормональной терапией, химиотерапией или с другими модификаторами биологических реакций (ИФН-а, ИЛ-12 и т.п.). Он позволяет в 97,3% случаев добиться положительного клинического эффекта различной степени выраженности и удлинения сроков ремиссии в 1,6-3 раза, в зависимости от формы и стадии ТЗЛК, а также снизить темпы прогрессирования процесса и уменьшить летальность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bunn P.A., Hoffman S.J., Norris D. et al. //Ann. Intern. Med. - 1994. - V. 121.
- P.592-602.
2. Kim Y.H., Bishop K., Varghese A., Hoppe R.T. //Arch. Dermatol. - 1995. - V. 131. -
P.1003-1008.
3. Kuzel T.M., Roenigk H.H. (Jr.), Samuelson E. et al. // J. Clin. Oncol. - 1995. - V. 13.
- P. 257-263.
4. Lutzner M., Edelson R., Schein P. etal.//Ann. Int. Med. - 1975. -V. 83- P. 534-552.
5. Sezary A., Bouvrain Y. // Bull. Soc. Fr. Dermatol. Syphil. - 1939. - V. 45.
- P. 254-260.
6. Stadler R., One H.G. // Cancer Res. - 1995. - V. 139. - P. 392-401.
7. Zackheim H.S.//Sem. Dermatol. - 1994.-V. 13. - P. 207-215.
