CC BY
216
Клиническое значение аполипопротеинов А и В
Г.А. Чумакова1'2*, О.В. Гриценко1, Н.Г. Веселовская2'3, Е.В. Вахромеева3, А.А. Козаренко1,2
1Алтайский государственный медицинский университет. Барнаул, Россия; 2Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН. Кемерово, Россия; 3Алтайский краевой кардиологический диспансер. Барнаул, Россия
Clinical role of apolipoproteins A and B
G.A. Chumakovau*, O.V. Gritsenko1, N.G. Veselovskaya2,3, E.V. Vakhromeeva3, A.A. Kozarenkou
1Altay State Medical University. Barnaul, Russia; 2Research Institute of Complex Cardiovascular Problems, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences. Kemerovo, Russia; 3Altay Region Cardiology Dispanser. Barnaul, Russia
Оценка и коррекция традиционных параметров атерогенной дислипидемии являются важными, но не достаточными методами наблюдения за прогрессом атеросклероза, в т.ч. коронарного. Для более точной диагностической и терапевтической оценки необходимо определять уровни АпоА1, АпоВ и их отношение, причем, чем ниже АпоВ/АпоА1, тем ниже сердечно-сосудистый риск.
Ключевые слова: атеросклероз, дислипидемия, апопротеины.
The assessment and correction of the traditional parameters of atherogenic dyslipidemia are important, but not exclusive methods in the management of atherosclerosis, including coronary artery atherosclerosis. More accurate diagnostic and therapeutic assessment requires the measurement of apolipoprotein (Apo) A, ApoB, and their ratio. Lower ApoB/ApoAI ratio values denote lower levels of cardiovascular risk.
Key words: Atherosclerosis, dyslipidemia, apoproteins.
Атеросклероз — хроническое заболевание, развивающееся в течение всей жизни, клинические проявления которого манифестируют спустя десятилетия скрытого развития, характеризующиеся инфильтрацией кровеносных сосудов липидами и лейкоцитами [1]. Существует множество факторов риска (ФР), которые способствуют развитию атеросклероза. Современные данные показывают, что отягощенный семейный анамнез и изменения в метаболизме липидов, включая снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛВП), аполипопро-теина (Апо) А, повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов (ТГ), АпоВ, высокий уровень липопротеина (а) (Лп (а)) — важные ФР ишемической болезни сердца (ИБС) [3] и ее эквивалентов, прежде всего сахарного диабета 2 типа (СД-2). Согласно проведенному исследованию Atherosclerosis Risk in Communities Study существует достоверная взаимосвязь между уровнем инсулина крови натощак и степенью атеросклеротического поражения артериальных
стенок. Проспективные, эпидемиологические исследования подтвердили, что гиперинсулинемия (ГИ) увеличивает риск развития атеросклероза коронарных артерий (КА) [4]. Ассоциация между уровнем холестерина (ХС) и риском развития атеросклероза достаточно доказана во многих крупных исследованиях, таких как Framingham Heart Study [5] и других.
Липиды, ХС и ТГ, синтезированнные в организме или поступившие с пищей, необходимы каждой клетке человеческого организма. Они поступают в различные ткани в виде специфической транспортной формы в соединении с белками, так называемых липопротеинов, которые отличаются по размеру, а также по составу липи-дов и белков [6]. Белковые компоненты липопротеинов, так называемые апопротеины, выполняют следующие важные функции:
— способствуют растворению эфиров холестерина (ЭХС) и ТГ посредством взаимодействия с фосфо-липидами (ФЛ);
©Коллектив авторов, 2011 e-mail: g.a.chumakova@mail.ru Тел.: 8-903-910-80-40
[',2 Чумакова Г.А. (*контактное лицо) — 'профессор кафедры госпитальной и поликлинической терапии, 2в.н.с. отдела мультифокального атеросклероза; 'Гриценко О.В. — аспирант кафедры госпитальной и поликлинической терапии, 2,3Веселовская Н.Г. — 2 с.н.с. отдела мультифокального атеросклероза, 3врач отделения артериальной гипертонии; 3Вахромеева Е.В. — врач клинической лаборатории; 1,2 Козаренко А.А. — 1н.с. отдела мультифокального атеросклероза, 2аспирант].
— регулируют взаимодействие липидов с такими ферментами как лицетинхолестеринацилтрансфе-раза (ЛХАТ), липопротеинлипаза (ЛПЛ), печеночная липаза;
— связывают липопротеины с рецепторами на поверхности клеток.
Каждый липопротеиновый комплекс имеет в своем составе один или несколько апопротеинов, которые во многом определяют его функциональные свойства [7].
Аполипопротеин AI
Апо группы А являются главными белковыми компонентами ЛВП. Повышение уровней циркулирующих главных апо ЛВП АпоА1 и АпоА11 рассматривается как предикторы уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [8]. Наиболее доказанными антиате-рогенными свойствами обладает АпоА1, что является объектом многих исследований [9]. ~ 70 % белка ЛВП составляет АпоА1 [9]. ApoAI имеет уникальную структуру и конформационную гибкость, которые, возможно, определяют его основные функции [10]. В АпоА1 выделяют 8 полных амфифильных спиралей из 22 аминокислотных остатков и два 11-аминокислотных повтора [11]. Повышение уровня ЛВП и АпоА1 приводит к уменьшению риска развития ССЗ. Это связано с их важной ролью в обратном транспорте ХС в печень и с рядом дополнительных протективных свойств, таких как противовоспалительные, антиокислительные и регенеративные в отношении эндотелиальной клетки [12].
АпоА1 стабилизирует циркулирующие антиатероген-ные частицы ЛВП и управляет их биогенетикой, метаболизмом и функциональными взаимодействиями [13]. Число циркулирующих ЛВП в значительной степени определяется концентрацией его основного апо — АпоА1. В ряде исследований последних лет показано, что АпоА1 может быть более важным маркером риска ССЗ, чем традиционный уровень ХС ЛВП. Доказано, что у пациентов с ССЗ уровень АпоА1 ниже чем у здоровых людей [14]. В сравнении с плацебо, статины повышают как общий уровень ЛВП, так и АпоА1, причем данное повышение сохраняется на протяжении длительного времени. Хорошо известно, что увеличение уровня ЛВП в значительной степени определяет эффективность статинов по замедлению развития атеросклероза и риска ССЗ [15], в т.ч. при метаболическом синдроме (МС) [16]. Клеточный гомеос-таз ХС в значительной степени поддерживается благодаря тому, что АпоА1 обеспечивает выход ХС из клеток [17]. АпоА1 и АпоАП имеют антиокислительные свойства, а значит способствуют тому, что ЛВП тормозят окислительную модификацию ЛНП [18].
Обогащение ЛВП ТГ вредно, поскольку это приводит к снижению содержания АпоА1 в ЛВП. Все субпопуляции ЛВП оказывают следующие биологические эффекты, в которых большую роль играет АпоА1: обеспечивают обратный транспорт ХС, антиокислительный, противовоспалительный, антиапоптозный, вазодилати-ующий, антитромбический и антиинфекционные эффекты [19]. Защитное действие АпоА1 при обратном транспорте ХС связано с тем, что АпоА1 действует как акцептор для захвата ФЛ и свободного ХС в периферических тканях, и транспорта их в печень для выведения и стероидогенеза. АпоА1 существует в разнообразных конформациях. Это формы, свободные от липидов (lipid-free/poor), частично связанные с липидами (partially lapidated), и полностью связанные с липидами
(fully lipidated states), что зависит от концентраций липидов в крови. Физиологически липид-свободная форма AnoAI существует в термодинамически неустойчивом состоянии, в результате все AnoAI in vivo быстро связывается с липидами. Накоплены данные о том, что липид — свободный AnoAI является основным акцептором ХС от периферических клеток. Каждая молекула организована в пары анипараллельных спиральных связок; так имеются 4 спиральные связки у N — конца и 2 связки у С — конца (рисунок 1) [20].
Липид-свободный АпоА1, секретированный клетками, может функционально взаимодействовать с АТФ-связывающим кассетным транспортером ABCA1, который осуществляет отток ХС и ФЛ из клеток [21,22].
АпоА1 в дисковидных ЛВП активизирует фермент ЛХАТ, которая этерифицирует свободный ХС. Так происходит преобразование формы частиц ЛВП от дисковид-ной до сферической. Выявлены определенные локализации АпоА1, участвующие в активации ЛХАТ, ответственные за усиленную каталитическую активность ЛВП [23,24]. АпоА1 также взаимодействует с классом В фагоцитарных рецепторов I типа (SR-BI) [10], которые находятся в печени и стероидогенных тканях, поглощающих ЛВП, тем самым способствуя оттоку ХС от тканей, снижая риск развития раннего атеросклероза [25].
АпоА1 связывается с липидами ЛВП главным образом через участок из 22 амфифильных аминокислотных остатков, образующих a-спираль, и отделенных остатками пролина, по которым происходит расщепление спирали [23]. АпоА1 — ассоциированные частицы ЛВП, служат акцепторами ХС, секретируемого клетками [23,26].
Аполипопротеин AII
Больше 95 % плазменного АпоАП связано с ЛВП, что составляет ~ 20 % общей массы ЛВП [27]. Концентрация АпоАП в плазме крови человека при нормальном уровне липидов составляет ~ 30 мг/дл и во многом определяется генетическими факторами [28]. Исследования физиологических эффектов АпоАП доказали их участие в обратном транспорте ХС, а также их антиокислительные, противовоспалительные и другие свойства, благодаря которым ЛВП, как полагают, обладают антиатерогенными свойства [29,30].
Впервые АпоАП был выделен из плазмы человека в 1972г [28]. АпоАП синтезируется в печени. Зрелая циркулирующая форма АпоАП состоит из 77 аминокислот. В плазме АпоАП человека существует, прежде всего, в виде гомодимера. Цистеиновый остаток АпоАП образует дисульфидную связь со второй молекулой АпоАП [11]. Отличительной чертой аминокислотного состава АпоАП является отсутствие гистидина, аргинина и триптофана. 16 остатков приходится на глутаминовую кислоту, 9 — на лизин, главной аминокислоты с основными свойствами в молекуле АпоАП. Известны несколько изоформ этого апо. Каждый изомер белка содержит связывающий участок, способный взаимодействовать с мембранными рецепторами ЛВП [28].
Гидрофобность человеческого АпоАП является ключевым регулирующим фактором метаболизма ЛВП [31]. Подтверждена сложная метаболическая роль АпоАП, включая его воздействие на плазменную концентрацию ТГ [27]. Результаты экспериментов in vitro и in vivo на трансгенных моделях мышей показали, что повышенная экспрессия АпоАП человека ассоциирована с низким уровнем ЛВП в плазме и гипертриглицеридемией (ГТГ),
Примечание: Шесть спиралей (А, В, С, D, Е, Б). Гидрофобные остатки окрашены более темным цветом. Рис. 1 АпоА1 [20]: Стереоскопическая структура АпоА-1.
обусловленной сниженным катаболизмом ТГ-богатых частиц липропротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) и хиломикронов (ХМ) в результате ингибирования ЛПЛ и печеночной липазы. Показано, что после жировой нагрузки, АпоАП соединяются с ТГ-богатыми частицами, нарушает их катаболизм и индуцирует ГТГ, степень (ст.) и продолжительность которой зависит от ст. экспрессии АпоАП.
Таким образом, АпоАП влияет на структуру, ремо-делирование, метаболические превращения ЛВП, модифицируя липидный метаболизм. Как показало изучение функционального полиморфизма 265Т/С промотора гена АпоАП в группе (гр.) здоровых 50-летних мужчин, АпоАП способствует накоплению висцерального жира и нарушению метаболизма крупных частиц ЛОНП. Даже небольших изменений концентрации АпоАП в плазме уже достаточно для проявления ГТГ после приема пищи [28]. Уровень АпоАП связан с плазменной концентрацией свободных жирных кислот (СЖК) и ТГ, а также с СД-2, атеросклерозом и абдоминальным ожирением (АО) [27].
Методами молекулярной биологии доказано, что вариации в гене АпоАП приводят к изменению секреции инсулина и оказывают влияние на уровень глюкозы после углеводной нагрузки. Более высокий уровень АпоАП также сопряжен с нарушенным углеводным обменом, проявляющимся снижением функциональной способности Р-клеток поджелудочной железы, уменьшением чувствительности тканей к инсулину, рассчитанной с учетом массы тела (МТ), уровней глюкозы и инсулина в тесте толерантности к глюкозе (ТТГ), а также изменением состава ФЛ ЛВП [28].
Установлено, что ЛВП плазмы человека представлены двумя главными типами частиц, отличающимися размером, плотностью и составом. В соответствии с видами белковых компонентов различают липопротеины, содержащие АпоА1 и АпоАП (ЛПА-1: А-П), и частицы, в состав
которых входит только АпоА1 (ЛПА-I) [32]. Несмотря на некоторые противоречия в экспериментальных данных, полученных in vitro, принято считать, что АпоА1 является более активным акцептором клеточного ХС и более эффективен в отношении селективного поглощения ЭХС клеткой, чем ЛПА1: А11 [28]. Гиперэкспрессия АпоАП у мышей увеличивает риск атеросклероза, возможно потому, что АпоАП удаляет АпоА1 от ЛВП. Это может влиять на нормальную способность АпоА1, содержащих ЛВП транспортировать клеточный ХС к печени для его экскреции. Именно поэтому АпоАП считают проатерогенными апо [11].
При патологических состояниях, характеризующихся низким уровнем ЛВП в плазме крови и умеренной ГТГ — Танжерская болезнь, гиперлипопротеинемия (ГЛП) 5 типа, АпоАП обнаруживается в составе ЛОНП. Предполагается, что снижение эффективности катаболизма ЛОНП под действием ЛПЛ связано с присутствием в этих частицах АпоАП. Аналогичная ситуация, возможно, реализуется при постпрандиальной ГТГ и низком уровне ЛВП в плазме крови у пациентов с МС. Высказано предположение, что при патологических условиях частицы АпоА1 утрачивают свою способность функционировать в качестве эффективных акцепторов клеточного ХС, и удаление ХС из клеток может поддерживаться частицами ЛПА1: А11.
Изучение взаимосвязи между уровнем АпоАП в сыворотке крови и риском развития ИБС в проспективном исследовании EPIC (Evaluation of c7E3 Fab in the Prevention of Ischemic Complications) — Norfolk cohort study показало, что более высокий уровень АпоАП ассоциирован с меньшим риском развития ИБС без клинических проявлений заболевания. Защитный эффект АпоАП оставался значимым после коррекции на эффекты АпоА1, ХС ЛВП, концентрации и размер ЛВП, что указывает на возможное наличие собственно антиатеро-генных свойств АпоАП [28].
AnoAI Milano
АпоА1 Milano — первый описанный мутант АпоА1, который отличается от белка дикого типа единственной заменой аминокислоты R173C, что приводит к формированию гомодимера (АпоА1 M — АпоА1 M) и гетеродимера с АпоАП (АпоА1 M — АпоАП). У носителей мутанта, все гетерозиготы, наблюдается очень низкий плазменный уровень ЛВП и умеренная ГТГ [33], но толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонных артерий (СА) у них не отличается от таковых у близких родственников, живущих в тех же самых условиях и имеющих нормальный уровень ЛВП [34]. Эти наблюдения предполагают наличие особого специфического защитного эффекта АпоА-I M [33].
Проведено исследование, результаты которого показали, что генотерапия АпоА1 Milano (n=15) уменьшала риск развития аортального атеросклероза на 65 % (p<0,001), тогда как дикий тип АтоМ (n=11) уменьшал его на 25 % (p=0,01) [35]. Несмотря на проатерогенный липидный профиль, который обычно ассоциируется с высоким риском преждевременного развития ССЗ (снижение уровня ЛВП, повышение ТГ), носители АтА! M не демонстрируют рост ССЗ [36]. Это позволило предположить, что АтоМ M-мутация увеличивает кардио-протективные эффекты
[37], тогда как другие авторы полагают, что дикий тип АтА! и АпoAI M функционально эквивалентны. Было показано на мышах, что экспрессия человеческого АтА! M не имела защитного преимущества над АтА! геном
[38]. АтоМ M формирует гомодимер АтоМ М/АтоМ M, который обладает большей удаляющей ХС способностью
[39]. Клинические испытания, при которых повторно проводили внутривенные (в/в) инъекции АтоМ M-ФЛ комплексов, продемонстрировало регресс существующих атером после 5 нед. лечения [40]. В одном из эксперемен-тальных исследований показано, что однократное введение ETC-216 (рекомбинантного apoA-Im/1-palmitoyl,2-oleoyl phosphatidylcholine complex) домашним свиньям, уменьшало степень сужения просвета стента из-за сокращения гиперплазированной интимы. На 28 день после введения ETC-216 у животных наблюдалось значительное улучшение значения индекса средней потери просвета — 21 + / -22 % vs 43 + / -13 % (р=0,01). Гистоморфометрический анализ показал, что ETC-216 сокращает индекс стеноза — 0,76 + / -0,15 vs 0,59 + / — 0,15 (р=0,01) и увеличивает область просвета — 2,1 + / -1,4 vs 3,7 + / -1,8 мм (р=0,02). Регрессионный анализ показал значимые различия величины просвета (р=0,004), области неоинтимы (р=0,003), индека стенозирования (р=0,001), и толщины неоинтимы (р=0,003). Эти данные позволяют предположить, что местное внутрикоронарное введение ETC-216 может быть полезно для предотвращения рестеноза после стентирова-ния коронарных артерий (КА) [41].
Аполипопротеин В
ЛНП частицы — главные переносчики циркулирующего ХС, и они играют ключевую роль в передаче и метаболизме ХС [5]. Однако, увеличиваются подтверждения того, что другие липопротеины, богатые ТГ, такие как ЛОНП и липропротеины промежуточной плотности (ЛПП) несут гораздо больший атерогенный потенциал. Каждая из частиц ЛНП, ЛПП, ЛОНП несет только молекулу АпоВ-100 [42]. АpoB представляет общее количество циркулирующих атерогенных частиц [43], в состав которого входят АпоВ-100 — белок массой 513 кДа, АпоВ-48 — белок массой 241 кДа [11]. Апо В-100 состоит из 4536 аминокислотных остатков (рисунок 2).
Memo A Lys Ala Gin Туг Lys Lys Asn Lys His Arg His Mrcroß Arg Leu Thir Arg Lys Arg Gly Leu Lys Leu Ala
Примечание: Два места (A и B) вовлечены в закрепление АпоB-100 на ЛВП к протеогликанам. Места Л и В обозначены на рисунке и их основная последовательность дана ниже. Место B является также связывающим участком для рецептора ЛВП. Рис. 2 Лполипопротеин В [2]. Организация АпоB-100 на частице ЛВП.
АпoB-48 является усеченной формой АпoB-100, состоящей из остатков аминокислот 1-2152 и произведенной введением преждевременного стоп — кодона в mRNA последовательности альтернативной mRNA, соединенной комплексом APOBEC-1. АпoB-48 синтезируется в кишечнике и участвует в формировании и секреции XM. АпoB-100 синтезируется в печени и является важным структурным компонентом ЛОНП, ЛПП, ЛНП. AnoB-100 также служит лигандом для рецепторов, усиливающих захват ЛНП различными клетками [44].
AnoB-100 располагается вокруг липопротеина в виде "пояса". Первичная структура AnoB включает множество гидрофобных и амфифильных последовательностей, которые образуют a-спирали и ß-складчатые листы по всей длине молекулы и, вероятно, функционирующие как липид-связывающие домены [11]. N-концевой домен AtoB играет важную роль в сборке AfloB-содержащих липопротеинов [45]. N-концевой домен AtoB-100 на участке между 3000 и 3700 аминокислотными остатками важен для закрепления AtoB-100 на рецепторе ЛНП. Не имея N-концевого домена AtoB-100, АпоВ-48 не может связываться с рецептором ЛНП [11]. AtoB-100 связывается с рецепторами на поверхности клеток, определяет место захвата и скорость деградации других компонентов липопротеинов, в частности XC [7]. В связи с тем, что AtoB-100 нерастворим в водной среде, он связан с частицами липопротеинов и никогда не обнаруживается в плазме в свободном виде [44].
Результаты исследований подтверждают высокую значимость уровня AtoB-100 как предиктора развития острого инфаркта миокарда (ОИМ). В исследованиях IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) у 1522 обследованных повышенный уровень ApoB-100 достоверно коррелировал с высоким риском развития атеросклероза [46]. Эпидемиологические и клинические испытания указывают на то, что АпоB превосходит любой из показателей XC, для выявления повышенного риска развития ССЗ и для оценки эффективности проводимой липид-понижающей терапии [47].
Исследования показали, что существуют различия в АпoB между пациентами с СД-2 и без него. Уровень AroB
ЛПП ЛПП
Атерогенез Антиатерогенез
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ РИСК
Рис. 3 Место апоВ и апоА1 в оценке риска ССЗ [53].
значительно выше у женщин, с СД, в отличие от мужчин [48]. В ходе Copenhagen City Heart Study были изучены 9231 пациентов, женщин и мужчин без признаков атеросклеротическо-го поражения, у которых в течение 8 лет наблюдали следующие сердечно-сосудистые события (ССС): ИБС, ИМ, ише-мическая цереброваскулярная болезнь (ЦВБ), ишемический инсульт (ИИ) и любое другое ишемическое ССС. Было показано, АпоВ прогнозирует ишемические ССС у обоих полов лучше, чем ЛНП [49]. При МС и при СД-2 АпоВ в липопротеинах могут гликозилироваться, особенно в малых плотных ЛНП. Уровень гликированных АпоВ может отражать атерогенный риск при СД-2 [50]. Отношение АпоВ/АпоА
Концентрация ЛНП долгие годы была главным показателем в оценке сердечно-сосудистого риска (ССР) и главной мишенью для лечения. Несмотря на значительный прогресс в предупреждении ССЗ за последние десятилетия, существует практически единодушное согласие среди эпидемиологов и клиницистов, что оценка коронарного риска, базирующегося исключительно на уровне ХС ЛНП, не является оптимальной [51], в особенности у людей с промежуточным риском [52]. Были сделаны попытки поиска независимого или нового ФР ССЗ [53].
АпоВ является важным протеином, содержащимся в ЛНП, в ЛПП и в ЛОНП; АпоА1 — протеином ЛВП. Отношение АпоВ/АпоА1 служит ценным параметром для определения атерогенного риска. В настоящее время существуют достаточное количество фактов, демонстрирующих, что это отношение лучше для оценки сосудистого риска, чем отношение ХС/(ХС — ЛНП). В исследовании INTERHEART впервые было показано, что отноше-
Литература
1. Mathieu P, Pibarot P, Despres J-P. Metabolic Syndrome: The Danger Signal in Atherosclerosis. Vasc Health Risk Manag 2006; 2(3): 285-302.
2. Olofsson S-O, Wiklund O, Boren J. Apolipoproteins A-I and B: biosynthesis, role in the development of atherosclerosis and targets for intervention against cardiovascular disease. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(4): 491-502.
3. Baroni MG, Berni A, Romeo S, et al. Genetic study of common variants at the Apo E, Apo AI, Apo CIII, Apo B, lipoprotein lipase (LPL) and hepatic lipase (LIPC) genes and coronary artery disease (CAD): variation in LIPC gene associates with clinical outcomes in patients with established CAD. BMC Med Genet 2003; 4: 8.
4. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под редакцией акад Чазова Е.И., чл.- кор. РАМН Кухбарчука В.В., проф. С.А.Бойцова. М.: "MEDIA-
ние АпоВ/АпоА! является более мощным ФР ССЗ, чем курение, артериальная гипертония (АГ) и другие хорошо известные ФР [54]. В ходе исследования AMORIS (Apolipoprotein-related Mortality Risk) у > 120 тыс. пациентов > 40 лет были определены АпоА[ и АпоВ и изучена частота развития ИМ. По результатам исследования повышение значения отношения АпоВ/АпоАI было связано с повышением коронарного риска, причем более сильного, чем повышение значений отношений ХС/ (ХС-ЛПН) и (ХС-ЛПН)/(ХС-ЛВП) [55]. Даже при учете влияния других липидов, липопротеинов, холестериновых отношений, ценность отношения АпоВ/АпоАI не уменьшилась [56]. Это отношение отражает баланс между двумя полностью противоположными процессами: транспорт ХС к периферическим тканями и обратным транспортом к печени [57] (рисунок 3).
АпоВ/АпоАI отношение ассоциировано с присутствием отдельных компонентов МС [58], в т.ч. с инсулино-резистентностью (ИР). Независимо от традиционных ФР, компонентов МС и провоспалительных маркеров, это отношение добавляет независимую информацию к предсказанию увеличенного ССР [59,60]. Прогнозирующая способность одного только АпoB для стратификации риска ССЗ была сопоставима с отношением АпоВ/АпоАI и была выше, чем любое из обычных клинических измерений липидов [61]. Был оценен ССР у 391 мужчины, наблюдавшегося в течение 6,6 лет. У пациентов с исходным соотношением АпоВ/АпоАI не < 0,9 достоверно чаще развивались ССС, чем у мужчин с более высокими значениями этого показателя с отношением шансов (ОШ) 3,07. Напротив, при уровнях ХС ЛНП > 3,4 ммоль/л ССР практически не менялся (ОШ 1,04). Шведские ученые считают, что отношение АпоВ/АпоАI является более надежным предиктором ССР, чем уровень ХС ЛНП [62]. Результаты указывают, что отношение АпоВ/АпоАI — простой, точный новый ФР ССЗ [63].
Таким образом, оценка и коррекция традиционных параметров атерогенной дислипидемии являются важными, но недостаточными способами наблюдения за прогрессом атеросклероза, в т.ч. коронарного. Для более точной диагностической и терапевтической оценки необходимо определять уровни АпоАI и АпоВ и их отношение, причем, чем ниже АлоВ/АтА^ тем ниже ССР. Возможно, эти параметры могут иметь значение при прогнозировании долгосрочной эффективности оперативной реваску-ляризации миокарда при коронарном атеросклерозе.
MEDICA" 2007; 736 с.
5. Gazi I, Tsimihodimos V, Filippatos TD, et al. LDL cholesterol estimation in patients with the metabolic syndrome. Lipids Health Dis 2006; 5: 8.
6. Hübner K, Schwager T, Winkler K, et al. Computational Lipidology: Predicting Lipoprotein Density Profiles in Human Blood Plasma. PLoS Comput Biol 2008; 4(5): e1000079.
7. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Кардиоваск тер проф 2009; 6 (приложение 3): 15.
8. Kyung-Hyun Cho, Jae-Ryong Kim. A reconstituted HDL containing V156K or R173C apoA-I exhibited anti-inflammatory activity in apo-E deficient mice and showed resistance to myeloperoxidase-mediated oxidation. Exp Mol Med 2009; 41(6): 417-28.
9. Brouillette CG, Anantharamaiah GM, Engler JA, et al. Structural models of human apolipoprotein A-I: critical analysis and review. Biochim Biophys Acta 2001; 1531(1-2): 4-46.
10. Gorshkova IN, Tong Liu, Horng-Yuan Kan, et al. Structure and Stability of Apolipoprotein A-I in Solution and in Discoidal High Density Lipoprotein Probed by Double Charge Ablation and Deletion Mutation. Biochemistry 2006; 45(4): 1242-54.
11. Ожирение и нарушение липидного обмена. Под редакцией акад. РАН и РАМН Дедова И.И., чл. — кор. РАМН Г.А. Мельниченко. М.: "Рид Элсивер" 2010; 264 с.
12. Dao-Quan Peng, Brubaker G, Zhiping Wu, et al. Apolipoprotein A-I tryptophan substitution leads to resistance to myeloperoxidase mediated loss of function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28(11): 2063-70.
13. Chetty PS, Mayne L, Lund-Katz S, et al. Helical structure and stability in human apolipoprotein A-I by hydrogen exchange and mass spectrometry. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106(45): 19005-10.
14. Ooi EMM, Watts GF, Nestel PJ, et al. Dose-Dependent Regulation of High-Density Lipoprotein Metabolism with Rosuvastatin in the Metabolic Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 430-7.
15. McTaggart F, Jones P. Effects of statins on high-density lipoproteins: a potential contribution to cardiovascular benefit. Cardiovasc Drugs Ther 2008; 22(4): 321-38.
16. Sharifi F, Mousavinasab SN, Saeini M, et al. Prevalence of metabolic syndrome in an Adult Urban Population of the West of Iran. Exp Diabetes Res 2009; 2009: 136501.
17. Kuo-Liong Chien, Wei J, Chen, Hsiu-Ching Hsu, et al. Segregation analysis of apolipoprotein A1 levels in families of adolescents: A community-based study in Taiwan. BMC Genetics 2006, 7:4doi:10.1186/1471-2156-7-4.
18. Barter PJ, Nicholls S, Rye KA, et al. Antiinflammatory properties of HDL. Circ Res 2004; 95(8): 764-72.
19. Chapman MJ, Le Goff W, Guerin M, et al. Cholesteryl ester transfer protein: at the heart of the action of lipid-modulating therapy with statins, fibrates, niacin, and cholesteryl ester transfer protein inhibitors. Eur Heart J 2010; 31(2): 149-64.
20. Ajees AA, Anantharamaiah GM, Mishra VK, et al. Crystal structure of human apolipoprotein A-I: Insights into its protective effect against cardiovascular diseases. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103(7): 2126-31.
21. Van V, Eck M, Pennings M, Hoekstra M, et al. Scavenger receptor BI and ATP-binding cassette transporter A1 in reverse cholesterol transport and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2005; 16(3): 307-15.
22. Chroni A, Liu T, Gorshkova I, et al. The central helices of ApoA-I can promote ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)-mediated lipid efflux. Amino acid residues 220-231 of the wild-type ApoA-I are required for lipid efflux in vitro and high density lipoprotein formation in vivo. J Biol Chem 2003; 278(9): 6719-30.
23. Tall AR, Breslow JL, Rubin EM. Genetic disorders affecting plasma high — density lipoproteins. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease 2001; 2: 2915-36.
24. Cho KH, Durbin DM, Jonas A. Role of individual amino acids of apolipoprotein A — 1 in the activation of lecinin: Cholesterol acyltransferase and in HDL rearragements. J Lipid Res 2001; 42: 379-89.
25. Krieger M. Scavenger receptor class B type I is a multiligand HDL receptor that influences diverse physiologic systems. J Clin Invest 2001; 108(6): 793-7.
26. Linsel-Nitschke P, Tall AR. HLD as a target in the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Rev Drug Discov 2005; 4: 193-205.
27. Castellani LW, Nguyen CN, Charugundla S. Apolipoprotein AII Is a Regulator of Very Low Density Lipoprotein Metabolism and
Insulin Resistance. J Biol Chem 2008; 283(17): 11633-44.
28. Дислипидемии и атеросклероз. Под ред. проф., акад. РАМН Р.Г. Оганова. М.: "ГЭОТАР — МЕДИА" 2009; 160 с.
29. Tall AR. An overview of reverse cholesterol transport. Eur Heart J 1998; 19 Suppl A: A31-5.
30. Castellani LW, Navab M, Van Lenten BJ, et al. Overexpression of apolipoprotein AII in transgenic mice converts high density lipoproteins to proinflammatory particles. J Clin Invest 1997; 100(2): 464-74.
31. Kalopissis AD, Pastier D, Chambaz J. Apolipoprotein A-II: beyond genetic associations with lipid disorders and insulin resistance. Curr Opin Lipidol 2003; 14(2): 165-72.
32. Williams PT, Krauss RM, Vranizan KM, et al. Effects of Weight-Loss by Exercise and by Diet on Apolipoproteins A-I and A-II and the Particle-Size Distribution of High-Density Lipoproteins in Men. Metabolism 1992; 41(4): 441-9.
33. Rocco AG, Mollica L, Gianazza E, et al. A Model Structure for the Heterodimer apoA-IMilano-apoA-II Supports Its Peculiar Susceptibility to Proteolysis. Biophys J 2006; 91(8): 3043-9.
34. Sirtori CR, Calabresi L, Franceschini G, et al. Cardiovascular status of carriers of the apolipoprotein A-I (Milano) mutant: the Limone sul Garda study. Circulashion 2001; 103(15): 1949-54.
35. Wang L, Sharifi BG. Bone Marrow Transplantation Shows Superior Atheroprotective Effects of Gene Therapy With Apolipoprotein A-I Milano Compared With Wild-Type Apolipoprotein A-I in Hyperlipidemic Mice. JACC 2006; 48(7): 1459-68.
36. Franceschini G, Vecchio G, Gianfranceschi G, et al. Apolipoprotein A-IMilano: accelerated binding and dissociation from lipids of a human apolipoprotein variant. J Biol Chem 1985; 260: 16321-5.
37. Parolini C, Marchesi M, Lorenzon P, et al. Dose-related effects of repeated ETC-216 (recombinant apolipoprotein A-I Milano/1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine complexes) administrations on rabbit lipid-rich soft plaques: in vivo assessment by intravascular ultrasound and magnetic resonance imaging. JACC 2008; 51(11):1098-103.
38. Parolini C, Chiesa G, Gong E, et al. Apolipoprotein A-I and the molecular variant apoA-I (Milano): evaluation of the antiatherogenic effects in knock-in mouse model. Atherosclerosis 2005; 183(2): 222-9.
39. Calabresi L, Canavesi M, Bernini F, et al. Cell cholesterol efflux to reconstituted high-density lipoproteins containing the apolipoprotein A-IMilano dimer. Biochemistry 1999; 38(49): 16307-14.
40. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 90(17): 2292-300.
41. Kaul S, Rukshin V, Santos R, et al. Intramural delivery of recombinant apolipoprotein A-IMilano/phospholipid complex (ETC-216) inhibits in-stent stenosis in porcine coronary arteries. Circulation 2003; 107(20): 2551-4.
42. Andrikoula M, McDowell IF. The contribution of ApoB and ApoA1 measurements to cardiovascular risk assessment. Diabetes Obes Metab 2008; 10(4): 271-8.
43. Harper CR, Jacobson TA. Using Apolipoprotein B to Manage Dyslipidemic Patients: Time for a Change? Mayo Clin Proc 2010; 85(5): 440-5.
44. Richardson PE, Manchekar M, Dashti N, et al. Assembly of Lipoprotein Particles Containing Apolipoprotein-B: Structural Model for the Nascent Lipoprotein Particle Biophys J 2005; 88(4): 2789-800.
45. Jiang ZG, Gantz D, Bullitt E, et al. Defining Lipid Interacting Domains in the N-terminal Region of Apolipoprotein B. Biochemistry 2006; 45(39): 11799-808.
46. Арабидзе Г.Г., Ипатов А.И., Полякова О.В. и др. Аполипопротенин В100 и липопротеид (а) как факторы риска развития острого инфаркта миокарда. Клин фармак тер 2005; 14 (5): 87-9.
47. Barter PJ, Ballantyne CM, Carmena R, et al. Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the thirty-person/ten-country panel. J Intern Med 2006; 259(3): 247-58.
48. Williams K, Tchernof A, Hunt KJ, et al. Diabetes, Abdominal Adiposity, and Atherogenic Dyslipoproteinemia in Women Compared With Men. Diabetes 2008; 57(12): 3289-96.
49. Benn M, Nordestgaard BG, Jensen GB, et al. Improving prediction of ischemic cardiovascular disease in the general population using apolipoprotein B: the Copenhagen City Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27(3): 661-70.
50. Younis HN, Soran H, Sharma R, et al. Small-dense LDL and LDL glycation in metabolic syndrome and in statin-treated and non-statin-treated type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res 2010; 7(4): 289-95.
51. Superko HR, King S. III Lipid management to reduce cardiovascular risk: a new strategy is required. Circulation 2008; 117: 560-8.
52. Arad Y, Goodman KJ, Roth M, et al. Coronary calcification, coronary disease risk factors, C-reactive protein, and atherosclerotic cardiovascular disease events: the St. Francis Heart Study. JACC 2005; 46(1): 158-65.
53. Yufus S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364(9438): 937-52.
54. MillánJ, Pintó X, Muñoz A, et al. Lipoprotein ratios: Physiological significance and clinical usefulness in cardiovascular prevention. Vasc Health Risk Manag 2009; 5: 757-65.
55. Walldius G, Junger I, Aastveit AH, et al. The apoB/apoA-I ratio is better than the cholesterol ratios to estimate the balance
between plasma proatherogenic and antiatherogenic lipoproteins and to predict coronary risk. Clin Chem Lab Med 2004; 42(12): 1355-63.
56. Walldius G, Junger I. The apoB/apoA-I ratio: a strong, new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipid-lowering therapy — a review of evidence. J Intern Med 2006; 259: 493519.
57. Thompson A, Danesh J. Associations between apolipoprotein B, apolipoprotein AI, the apolipoprotein B/AI ratio and coronary heart disease: a literature-based meta-analysis of prospective studies. J Intern Med 2006; 259(5): 481-92.
58. Sierra-Johnson J, Somers VK, Kuniyoshi FH, et al. Comparison of apolipoprotein-B/apolipoprotein-AI in subjects with versus without the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2006; 98: 136973.
59. Sierra-Johnson J, Romero-Corral A, Somers VK, et al. ApoB/ apoA-I ratio: an independent predictor of insulin resistance in US non-diabetic subjects. Eur Heart J 2007; 28: 2637-43.
60. Sniderman AD. The apoB/apoA-I ratio and insulin resistance: sorting out the metabolic syndrome. Eur Heart J 2007; 28: 2563-4.
61. Sierra-Johnson J, Fisher RM, Romero-Corral A, et al. Concentration of apolipoprotein B is comparable with the apolipoprotein B/apolipoprotein A-I ratio and better than routine clinical lipid measurements in predicting coronary heart disease mortality: findings from a multi-ethnic US population. Eur Heart J 2009; 30(6): 710-7
62. Schmidt C, Fagerberg B, Wikstrand J, et al. ApoB/apoA-I ratio is related to femoral artery plaques and is predictive for future cardiovascular events in healthy men. Atherosclerois 2006; 189(1): 178-85.
63. Walldius G, Jungner I. The apoB/apoA-I ratio: a strong, new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipid-lowering therapy-- a review of the evidence. J Intern Med 2006; 259(5): 493-519.
Поступила 07/02-2011
