CC BY
55
ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ И ХОЛЕСТЕРОЗ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ: РАЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ РАЗЛИЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЕДИНОГО ПРОЦЕССА
Иванченкова Р.А., Атькова Е.Р.
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Иванченкова Римма Александровна E-mail:panacea@ inbox.ru
РЕЗЮМЕ
Цель: Анализ данных литературы по вопросам патогенеза ЖКБ и ХЖП.
Результаты: Высказано предположение, что ЖКБ и ХЖП представляют собой клинические субфенотипы одного и того же заболевания, общим фактором патогенеза у которых являются нарушения метаболизма ЛП низких плотностей, обусловленных полиморфизмом апоВ. Основная функция ЛП — транспорт в клетки НЖК и ПНЖК, которые выполняют в организме разные функции и транспортируются различными путями. НЖК являются энергетическим субстратом и доставляются к клеткам печени ТГ в составе ХМ при участии БЛК апоВ, Е-48. ПНЖК определяют функциональную специфику биологических мембран, транспортными формами являются ФЛ и ЭХС. АпоЕ определяет транспорт НЖК на этапе энтероциты — ХМ — гепатоциты — ЛОНП — ЛПП. Продолжение его уже составляет активный транспорт ПНЖК к клеткам в составе ЛНП при участии апоВ-100 рецепторов. Следовательно, уровень ХС в крови отражает степень дефицита в клетках ПНЖК. Исследование полиморфизма гена апоЕ позволяет говорить о том, что при ЖКБ и ХЖП выявляются нарушения метаболизма как НЖК (аллель е2), так и ПНЖК (аллель е4), но при ХЖП — чаще полиеновых (с увеличением и структурными изменениями ЛНП), а при ЖКБ — насыщенных жирных кислот (с увеличением ЛОНП). Этот факт позволяет объяснить, почему при ЖКБ нередко формируется холестероз, а при ХЖП — камни. Ключевые слова: желчнокаменная болезнь; холестероз желчного пузыря; жирные кислоты; аполипо-протеины.
SUMMARY
Objective: analysis of literature on the pathogenesis of GSD and GBC.
Results. It is suggested that the GSD and GBC are clinical subfenotypes the same disease, the common factor in the pathogenesis of which are metabolic disorders LP low densities, due to polymorphism of the apoB. The main function of the LP is transport into the cells of the NLC, and PUFA, which perform different functions in the body and transported in different ways. NLC are energy substrate, and are delivered to the cells of liver TG in the CM with the participation of apoB-48 BLK. PUFA determine the functional specificity of biological membranes, transport forms are PL and EHS. APOE determines the transport of the NLC at the stage of enterocytes — CM — hepatocytes — VLDL — BOB. Extension of its already active transport of fatty acids to the cells in the LDL. Consequently, the level of cholesterol in the blood reflects the degree of deficiency in the cells of PUFA. Investigation of polymorphism of apoE suggests that in GSD and GBC identified metabolic disorders as NLC (allele e2) and PUFA (allele e4), but the GBC — more polyunsaturated (with the increase and structural changes in LDL), and at GSD — saturated fatty acids (with an increase VLDL). This fact explains why, in the GSD is often formed cholesterosis, and for GBC — stones. Keywords: cholelithiasis; cholesterosis gallbladder; fatty acids; apolipoproteins.
OJ
о
Что представляют собой желчнокаменная болезнь (ЖКБ) и холестероз желчного пузыря (ХЖП) — разные заболевания желчного пузыря (ЖП) или лишь различные звенья единого процесса? На этот вопрос пытались ответить исследователи XIX- XX веков [28; 29], однако его нет и сейчас. Накопленные к настоящему времени (XXI веку) многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о наличии множества общих этиологических и патогенетических факторов в развитии этих заболеваний [9; 10; 15].
Частота сочетания ЖКБ и ХЖП, выявленная при холецистэктомиях, по данным статистики, варьирует от 15 до 70%, по результатам исследований, проведенных в нашей клинике, — 29,4% [7].
Анализ значимости факторов риска (зависимых и независимых) развития этих заболеваний показал, что наиболее часто встречающимися при ЖКБ являются: пол (женский) — 74%, ИМТ (индекс массы тела) — 55% и ХС крови — 47%, при ХЖП — ХС (61%) и ИМТ (44%). Исследования основных факторов риска при ЖКБ и ХЖП с применением корреляционного (частного и множественного) и регрессионного анализов позволили прийти к заключению, что ХС и ИМТ необходимо рассматривать как одинаково значимые, взаимосвязанные факторы риска. Тогда как независимые факторы (пол, наследственность) по своей значимости в группах ЖКБ и ХЖП различаются, что проявляется [26]:
• одинаковым соотношением мужчин и женщин (1:1,2) в группе ХЖП, преобладанием женщин (3:1) в группе ЖКБ;
• различием частоты «семейной отягощенно-сти» в группе ЖКБ (15,5%) и ХЖП (8%, р < 0,05) для родственников 1-й степени родства при одинаковом его типе — «мать больна, отец здоров»;
• одинаковым наследованием заболеваний по женской линии при большей частоте заболеваемости ЖКБ среди женщин (81%) и практически одинаковой среди мужчин (60%) и женщин (40%) при ХЖП.
Увеличение холестерина (ХС) у больных ХЖП происходит за счет ХС ЛНП (липопротеидов низкой плотности), а при ЖКБ — за счет ХС ЛНП и ХС ЛОНП (липопротеидов очень низкой плотности) и сопряжено с увеличением уровня апоВ, высокомолекулярного белка, осуществляющего транспорт ХС в клетку [1; 4; 5].
Нарушения в спектре липидов при ХЖП связаны с изменением уровня и структуры ЛНП. Состав ЛНП характеризуется сдвигом основного пика (ЕГ ЛНП) при денситометрии в сторону мелких, плотных частиц липопротеидов (ЛП), величина которого не коррелирует с ХС крови и отмечается при нормальном его уровне. Увеличение показателей концентрации ЛП (а), величины Rf ЛНП при отсутствии корреляции с уровнем ХС крови, возрастом и ИМТ позволяют расценивать их как независимые факторы
риска развития ХЖП. ЛП (а) (генетически детерминированная форма ЛНП, характеризующаяся наличием специфического апобелка (а), содержащего структурные элементы плазминогена [41]) и мелкие, плотные ЛНП обладают сниженной резистентностью к окислению, так как слабо связываются с апоВ, Е-рецепторами и длительное время циркулируют в кровотоке [30]. Модифицированные мелкие частицы ЛНП легко включаются в эндоцитоз и быстрее, чем другие ЛНП, проникают в ткань ЖП, где наряду с окисленными ЛП (а) интенсивно захватываются макрофагами и участвуют в формировании пенистых клеток (ПК) [2; 6].
При ЖКБ увеличение ХС находится в зависимости от возраста и ИМТ, не сопровождается столь значительным увеличением пика малых, плотных частиц ЛНП, как при ХЖП. Величина их ЕГ ЛНП коррелирует с ХС и слабо с триглицеридами (ТГ) крови. ЛП (а) при ЖКБ не коррелируют с возрастом, ИМТ, липидами крови, что подтверждает имеющиеся в литературе данные по этому вопросу [2] и позволяет расценивать его как независимый фактор в развитии хо-лелитиаза [6].
Увеличение ХС крови у больных ХЖП происходит на фоне снижения концентрации ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) (42,0 ± 2,5 мг/дл относительно 50,0 ± 3,0 мг/дл у здоровых лиц, р < 0,05), которое сопряжено с уменьшением фосфолипидов ЛВП (66,48 ± 3,42 и 132 ± 7,9 мг/дл, р < 0,05) и с качественным изменением состава индивидуальных фосфолипидов (ФЛ) за счет снижения доли лецитина [7].
Генетически детерминированная форма ЛНП — ЛП (а) играет патогенетическую роль в развитии и ЖКБ и ХЖП. В тех случаях, когда уровень ЛП (а) повышен, имеется большее сродство частиц ЛНП к тканям [48] и, очевидно, большая агрегабельность липидных частиц в желчи, что способствует формированию как ЖКБ, так и ХЖП [25]. Уровень ЛП (а) повышен у больных ЖКБ и ХЖП в одинаковом проценте случаев (25,0% и 30,0%). Гетерогенность же ЛНП при ХЖП выявляется достоверно чаще, чем при ЖКБ (75,0% и 50,0% соответственно) и наблюдается при нормальном уровне ХС крови. Тогда как при гиперхолестеринемии (ГХЭ) как у больных ХЖП, так и больных ЖКБ в подавляющем большинстве случаев (87,5%) ЕГ ЛНП имеет характеристику подвижности мелких плотных частиц [26].
Исследование полиморфизма трех кандидат-ных генов: аполипопротеина В («сигнального пептида» — фрагмента молекулы белка, позволяющего безошибочно находить специализированные структуры и связываться с ними [35]), па-раоксаназы 1 (семейство антиоксидантных генов,
Л 8
С т ш о
т
о
препятствующих окислительным модификациям ^ ЛНП [34]) и аденозинтрифосфат-связывающего
S кассетного транспортера типа А1 (клеточные транс-
^ портеры ХС [37])) показало, что в ядерных семьях
1 больных с ЖКБ и ХЖП отсутствует строгое сцепле-
= ние между изученными генами и заболеваниями.
¡! Тем не менее, отмеченное увеличение гетеро-
i генности ЛНП у гомозигот с DEL /DEL геноти-
^ =. пом сигнального пептида апоВ (Rf = 0,173 ± 0,005) i § по сравнению с INS /INS генотипом (0,139 ± 0,08, s i р < 0,05) может свидетельствовать о роли генотипа £ г DEL /DEL в определении гетерогенности фрак-¡3 S ций ЛНП у больных ЖКБ и ХЖП. Повышение же I уровня ЛП (а) у гомозигот с INS/ INS генотипом * до 28,9 ± 15,7 мг/дл относительно 2,9 ± 0,6 мг /дл при DEL / DEL генотипе (р < 0,05) позволяет предположить роль данного генотипа в определении В уровня ЛП (а) крови наряду с полиморфизмом Si апо (а). Достоверное увеличение уровня ТГ, ХС
° ЛОНП у гомозигот с S /S генотипом по сравнению
с С/С и С /S генотипами гена параоксаназы 1 (р < 0,05) позволяет оценить генотип S / S как генотип с наиболее негативным влиянием на спектр липидов крови, следствием воздействия которого происходит повышение уровня ТГ, ХС ЛОНП. Негативное влияние на уровень и гетерогенность ХС ЛНП, а также уровень ТГ и ХС ЛОНП оказывает аллель K гена ABCA1. Изменения в спектре липидов крови у гомозигот с К/ K и гетерозигот с R/K генотипом больше при сравнении с гомозиготами с RR генотипом (р < 0,05) [26].
Представленные факторы и анализ данных литературы по этому вопросу позволили предположить, что ЖКБ и ХЖП представляют собой клинические субфенотипы одного и того же заболевания, общим фактором патогенеза у которых являются нарушения метаболизма ЛП низких плотностей, обусловленных полиморфизмом апоВ [7].
Однако в последние годы активно рассматривается точка зрения, что уровень в крови ХС, выраженность ГХЭ отражают степень дефицита в клетках полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Функциональное значение ХС в транспорте ПНЖК состоит в том, что только в форме неполярных эфи-ров ХС клетки человека активно поглощают эти кислоты через апоВ-100-рецепторы [21]. Потребности в экзогенном ХС у соматических клеток нет. ХС поступает активно только в те клетки, которые используют его для синтеза биологически активных веществ: желчных кислот, стероидных и половых гормонов [43].
Единая система ЛП, сформировавшаяся в организме человека в процессе эволюции, предназначена для транспорта в гидратированной среде кровотока биологически важных гидрофобных веществ, а именно жирных кислот (ЖК), насыщенных (НЖК) и полиненасыщенных. Функции этих I ЖК различны. НЖК представляют собой основной энергетический субстрат для клеток, ПНЖК _J являются структурными компонентами, которые
определяют функциональную специфику биологических мембран [3].
Примерно % всех ЖК являются непредельными (ненасыщенными), то есть содержат двойные связи количеством от одной до шести. Алифатическая цепь ЖК является гидрофобной: чем больше длина структурированных в сложном липиде ацильных остатков, чем выше степень их ненасыщенности, тем гидрофобность сложных полярных и неполярных липидов оказывается выше [11; 17].
Ээкзогенные ПНЖК в клетках используются для синтеза индивидуальных ЖК и ФЛ (структурная функция) и эйкозаноидов (регуляторная функция) путем удлинения углеродной цепи и введения дополнительных двойных связей [12; 47]. Ресинтезированные ПНЖК встраиваются в мембрану клетки и обеспечивают:
• жидкостность мембран (чем более ПНЖК структурированы в ФЛ мембран, тем выше жидкостность и подвижность мембран) [14; 27];
• образование анулярных ФЛ (слой ФЛ с наиболее ненасыщенными ацильными цепями, группирующийся вокруг интегральных белков мембраны — рецепторов, ферментов, ионных каналов, сигнальных систем), создающих гидрофильную среду для интегральных белков, улучшая условия их функционирования [40].
Для реализации структурной функции ПНЖК поступают в клетки пассивным путем в составе ФЛ, и поглощения при этом ЛВП не происходит. Однако для выполнения регуляторной функции, для чего происходит синтез эйкозаноидов (про-стагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов), необходим активный транспорт ПНЖК, что возможно только путем рецепторного эндоцитоза [16].
Экзогенные НЖК транспортируются хило-микронами (ХМ) из энтероцитов в гепатоциты, где (в митохондриях и микросомах) происходит оптимизация НЖК по длине и в секретируемых уже нативных ТГ содержатся только С16 и С18 НЖК. Ресинтезированные в ТГ НЖК покидают гепатоциты в составе ЛОНП и далее, как и ПНЖК, транспортируются в клетки двумя разными путями: активным и пассивным.
Пассивный путь филогенетически более древний. НЖК поступают в клетки из полярных липидов не в форме ТГ, а свободных ЖК, так как гидролиз ТГ ЛОНП происходит уже в крови при участии постгепариновой липопротеидлипазы (ЛПЛ), при этом клетки ЛП не поглощают. Пассивный транспорт НЖК является многостадийным: гидролиз в крови ТГ — освобождение ЖК — ассоциация ЖК с альбумином — транспорт ЖК к клеткам — встраивание свободных ЖК в мембрану, которое определено не потребностями клетки, а только концентрацией в крови связанных с альбумином свободных ЖК. Встраивание ЖК существенно меняет структуру клеточной мембраны, регулировать пассивный транспорт клетка не в состоянии [20] (см. рис.).
Активный транспорт относительно молодой и более совершенный, при этом клетка сама регулирует поступление НЖК путем синтеза апоВ, Е-100 рецепторов, который считают рецептором ЛНП. Транспорт ремнантных ХМ (рХМ) в печень осуществляется при участии специального рецептора — «рецептора рХМ», имеющего определенное структурное сходство с классическим апоВ, Е-рецептором, но в 4 раза крупнее. При активном транспорте через апоВ, Е-100 рецепторы НЖК поступают в клетку в составе неполярных липидов, при этом клетки поглощают ЛОНП. НЖК поступают в клетки в форме ТГ, гидролиз и освобождение НЖК происходит в клетке, но в процессе эндоцитоза структура мембраны не меняется [33; 39].
Все ЖК с длинной углеродной цепью (С и выше) практически нерастворимы в воде [11]. В силу этого, а также выраженной индивидуальности физико-химических свойств ЖК ковалентно связываются в форму сложных липидов со спиртами разной степени гидрофобности. НЖК глицерол этерифициру-ет с образованием неполярных триацилглицеридов (ТГ), ПНЖК — полярных ФЛ, при этерификации ПНЖК более гидрофобным спиртом холестеролом образуются неполярные эфиры ХС (ЭХС). Однако даже в форме сложных липидов НЖК и ПНЖК транспортируются разными путями [24].
В кровотоке сложные липиды транспортируют специфичные транспортные белки — аполипо-протеины (апо), основными из которых являются апоА и апоВ. Структурировать большое количество неполярных липидов способен только апоВ, так как представлен двумя изобелками: апоВ-48 и апоВ-100. АпоВ-48 формирует в энтероците ХМ и транспортирует этерифицированные в триацил-глицериды экзогенные НЖК и МНЖК (мононенасыщенные) от энтероцитов к гепатоцитам. Эти ЖК не используются как энергетический материал, а расщепляются в гепатоците с целью дальнейшей адаптации в организме (синтез эндогенных ЛП). Транспорт же эндогенных ЖК от гепатоцита к клеткам осуществляет уже апоВ-100, который формирует насцентные ЛОНП [22].
Последующая трансформация ЛОНП в кровотоке обусловлена особенностями структуры апоВ-100, включающего в свой состав домены (третий и пятый), различающиеся гидрофобностью: у пятого домена она выше, чем у третьего. Наличие в структуре апоВ-100 двух липидных доменов предопределило существование двух независимых этапов липолиза в ЛОНП. В силу низкой гидрофобности третий домен способен структурировать только НЖК в форме ТГ, пятый же домен способен связывать как ТГ, так и структурированные в эфирах ХС более гидрофобные ПНЖК [22].
В отличие от этого апоВ-48 имеет только один липидсвязывающий домен, способный структурировать лишь ТГ, то есть является транспортной формой только для НЖК. Отсутствие домена-лиганда обусловило и то, что вектором белок-липидного
комплекса (БЛК) апоВ-48 является апоЕ. Основная масса ХМ связывается с апоЕ-рецепторами гепатоцитов, так как ХМ лим-фотоком и по портальной вене поступают именно в печень. Следовательно, в энтеро-ците апоВ-48 структурируют все НЖК, независимо от их длины, ХМ представляют собой транспортную форму для НЖК, этерифици-рованных в триацилглицериды, а ФЛ и ХС являются только минорными структурными компонентами ХМ [24].
АпоА-1 в энтероцитах формирует БЛК с полярными ФЛ, содержащими ПНЖК, образуя ЛВП, и транспортируют их к клеткам различных органов. Здесь происходит ре-синтез эндогенных ЖК. ФЛ с вновь синтезированными ЖК встраиваются в плазматическую мембрану и во многом определяют специфическую функцию клетки. Снижение доли ПНЖК, изменение соотношения лецитина и сфингомиелина приводят к уменьшению жидкостности фосфолипидного монослоя и ухудшению функционирования клеток [14; 44].
Таким образом, синтез апоВ-48 и апоА-1 в энтероцитах определяется соотношением НЖК и ПНЖК в пище: чем больше в пище ПНЖК, тем выше в кровотоке содержание апоА-1 и ниже апоВ-48. Транспорт НЖК в составе ХМ происходит от энтероцитов к гепатоцитам. ФЛ же БЛК апоА-1 доставляют непосредственно к периферическим клеткам тканей. Различие обусловлено функциональной ролью НЖК и ПНЖК.
Как было сказано выше, НЖК являются ^^ энергетическим субстратом клеток с выделением АТФ в процессе в-окисления. Оптимальную длину углеродной цепи для этой реакции имеют ЖК с короткой и средней длиной. Эти кислоты и подвергаются в-окислению в митохондриях печени, а длинноцепочечные ЖК удлиняются [32]. В результате в гепатоцитах апоВ-100 структурируют в насцентные ЛОНП преимущественно НЖК 16:0 и 18:0 (см. рис.). Следовательно, жирнокислотный состав поступивших в гепатоциты ХМ и секретируемых гепатоцитами насцентных ЛОНП является разным, различается и структура формируемых ими апоВ-48 и апоВ-100 [13; 24].
Ресинтезированные в гепатоцитах и этерифицированные в триацилглицериды С16:0 и С18:0 НЖК структурируют в гепатоцитах апоВ-100, образуя насцентные ЛОНП. В них доминируют пальмитиновая и стеариновая ЖК, мононенасыщенная олеиновая кислота семейства ю-9. Именно эти кислоты являются оптимальным субстратом для гидролиза их гепаринзависимой липопротеидлипазой (ЛПЛ). По окончании первого этапа липолиза формируются ЛП промежуточной плотности (ЛПП) [42].
Наличие в апоВ-100 двух функционально различных зон ТГ в ЛОНП является основой того,
о
что липолиз в кровотоке протекает в два последовательных, но функционально разных этапа. Первый — гидролиз ЛОНП при участии постгепариновой ЛПЛ. Второй — гидролиз функциональной зоны ЛПП, в ходе которого меняется конформация апоВ-100 и образуется следующий класс апоВ-100 ЛП [31]. Скорость гидролиза ТГ при этом определяется не активностью печеночной триглицерол-гидролазы (П-ТГГ), а скоростью эквимолярного замещения ТГ на ЭХС в ассоциации с пятым доменом апоВ-100 [20].
Полное замещение ТГ функциональной зоны на ЭХС индуцирует вначале промежуточную, а затем финальную конформацию апоВ-100. Соотношение при этом ПНЖК-ЭХС/ТГ должно быть не менее 10:1. Только при этой конформации апоВ-100 домен-лиганд (первый домен) может взаимодействовать с апоВ-100 рецептором плазматических мембран клеток. При увеличении содержание ТГ в ЛНП они приобретают большие размеры и более низкую плотность (ЛНП-а), и лиганд в молекуле апоВ-100 не занимает активное положение и не взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток [38].
Следовательно, рецепторзависимое поглощение апоВ-100 ЛП произойдет только тогда, когда в ЛНП все НЖК будут замещены на ПНЖК. Источником ПНЖК в форме ЭХС для ЛПП являются Л ВП с БЛК апоА1. В ЛВП полиеновые кислоты переходят из полярных ФЛ в неполярные ЭХС (трансэтерификация ПНЖК). При участии белка, переносящего ЭХС, ПНЖК-ЭХС переходят из ЛВП в ЛНП и доставляются к клеткам [45].
Таким образом, НЖК и ПНЖК выполняют в организме разные функции и транспортируются различными путями. НЖК являются энергетическим субстратом и доставляются к клеткам печени ТГ в составе ХМ при участии БЛК апоВ-48. ПНЖК определяют функциональную специфику биологических мембран, их транспортными формами являются ФЛ и ЭХС. ФЛ в составе БЛК апоА-1 транспортируют ПНЖК непосредственно к клеткам. АпоВ-100, имеющий два липидсвязывающих домена, транспортирует НЖК в ассоциации с третьим (ЛОНП), а ПНЖК-ЭХС — в ассоциации с пятым (ЛНП).
Другой отличительной особенностью этих двух пулов ЖК является участие апоЕ в транспорте НЖК и полное отсутствие этого апобелка при переносе ПНЖК [23], что обусловлено отсутствием домена-лиганда в составе апоВ-48. Вследствие этого экзогенные НЖК акцептируются гепатоцитами в форме ТГ (в составе ХМ или рХМ) при участии апоВ, Е-48-рецепторов. Экзогенные НЖК являются лишь субстратом для синтеза нативных липидов, так как гепатоциты, как и любая периферическая клетка, поглощают только эндогенные НЖК. Ресинтезированные НЖК поступают в печень в форме ТГ в составе рЛОНП, синтезированных этими же гепатоцитами, или ЛПП путем апоВ, Е-100 эндоцитоза; рХМ, ЛНП-2 с этими рецепторами
не связываются [19; 20]. ПНЖК акцептируются в форме ПНЖК-ЭХС либо в составе ЛНП (лНП-1, ЛНП-2, ЛНП-3) через апоВ-100-рецепторы, либо в составе ЛВП-1 через апоЕ/А-1-рецепторы [36].
Любые изменения апоЕ могут быть причиной развития: 1) гипертриглицеридемии (нарушение поглощения клетками рЛОНП при апоВ, Е-100-эндоцитозе, либо рХМ при апоВ, Е-48-эндоцитозе); 2) гипер-липидемии — ГЛП (увеличение преß-фракции ЛП вследствие слабого связывания апоЕ2 с апоВ, Е-рецептором); 3) изменений содержания в крови апоВ-100 (нарушение поглощения рЛОНП при апоВ, Е-100-эндоцитозе, так и ЛНП-2 при апоВ-100-эндоцитозе) [18; 23].
Следовательно, апоЕ определяет транспорт НЖК на этапе энтероциты — ХМ — гепатоциты — ЛОНП — ЛПП. Продолжение его уже составляет активный транспорт к клеткам полиеновых кислот в ЛНП. Нарушение активного транспорта ПНЖК в большинстве случаев происходит на этапе перехода эфиров холестерина от ЛВП к ЛНП (см. рис.).
Предполагают, что патологией транспорта ПНЖК является атеросклероз и все его симптомы: гиперхолестеринемия, гипертония, гиперин-сулинемия, гиперагрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция, активация перекисного окисления, клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и воспаления. Атеросклероз начинается с того момента, когда клетки перестают поглощать ЛНП и в них возникает дефицит эсссенциальных ПНЖК [24; 46].
Патологией транспорта НЖК являются гипетри-глицеридемия, эссенциальная гипертония, избыточное депонирование ЖК в адипоцитах — ожирение, семейные формы гипертриглицеридемий (семейная хиломикронемия), гиперлипопротеидемия типа 1 по Д. Фредриксону, семейная дислипидемическая гипертония. Патологией транспорта НЖК является и так называемый «метаболический синдром Х», который включает те же симптомы [24].
Различия рецепторного транспорта НЖК и ПНЖК позволяют рассматривать проблему патогенеза ЖКБ и ХЖП с других позиций.
На основании клинических исследований, проведенных в нашей клинике, было высказано предположение, что при ЖКБ и ХЖП выявляются нарушения метаболизма как НЖК (аллель е2 гена апоЕ), так и ПНЖК (аллель е4 гена апоЕ), но при ХЖП — чаще полиеновых (с увеличением и структурными изменениями ЛНП), а при ЖКБ — насыщенных жирных кислот (с увеличением ЛОНП) [8].
Возможно, при ХЖП происходит нарушение как апоВ, Е-, так и апоВ-эндоцитоза (Е2/3 - 8,1%, Е3/ 4 Е4/ 3-8,1%), и в стенке ЖП образуются ПК различной этиологии. Появление аллеля е2 гена апоЕ обусловливает блокаду как апоВ, Е-48-эндоцитоза экзогенных рХМ, так и рЛОНП при участии апоВ, Е-100-эндоцитоза, что приводит к снижению их акцепции периферическими клетками и печенью,
Л 8
С т ш о
Транспорт НЖК и ПНЖК в составе липопротеидов различной плотности
замедлению трансформации рЛОНП в ЛПП, а затем и в ЛНП. В кровотоке при этом отмечается увеличение ЛПП (формирование прев-фракции ЛП), ЛОНП, ТГ, уменьшение ЛНП. Вследствие длительного циркулирования ЛП в русле крови начинается модификация ЛПП — мЛПП — с последующим фагоцитозом и формированием ПК [19]. Пенистые клетки содержат преимущественно НЖК (олеиновую) и моноеновые ЖК в форме ТГ. Эти клетки легко поддаются регрессу, так как фагоциты имеют нейтральные гидролазы для депонирования ТГ [23].
При наличии аллеля е4 апоЕ происходит блокада апоВ-100-эндоцитоза. Отмечается увеличение в крови ХС, ХСЛНП, что свидетельствует о нарушении поглощения ПНЖК, так как они транспортируются в комплексе с ЭХС в составе ЛНП-2. Субстратом для образования ПК являются ПНЖК-ЭХС (преимущественно линолевые и арахидоновые). Эти клетки не подвержены регрессу, так как лизосомы фагоцитов не имеют кислой гидролазы для гидролиза ЭХС. Вообще гидролиз гидрофобных ЭХС осуществляется крайне трудно, с участием эндогенных детергентов (желчных кислот) и только в тех клетках, которые синтезируют эйкозаноиды [36].
Следующая разновидность ПК — это клетки, образующиеся при модификации апоВ-белка, что возможно при блокаде и апоВ-и апоВ, Е-эндоцитоза, так как везде присутствует апобелок, и подвержены протеолизу, так как лизосомы фагоцитов легко расщепляют апоВ-100 [8].
Формирование холестером из пенистых клеток различного генеза и обладающих разной способностью к регрессу в определенной степени объясняет
нередко наблюдаемую неэффективность консервативной терапии заболевания.
При ЖКБ развитие ГЛП (аллель е4-10,2%) обусловливает перенасыщение желчи ХС с последующим образованием конкрементов (при снижении сократительной функции ЖП). Наличие аллеля б4, являющегося лигандом для рецепторного захвата рХМ и ЛОНП, влечет за собой увеличение в желчи более крупных ЛП, которые плохо абсорбируются и остаются в полости ЖП. Длительное пребывание модифицированных ЛП низкой плотности в полости ЖП является предпосылкой увеличения их агрегабельности и дальнейшей агглютинации с образованием центра нуклеации. Одновременно возможно и формирование различных форм холестероза (аллель е2 - 14,5%) [7; 8].
Наличие гетерогенности ЛНП, увеличение ЛП (а) являются лишь частными проявлениями в общей структуре нарушения метаболизма ЛП низкой плотности.
Подводя итог, можно предположить, что при ЖКБ и ХЖП имеет место нарушение метаболизма как насыщенных (аллель е2), так и полиненасыщенных (аллель е4) жирных кислот, обусловливающих возможность развития и ГХЭ, и ГЛП. Этот факт позволяет объяснить, почему при ЖКБ нередко формируется холестероз, а при ХЖП — камни. По-видимому, развитие ХЖП больше связано с изменением метаболизма полиеновых жирных кислот (с увеличением и структурными изменениями ЛНП), а при ЖКБ — насыщенных жирных кислот (с увеличением ЛОНП).
о
со
о
ЛИТЕРАТУРА
1. Гаценко В. П. Коррекция липидных нарушений у больных с хроническими заболеваниями желчного пузыря: Автореф. дис____канд.
мед. наук. — М., 2010.
2. Григорьева И. Н., Тихонов А. В., Рябиков А. Н. Высокий уровень ЛП (а) — независимый от возраста фактор риска желчнокаменной болезни // Мат. Всерос. конф. «Новые направления в клин. медицине», 15-16 июня 2000 г. — С. 36-37.
3. Дятловицкая Э. В. Сфинголипиды и злокачественный рост // Биохимия. — 1995. — Т. 60, № 2. — С. 843-850.
4. ИванченковаР. А., Измайлова Т. Ф., Лемина Т. Ф. и др. Холестероз желчного пузыря (клиника, диагностика, лечение) // Клин. мед. — 1997. — № 5. — С. 46-52.
5. Иванченкова Р. А., Свиридов А. В., Грачев С. В. Патогенез холесте-роза желчного пузыря: современный взгляд на патогенез, клинику, диагностику и лечение. — М.: МИА, 2002. — 200 с.
6. Иванченкова Р. А., Перова Н. В., Кислый Н.Д. и др. Липопротеиды низкой плотности у больных желчнокаменной болезнью и холе-стерозом желчного пузыря // Тер. арх. — 2005. — № 2. — С. 10-15.
7. Иванченкова Р. А. Хронические заболевания желчевыводящих путей. — М: Атмосфера, 2006. — 416 с.
8. Иванченкова Р. А., Гаценко В. П., Атькова Е. Р., Мешков А. Н. Особенности нарушения липидного обмена у больных ЖКБ и ХЖП с различными фенотипами аполипопротеина Е // Клин. мед. — 2010.
9. Ильченко А. А. Желчнокаменная болезнь. — М.: Анархарсис, 2004. — 199 с.
10. Ильченко А. А., Морозов И. А., Хомерики С. Г., Орлова Ю. Н. Холестероз желчного пузыря. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 240 с.
11. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. — СПб: Питер Пресс, 1995. — 304 с.
12. Левачев М. М. Жиры рыб в диетологии липопротеидемий и гипертонии. — М., 1988. — 156 с.
13. Лопухин Ю.М., Арчаков А. И., Владимиров Ю.А., Коган Э. Т. Хо-лестериноз: холестерин биомембран. Теоретические и клинические аспекты. — М.: Медицина, 1983. — 352 с.
14. Молотковский Ю. Г., Бергельсон Л. Д., Маневич Е. М. и др. Изучение липопротеидов высокой плотности с помощью липидспецифиче-ских флуоресцентных зондов // Биоорган. химия. — 1981. — № 9. — С. 1395 - 1403.
15. Морозов И. А., Ильченко А. А., Чикунова Б. З. и др. Количественный анализ морфологических проявлений холестероза и сопутствующей патологии желчного пузыря // Арх. патол. — 2004. — № 5. — С. 12-15.
16. МынкинГ. И., Короленко Т. А. Рецепторный и жидкофазный эндо-цитоз // Успехи соврем. биол. — 1992. — Т. 112, Вып. 2. — С. 253-264.
17. Рабинович А. Л., Рипатти П. О. Полиненасыщенные углеводородные цепи липидов: структура, свойства, функции // Успехи соврем. биол. — 1994. — Т. 114. — С. 581-593.
18. Творогова М. Г. Иммунореактивность апобелка В-100 и связывание с ЛНП-рецептором липопротеинов низкой плотности, обработанных фосфолипазой А2 // Биохимия. — 1998 — Т. 63,
№ 12. — С. 1682-1690.
19. ТертовВ. В. Множественно-модифицированные липопротеиды низкой плотности, циркулирующие в крови человека // Ангиология и сосуд. хирургия. — 1999. — Т. 5. — С. 218-240.
20. Титов В. Н. Транспорт в крови жирных кислот липопротеинами как макромолекулами: факты и гипотезы // Успехи физиол. наук. — 1999. — Т. 30, № 3. — С. 23-37.
21. Титов В. Н. Патогенез атеросклероза для ХХ1 века (обзор литературы) // Биохимия. — 1998. — № 1. — С. 3-11.
22. Титов В. Н. Транспорт в кровотоке жирных кислот как основная функция липопротеидов // Вопр. мед. химии. — 1997. — Т. 43, Вып. 34. — С. 195-206.
23. Титов В. Н., Творогова М. Г. Аполипопротеин Е в транспорте и рецепторном поглощении клетками насыщенных жирных кислот: факты и гипотеза (обзор литературы) // Клин. лабор. диагностика. — 2001. — № 2. — С. 3-9.
24. Титов В. Н. Лабораторная диагностика и диетотерапия гиперли-попротеинемий (биологические основы). — М.: ИД Медпрактика-М, 2006. — 328 с.
25. Шарашкина Н. В., Иванченкова Р. А, Кислый Н.Д. Липопротеид (а) при хронических заболеваниях желчевыводящих путей // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. Тезисы статей к 4-му съезду НОГР. — М., 2004. — № 1. — С. 69.
26. Шарашкина Н. В. Нарушения метаболизма липидов при хронических заболеваниях желчевыводящих путей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — 2005.
27. BangH. O., DyerbergJ. Lipid metabolism and ischemic heart disease in Greenland Eskimos // Adv Nutr Res. — 1980. — 3. — P. 1-22.
28. Bottcher A. Zur patologischen Anatomie der Gallenblase // Arch. Path. Anat. — 1857. — Bd 11, № 3. — S. 278-281.
29. Boyed W. Studies in gall-bladder pathology // Brit. J. Surg. — 1923. —
v. 10. — P. 337-356.
30. Chapman M. J., Lund-Katz S., Phillips M. C. et al. Low density lipoproteins subfractions: properties and functions // Atherosclerosis. — 1995. — P. 977-979.
31. Chapman M. J., Bruckert E. The aterogenic role of triglycerides and small, dense low density lipoproteins: impact of ciprofibrate therapy // Atherosclerosis. — 1996. — Vol. 124, Suppl. — S21-28.
32. Coates P.M., Tanaka P. Molecular basis of mitochondrial fatty acid oxidation defects // J. Lipid Res. — 1992. — Vol. 33, № 8. — P. 1099-110.
33. De Faria E., Fong L. G., Komaromy M. Relative roles of the LDL receptor, the LDL receptor-like protein, and hepatic lipase in chylomicron remnant removal by the liver // J. Lipid Res. — 1996. — Vol. 37. — P. 197 - 209.
34. Fortunato G., Rubba P., Panico S. et al. A paraoxonase gene polymorphism, PON 1 (55), as an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness in middle-aged women // Atherosclerosis. — 2003. — Vol. 167, № 1. — P. 141-148.
35. Gardemann A., Ohly D., Fink M. et al. Association of the insertion/deletion gene polymorphism of the apolipoprotein B signal peptide with myocardial infarction // Atherosclerosis. — 1998. — Vol. 141, № 1. — P. 167-175.
36. Huang Y., Liu X. Q., Rall S. C. Jr., Mahley R. W. Apolipoprotein E2 reduces the low density lipoprotein level in transgenic mice by impairing lipoprotein lipase-mediated lipolysis of triglyceride-rich lipoproteins // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273, № 28. — P. 17483-17490.
37. Ioannou Y. A. Multidrug permeases and subcellular cholesterol transport // Nature Reviews Molecular Cell Biology. — 2001. — Vol. 2. — P. 657-668.
38. Jager A., Kostence P. J., Rune H. G. et al. Microalbuminuria and peripheral arterial disease are independent predictor of cardiovascular and all-cause mortality, especially among hypertensive subjects // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1999. — Vol. 19. — P. 617-624.
39. Krapp A., Ahle S., KerstingS. Hepatic lipase mediates the uptake of chylomicrons and beta-VLDL into cells via the LDL receptor-related protein (LRP) // J. Lipid Res. — 1996. — Vol. 37. — P. 926-936.
40. Levy E., Beaulieu J.-F., Delvin E. et al. Human crypt intestinal epithelial cells are capable of lipid production, apolipoprotein synthesis, and lipoprotein assembly // J. Lipid Res. — 2000. — Vol. 41, № 1. — P. 12-22.
41. MacLean J. W., Tomlinson J. E., Kuang W. J. et al. Sequence of human apolipoprotein (a) is homologous to plasminogen // Nature. — 1987. — Vol. 330. — P. 132-137.
42. Marzolo M.P., Amigo Z., Nervi F. Hepatic production of very low density lipoprotein catabolism of LDL, biliary lipid secretion and bile salt byosinthesis in rats fed a bean // J. Lipid. Res. — 1993. — Vol. 34, № 5. — P. 807-814.
43. Mendoza S., Velazquez E., Osona A.. et al. Postmnopausal cylic estrogn-progestin therapy lowers lipoprotein (a) // J. Lab. Clin. Med. —
1994. — Vol. 123, № 6. — P. 837-841.
44. Quntao E. Is reverse cholesterol transport a misnomer for suggesting its role in the prevention of atheroma formation? // Atherosclerosis. —
1995. — Vol. 116, № 1. — P. 1-14.
45. Robins S. J. Management of lipid disorders: a basis and guide for therapeutic intervention/Под ред. В. А. Метельской. — М: Медицина, 2001. -176 с.
46. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s // Nature. — 1993. — Vol. 362. — P. 801-809.
47. WilliamH. Omega-3 fatty acids: the «Japanese» factor? // J. Am. Coll. Cardiol. — 2008. — Vol. 52. — P. 425-427.
48. Williams P. T., Dream D. M., Krauss R. M. Effects of dietary fat on high density lipoproteins subclasses are influenced by both apolipoprotein E isoforms and low density lipoprotein subclasses patterns // Am. J. Clin. Nutrition. — 1995. — Vol. 61. — P. 1234-1240.
