CC BY
10DOI: 10.31550/1727-2378-2018-154-10-43-46
Клиническое течение рака яичника
у больной-носительницы редкой мутации —
в гене ВКСА2 с.5286Т^ (p.Y1762X) Г|
И.В. Берлев1, А.Ф. Урманчеева1, 2, Е.Н. Имянитов1, Т.В. Городнова1, С.В. Кондратьев1, К.Д. Гусейнов1
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург
2 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург
Цель статьи: представить описание клинического случая редкой мутации в гене BRCA2 c.5286T>G (p.Y1762X) у больной раком яичника IIIC стадии.
Основные положения. Нами наблюдалась больная с рецидивирующим раком яичника. С учетом благоприятного течения заболевания (отсутствие признаков канцероматоза и эскалации уровня опухолевого маркера, длительные безрецидивные промежутки, ответ на платиновую терапию) были сформированы показания к высокопроизводительному секвенированию (Next Generation Sequencing) кодирующей последовательности генов BRCA1 и BRCA2. В результате секвенирования выявлена мутация в гене BRCA2 c.5286T>G (p.Y1762X). В настоящее время признаков прогрессирования опухолевого процесса, по данным инструментального обследования, нет. Заключение. Необходимо расширение показаний к молекулярно-генетическому тестированию у онкологических больных с целью установления наследственного характера заболевания, что может заметно изменить тактику лечения. Желательно также проводить тестирование здоровых родственников пациентки; в случае подтверждения мутации организуется комплекс мероприятий, направленных на предупреждение и раннюю диагностику онкологического заболевания. Ключевые слова: рак яичников, мутации, ген BRCA2.
Для цитирования: Берлев И.В., Урманчеева А.Ф., Имянитов Е.Н., Городнова Т.В., Кондратьев С.В., Гусейнов К.Д. Клиническое течение рака яичника у больной-носительницы редкой мутации в гене BRCA2 c.5286T>G (p.Y1762X) // Доктор.Ру. 2018. № 10 (154). С. 43-46. DOI: 10.31550/1727-2378-2018-154-10-43-46
The Clinical Course of Ovarian Cancer in a Patient with the Rare c.5286T>G (p.Y1762X) Mutation in the BRCA2 Gene n
45)
I.V. Berlev1, A.F. Urmancheeva1, 2, E.N. Imyanitov1, T.V. Gorodnova1, S.V. Kondratiev1, K.D. Guseinov1 M ^
U
1 N.N. Petrov National Medical Research Center for Oncology, Russian Ministry of Health, St. Petersburg
2 I.I. Mechnikov Northwestern State Medical University, Russian Ministry of Health, St. Petersburg
Objective of the Paper: To describe a clinical case of the rare c.5286T>G (p.Y1762X) mutation in the BRCA2 gene in a patient with stage IIIC ovarian cancer.
Key Points: We have followed up a female patient with recurrent ovarian cancer. Since her disease had a favorable course (no signs of carcinomatosis or elevated tumor marker levels, long recurrence-free periods, and a positive response to platinum-based therapy), this patient qualified as a candidate for next generation sequencing (NGS) of the coding regions of the BRCA1 and BRCA2 genes. NGS revealed the c.5286T>G (p.Y1762X) mutation in the BRCA2 gene. At present the patient has no signs of tumor progression, as assessed by instrumental investigation. Conclusion: The indications for molecular genetic testing in cancer patients should be expanded, to identify hereditary cases and significantly change treatment strategies. Healthy relatives of such patients should also undergo testing. If this mutation is found in the patient's relatives, a cancer prevention and early diagnosis plan can be developed for them. Keywords: ovarian cancer, mutations, BRCA2 gene.
For reference: Berlev I.V., Urmancheeva A.F., Imyanitov E.N., Gorodnova T.V., Kondratiev S.V., Guseinov K.D. The Clinical Course of Ovarian Cancer in a Patient with the Rare c.5286T>G (p.Y1762X) Mutation in the BRCA2 Gene. Doctor.Ru. 2018; 10(154): 47-50. DOI: 10.31550/1727-2378-2018154-10-43-46
В настоящее время принято выделять спорадический и наследственный рак яичника (РЯ). Наследственные опухолевые синдромы — это группа заболеваний,
проявление которых заключается в передаче из поколения в поколение практически фатальной предрасположенности к заболеванию — мутации [1].
Берлев Игорь Викторович — д. м. н., профессор,руководитель научного отделения онкогинекологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: iberlev@gmail.com
Городнова Татьяна Васильевна — к. м. н., научный сотрудник научного отделения онкогинекологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: t.gorodnova@mail.ru Гусейнов Константин Джамильевич — к. м. н., старший научный сотрудник научного отделения онкогинекологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: 9446312@gmail.com (Окончание на с. 44.)
Семейный наследственный РЯ — результат мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Каждая седьмая больная РЯ в России имеет наследственную повторяющуюся мутацию в генах BRCAl/2, при этом инсерция нуклеотида С в позиции 5382 гена BRCAl (5382^С) составляет до 90% всех мутаций гена BRCAl [2].
Мутационный статус генов BRCAl и BRCA2 у больных с семейным РЯ неоднократно подвергался анализу посредством секвенирования всех кодирующих участков. Исследования, проведенные в Москве, Санкт-Петербурге и Томске, показали, что мутации, не относящиеся к категории повторяющихся, встречаются в России значительно реже, чем странах Европы и в Северной Америке [3-8]. Тем не менее стремительное упрощение и удешевление технологий ДНК-анализа позволяет предположить, что в недалеком будущем полное секвени-рование генов BRCAl и BRCA2 станет настолько доступным, что будет применяться даже в случаях относительно низкой вероятности обнаружения генного дефекта [8].
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ БОЛЬНОЙ Т. М., 67 ЛЕТ
Из анамнеза. В 2011 г. при профилактическом осмотре по месту жительства у пациентки заподозрено наличие опухолей яичников. При эхографическом обследовании в малом тазу визуализировались солидные образования, исходящие из яичников, размерами 45 х 37 мм справа и 54 х 43 мм слева. Уровень СА-125 — 174 Ед/мл. Рост больной — 172 см, вес — 88 кг. Менструации с 14 лет, менопауза с 48 лет. Беременностей — 5, родов — 2, абортов — 3. Гинекологическими заболеваниями не страдала.
Сопутствующие заболевания. Гипертоническая болезнь II степени. Хронический смешанный (поверхностный атрофический) гастрит, вне обострения. Мочекаменная болезнь, конкремент левой почки. Кисты правой почки. Желчнокаменная болезнь, состояние после холецистэкто-мии (1996). Варикозная болезнь вен нижних конечностей, флебэктомия справа (1992). Наследственный онкологический анамнез отрицательный.
Больная госпитализирована в гинекологическое отделение городского онкологического диспансера, где ей выполнены лапаротомия, гистерэктомия, аднексэктомия, оментэк-томия, удаление узла на брюшине в области передней брюшной стенки. Гистологическое заключение — серозная цистаденокарцинома одного из яичников, большой сальник без метастазов, эндометрий индифферентного типа, узел с брюшины с клетками серозной аденокарциномы. Выставлен диагноз: РЯ ШС (pT3cNхM0).
Послеоперационный период протекал без осложнений. Назначены 6 циклов химиотерапии по схеме РС: паклитаксел в дозе 175 мг/м2/сут внутривенно, карбоплатин в дозе АиС 6 внутривенно; интервал — 21 день (последний цикл проведен 16.11.2011 г.). К моменту завершения адъювантной химиотерапии уровень СА-125 снизился до 8,2 Ед/мл.
Далее пациентка наблюдалась по месту жительства. С июля 2013 г. зафиксирован рост концентрации онко-
маркера СА-125 с 35,8 Ед/мл 16.07.2013 г. до 127 Ед/мл 17.09.2013 г. В октябре 2013 г. больная обратилась в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России для дообследования и определения тактики лечения.
Объективно: слизистая культи влагалища не изменена. В правой паховой области пальпировалось эластичное образование размерами до 2 см, безболезненное при пальпации, не связанное с кожей. При ректовагиналь-ном осмотре узловые образования и инфильтраты в малом тазу не определялись. Уровень маркера СА-125 составил 134 Ед/мл.
КТ органов грудной и брюшной полости объемные патологические образования не выявило. При МРТ (01.10.2013 г.) органов малого таза в правой подвздошной области на уровне гребня правой подвздошной кости выявлен узел солидной структуры с четкими неровными контурами размерами 28 х 37 х 30 мм (рис. 1). Накопление контрастного вещества неоднородное. В правой паховой области визуализировались узлы размерами от 7 х 7 мм до 14 х 16 мм, активно накапливавшие контрастный препарат.
При молекулярно-генетическом тестировании повторяющиеся мутаций в генах BRCA1 (5382insC, 4153deL, 185deLAG) и BRCA2 (6174 delT) у пациентки не найдены. Тест выполнен при помощи аллель-специфической ПЦР. Поставлен диагноз: РЯ IIIC (pT3cN0M0). Состояние после хирургического лечения и химиотерапии (6 циклов по схеме РС в 2011 г.). Рецидив в малом тазу. Метастаз в правые паховые лимфатические узлы.
Рис. 1. Магнитно-резонансная томограмма органов малого таза пациентки Т. М. от 01.10.2013 г. А — Cor Т2-взвешенное изображение TSE в корональной плоскости (TR — 4860, TE — 104, FOV — 30 х 30 см, MTX — 384 х 224, ST — 4 мм), стрелкой обозначен рецидивный узел; Б — Ax Т2- взвешенное изображение TSE в аксиальной плоскости (TR — 3740, TE — 104, FOV — 34 х 34 см, MTX — 320 х 224, ST — 4 мм), стрелкой обозначен рецидивный узел. Здесь и далее в статье фото авторов
Имянитов Евгений Наумович — член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор, руководитель отдела биологии опухолевого роста ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: evgeny@imyanitov.spbstu.ru
Кондратьев Сергей Валерьевич — к. м. н., сотрудник отделения краткосрочной химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: ser-kondratev@yandex.ru Урманчеева Адилия Феттеховна — д. м. н., профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России; ведущий научный сотрудник научного отделения онкогинекологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. E-mail: adaurm@mail.ru (Окончание. Начало см. на с. 43.)
44 | Doctor.ßn | Gynecology Endocrinology No. 10 (154) / 2018
В декабре 2013 г. больная госпитализирована в онкогине-кологическое отделение ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России для хирургического лечения.
При ревизии во время лапаротомии (06.10.2013 г.) обнаружена картина мелкоузлового канцероматоза в малом тазу; в правой подвздошной области, на брюшине (в области культи правой воронкотазовой связки) — солидный узел размерами около 40 мм с явлениями распада. Произведена циторедуктивная операция: удаление рецидивного узла, перитонэктомия, правосторонняя паховая лимфаденэкто-мия. С учетом оптимального объема циторедукции выполнена интраперитонеальная гипертермическая химиоперфузия цисплатином в дозе 100 мг/м2, уровень гипертермии — 41-43°С, объемная скорость — 1200 мл/мин, время — 60 мин. Интраоперационных осложнений не было. В послеоперационном периоде зафиксированы тошнота I степени, лейкопения I степени.
Гистологическое заключение: в 8 фрагментах брюшины, в 2 паховых лимфатических узлах метастазы серозной аденокарциномы яичников. Системная химиотерапия не проводилась.
В последующем пациентка наблюдалась по месту жительства. Признаки прогрессирования опухолевого процесса по результатам инструментального обследования (КТ, МРТ) не определялись. Анализ динамики уровня опухолевого маркера СА-125 эскалацию выше референтных значений не фиксировал (рис. 2).
В сентябре 2016 г. больная обратилась для определения дальнейшей тактики лечения в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова. МРТ малого таза (19.09.2016 г.) показала в левой подвздошной области рецидивный узел размерами 24 х 26 х 35 мм, тесно прилежавший к брюшине, с признаками инвазии стенок прилежащего отдела сигмовидной кишки. На постконтрастных изображениях отмечалось активное гетерогенное накопление парамагнетика данным узлом. На фоне послеоперационных и рубцовых изменений культя влагалища без особенностей (рис. 3).
Признаков канцероматоза и отдаленного метастазиро-вания в брюшной полости и грудной клетке по данным КТ не было. При проведении диагностической колоноскопии на расстоянии 25-26 см от ануса определялось сдавле-ние кишки извне плотным образованием, суживавшим просвет до 13-15 мм.
Больная госпитализирована для хирургического лечения. При ревизии органов брюшной полости и малого таза при лапаротомии 05.10.2016 г.: в брюшной полости, малом тазу канцероматоза нет. В брыжейке сигмовидной кишки найден солидный узел размером около 40 мм, инвазировав-
Рис. 2. Динамика уровня СА-125 за период наблюдения (2011—2017 гг.)
СА-125
Ед/мл 200 -180160140120 -10080 60 4020 0
Первичная
циторедукция
I рецидив
i
*****
II рецидив
2011 2012 2013 2014 2015 2016
2017
Рис. 3. Магнитно-резонансная томограмма органов малого таза пациентки Т. М. от 19.09.2016 г. А — Cor Т2-взвешенное изображение TSE в корональной плоскости (TR — 4860, TE — 104, FOV — 30 х 30 см, MTX — 384 х 224, ST — 4 мм), стрелкой обозначен рецидивный узел; Б — Ax Т2-взвешенное изображение TSE в аксиальной плоскости (TR — 3740, TE — 104, FOV — 34 х 34 см, MTX — 320 х 224, ST — 4 мм), стрелкой обозначен рецидивный узел
Ь^йг ,
Kw Ar
Б
ший стенку кишки. Произведена внутрибрюшная резекция сигмовидной кишки. По данным гистологического заключения и иммуногистохимического типирования № 349816: High grade серозная карцинома яичников (WT1, ER, CK7, p53, PAX8 — позитивные; CK20, Pr — негативные). Рецидив в малом тазу с инвазией в стенку сигмовидной кишки, регионарные лимфатические узлы без метастазов. Края резекции сигмовидной кишки негативные.
С учетом благоприятного течения заболевания (отсутствие признаков канцероматоза и эскалации уровня опухолевого маркера, длительные безрецидивные промежутки, ответ на платиновую терапию) сформированы показания к расширенному молекулярному тесту — высокопроизводительному секвенированию (Next Generation Sequencing) кодирующей последовательности генов BRCA1 и BRCA2. В результате секвенирования выявлена мутация в гене BRCA2 c.5286T>G (p.Y1762x).
В последующем пациентка получила 6 циклов химиотерапии по схеме РС (паклитаксел в дозе 175 мг/м2 внутривенно, карбоплатин в дозе AUC 6 внутривенно с интервалом 21 день). В настоящее время признаки прогрессирования опухолевого процесса, по данным инструментального обследования, не выявлены.
ОБСУЖДЕНИЕ
Многочисленные работы указывают на яркие клинические особенности наследственного РЯ [9-16]. В исследованиях J. Boyd и соавт. [10], I. Cass и соавт. [11], D.S. Tan и соавт. [12] убедительно продемонстрирована лучшая выживаемость пациенток с BRCA-ассоциированным РЯ в сравнении с женщинами со спорадическим. Опухолевые клетки с нарушенной функцией генов BRCA1/2 не способны восстанавливать разрывы двойной цепи ДНК и демонстрируют повышенную чувствительностью к различным ДНК-повреждающим агентам. Ранее в клинике ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» в нескольких исследованиях доказана высокая эффективность ДНК-повреждающего препарата цисплатина у больных РЯ — носительниц мутаций в генах BRCA1/2 [17, 18].
В статье представлено описание лечения больной РЯ с редкой мутацией в гене BRCA2 c.5286T>G (p.Yl762X) с анализом отдаленных результатов. Обращает на себя внимание, что у пациентки отсутствовали клинические признаки наследственного РЯ: заболевание манифестировало в 67 лет, случаев рака молочной железы или РЯ у родственниц не было. При молекулярно-генетическом тестировании повторяющиеся мутации в генах BRCA1 (5382insC, 4153deL, 185delAG) и BRCA2 (6174 deLT) у пациентки не обнаружены.
При анализе отдаленных результатов лечения обращал на себя внимание продолжительный бесплатиновый период: первый составил 48 месяцев, второй — 88,8 месяца. Это и послужило показанием к расширенному молекуляр-но-генетическому тесту. Мутация c.5286T>G (p.Yl762X) была описана A.J. WiLLems и соавт. (2008) у больного раком предстательной железы [19]. Однако в настоящее время не доста-
ЛИТЕРАТУРА
1. Имянитов Е.Н. Скрининг для лиц с наследственной предрасположенностью к раку. Практ. онкология. 2014; 11(2): 102-9. [Imyanitov E.N. Skrining dlya lits s nasledstvennoi predraspolozhennost'yu k raku. Prakt. onkologiya. 2014; 11(2): 102-9. (in Russian)]
2. Suspitsin E.N., Sherina N.Y., Ponomariova D.N., Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Gorodnova T.V. et al. High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients. Hered. Cancer Clin. Pract. 2009; 7(1): 5. DOI: 10.1186/1897-4287-7-5
3. Gayther S.A., Harrington P., Russell P., Kharkevich G., Garkavtse-va R.F., Ponder B.A. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia. Am. J. Hum. Genet. 1997; 60(5): 1239-42.
4. Grudinina N.A., Golubkov V.I., Tikhomirova O.S., Brezhne-va T.V., Hanson K.P., Vasilyev V.B. et al. Prevalence of widespread BRCA1 gene mutations in patients with familial breast cancer from St. Petersburg. Russ. J. Genet. 2005; 41(3): 318-22.
5. Iyevleva A.G., Suspitsin E.N., Kroeze K., Gorodnova T.V., Soko-lenko A.P., Buslov K.G. et al. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer patients. Cancer Lett. 2010; 298(2): 258-63. DOI: 10.1016/j.canlet.2010.07.013
6. Smirnova T.Y., Pospekhova N.I., Lyubchenko L.N., Tjulandin S.A., Gar'kavtseva R.F., Ginter E.K. et al. High incidence of mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in ovarian cancer. Bull. Exp. Biol. Med. 2007; 144(1): 83-5.
7. Tereschenko I.V., Basham V.M., Ponder B.A., Pharoah P.D. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer. Hum. Mutat. 2002; 19(2): 184-7.
8. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практ. онкология. 2010; 11(4): 258-66. [Imyanitov E.N. Nasledstvennyi rak molochnoi zhelezy. Prakt. onkologiya. 2010; 11(4): 258-66. (in Russian)]
9. Pal T., Permuth-Wey J., Kapoor R., Cantor A., Sutphen R. Improved survival in BRCA2 carriers with ovarian cancer. Fam. Cancer. 2007; 6(12): 113-19. DOI: 10.1007/s10689-006-9112-x
10. Boyd J., Sonoda Y., Federici M.G., Bogomolniy F., Rhei E., Mares-co D.L. et al. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer. JAMA. 2000; 283(17): 2260-5.
точно данных о клинической значимости мутации с.5286Т^ (р^1762Х) в гене BRCA2 у больных РЯ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В нашей работе сформулированы два важных прикладных аспекта. Во-первых, необходимо расширение показаний к молекулярно-генетическому тестированию у онкологических больных с целью установления наследственного характера заболевания, что может заметно изменить тактику лечения. Второй аспект — тестирование здоровых родственников пациентки; в случае подтверждения мутации организуется комплекс мероприятий, направленных на предупреждение и раннюю диагностику онкологического заболевания.
Работа поддержана грантом РНФ 14-25-00111.
11. Cass I., Baldwin R.L., Varkey T., Moslehi R., Narod S.A., Karlan B.Y. Improved survival in women with BRCA-associated ovarían carcinoma. Cancer. 2003; 97(9): 2187-95. DOI: 10.1002/cncr.11310
12. Tan D.S., Rothermundt C., Thomas K., Bancroft E., Eeles R., Shanley S. et al. "BRCAness" syndrome in ovarian cancer: a case — control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations. J. Clin. Oncol. 2008; 26(34): 5530-6. DOI: 10.1200/Jm.2008.16.1703
13. Chetrit A., Hirsh-Yechezkel G., Ben-David Y., Lubin F., Friedman E., Sadetzki S. Effect of BRCA1/2 mutations on long-term survival of patients with invasive ovarían cancer: the national Israeli study of ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 2008; 26(1): 20-5. DOI: 10.1200/ JCO.2007.11.6905
14. Yang D., Khan S., Sun Y., Hess K., Shmulevich I., Sood A.K. et al. Association of BRCA1 and BRCA2 mutations with survival, chemotherapy sensitivity, and gene mutator phenotype in patients with ovarian cancer. JAMA. 2011; 306(14): 1557-65. DOI: 10.1001/jama.2011.1456
15. Hyman D.M., Zhou Q., Iasonos A., Grisham R.N., Arnold A.G., Phillips M.F. et al. Improved survival for BRCA2-associated serous ovarian cancer compared with both BRCA-negat've and BRCA1-associated serous ovarian cancer. Cancer. 2012; 118(15): 3703-9. DOI: 10.1002/cncr.26655
16. Bolton K.L., Chenevix-Trench G., Goh C., Sadetzki S., Ramus S.J., Karlan B.Y. et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA. 2012; 307(4): 382-90. DOI: 10.1001/jama.2012.20
17. Gorodnova T.V., Sokolenko A.P., Ivantsov A.O., Iyevleva A.G., Suspitsin E.N., Aleksakhina S.N. et al. High response rates to neoadjuvant platinum-based therapy in ovarian cancer patients carrying germ-line BRCA mutation. Cancer Lett. 2015; 369(2): 3637. DOI: 10.1016/j.canlet.2015.08.028
18. Moiseyenko V.M., Chubenko V.A., Moiseyenko F.V., Zhabina A.S., Gorodnova T.V., Komarov Y.I. et al. Evidence for clinical efficacy of mitomycin C in heavily pretreated ovarían cancer patients carrying germ-line BRCA1 mutation. Med.l Oncol. 2014; 31(10): 199-201. DOI: 10.1007/s12032-014-0199-x
19. Willems A.J., Dawson S.J., Samaratunga H., De Luca A., Antill Y.C., Hopper J.L. et al. Loss of heterozygosity at the BRCA2 locus detected by multiplex ligation-dependentprobe amplification is common in prostate cancers from men with a germline BRCA2 mutation. Clin. Cancer Res. 2008; 14(10): 2953-61. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-5237 ID
46 | Doctor.I Gynecology Endocrinology No. 10 (154) I 2018
