CC BY
44
Клинический случай
© К.В. Меньшиков, Ш.И. Мусин, А.В. Султанбаев, И.А. Меньшикова, А.Ф. Насретдинов, Н.И. Султанбаева, 2020
УДК 618.11-006.699
brca-ассоциированный рак яичников. клинический случай
К.В. Меньшиков1,2, Ш.И. Мусин1, А.В. Султанбаев1, И.А. Меньшикова2, А.Ф. Насретдинов1, Н.И. Султанбаева1, А.А. Измайлов1,2
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа 2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа
brca-associated ovarian cancer. clinical case
K.V. Menshikov1,2, Sh.I. Musin1, A.V. Sultanbaev1, I.A. Menshikova2, A.F. Nasretdinov1, N.I. Sultanbaeva1, A.A. Izmaylov1,2
Republican Clinical Oncological Dispensary, Ufa 2Bashkir State Medical University, Ufa
Меньшиков Константин Викторович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ; врач-онколог отдела химиотерапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ 450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-917-348-82-51, e-mail: kmenshikov80@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779 Menshikov Konstantin V. — Ph.D. (medicine), Associate Professor of the Department of Oncology with courses on oncology and pathological anatomy of the Bashkir State Medical University; oncologist of the Department of Chemotherapy of the Republican Clinical Oncological Dispensary
73/1 Oktyabrya Ave., Ufa, Russian Federation, 450054, tel. +7-917-348-82-51, e-mail: kmenshikov80@bk.ru, ORCID ID: 0000-0003-3734-2779
Реферат
Цель — описание клинического случая лечения генерализованного рака яичников с редкой герминальной мутацией в гене BRCA1:NM_007294: exon18:с.С5161Т:р.Q1721X.
Материал и методы. В статье описан клинический случай пациентки страдающей генерализованным раком яичников, ассоциированным с редкой BRCA1 мутацией. Пациентка получает лечение в условиях ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» (г. Уфа). Методом ПЦР мутации в генах BRCA1 и BRCA2 не выявлено. С учетом возраста, пла-тиночувствительности, секвенированием нового поколения NGS (опухолевый материал) было выявлено наличие редкой мутации в гене BRCA1. Оценка эффективности терапии проводится методом ПЭТ КТ и определением уровня онкомаркеров СА 125, НЕ 4.
Результаты. На протяжении 4-х лет контроль заболевания у пациентки с распространенным раком яичников. Пациентке проведено два блока химиотерапии (неоадьювантная и адьювантная), оперативное лечение в объеме интервальная циторедукция — тотальная гистерэктомия, оментэктомия, тазовая парциальная перитонеумэктомия. По поводу рецидива заболевания через 16 месяцев проведен блок платиносодержащей химиотерапии с зарегистирированным полным ответом. С учетом наличия герминальной мутации в гене BRCA1 терапия персонифицирована, что позволило добиться полного ответа опухоли. В настоящее время проводится поддерживающая терапия PARP-ингибитором. Определен круг ближайших родственников пациентки, проведен забор биообразцов для проведения молекулярно-генетического тестирования на предмет наличия мутации в гене BRCA1. В случае выявления у родственников мутации планируется проведение регулярных медицинских осмотров с профилактической целью.
Заключение. Персонификация лечения наследственных форм рака позволяет улучшить результаты лечения в этой категории больных. Особую роль играют скрининговые мероприятия среди родственников, направленные на выявление злокачественных новообразований на самых ранних стадиях.
Ключевые слова: рак яичников, мутация BRCA1, BRCA2, химиотерапия, PARP-ингибиторы. Abstract
The Aim — description of a clinical case of treatment of generalized ovarian cancer with a rare germinal mutation in the BRCA1 gene: NM_007294: exon18: pp. С5161Т: ^Q1721X.
Material and methods. The article describes a clinical case of a patient suffering from generalized ovarian cancer associated with a rare BRCA1 mutation. The patient receives treatment in the conditions of Republican Clinical Oncological Dispensary (Ufa). No mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes were detected by PCR. Taking into account the age, platinum sensitivity, sequencing of a new generation of NGS (tumor material) revealed the presence of a rare mutation in the BRCA1 gene. Evaluation of the effectiveness of therapy is carried out by PET CT and the determination of the level of tumor markers CA 125, HE 4. Results. For 4 years, disease control in a patient with advanced ovarian cancer. The patient underwent two blocks of chemotherapy (neoadjuvant and adjuvant), surgical treatment for cytoreduction — total hysterectomy, omentectomy, pelvic partial peritoneumectomy. For a relapse of the disease after 16 months, a block of platinum-containing chemotherapy was performed with a recorded complete response. Taking into account the presence of a germline mutation in the BRCA1 gene, the therapy was personalized, which made it possible to achieve a complete tumor response. Supportive therapy with a PARP inhibitor is currently under way. The circle of the patient's closest relatives was determined; biosamples were taken for molecular genetic testing for the presence of a mutation in the BRCA1 gene. If a mutation is detected in relatives, it is planned to conduct regular preventive medical examinations.
Conclusion. Personalization of treatment for hereditary forms of cancer can improve treatment results in this category of patients. A special role is played by screening measures among relatives, aimed at detecting malignant neoplasms at the earliest stages. Key words: ovarian cancer, BRCA1 mutation, BRCA2, chemotherapy, PARP-inhibitors.
Введение
По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется более 225 500 новых случаев рака яичников (РЯ), и 140 200 женщин погибает от этой патологии. В Российской Федерации в 2019 году распространенность РЯ на 100 тыс. населения составила 78,7, что в сравнении с 2009 годом, когда этот показатель составлял 60,8, отмечен рост. Летальность в течение 2019 года — 19,4%, в 2009 году летальность составила 26,4%. Этот показатель демонстрирует некоторые успехи в диагностике и лечении РЯ. Всего выявлено 12466 пациенток с РЯ, индекс накопления составил 9,3 [1]. Приведенные выше данные о распространенности, летальности свидетельствуют об актуальности проблемы диагностики и лечения РЯ.
Многие злокачественные опухоли, в том числе РЯ, имеют гетерогенную природу развития. В патогенезе развития злокачественной опухоли важную роль играют как генетические факторы, так и внешние канцерогены. В последние годы при РЯ особое внимание уделяют наследственным ракам, которым часто характерна ранняя манифестация и семейный характер рака.
Одним из значимых достижений молекуляр-но-генетических исследований наследственных форм РЯ явилось открытие генов BRCA1 (Breast Cancer Associated gene) и BRCA2, терминальные мутации которых обусловливают наследственное предрасположение к этим новообразованиям. При наличии BRCA-мутации имеется риск развития как второго рака молочной железы [2], так и РЯ [3]. У носительниц мутаций BRCA1 и BRCA2 имеется пожизненный риск развития
рака яичников от 16 до 65%, тогда как в общей популяции этот показатель составляет 1,5% [4].
Ген ВРСД1 расположен на длинном плече 17-й хромосомы (локус 17д21). Мутации гена наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью и ассоциированы с развитием рака молочной железы (РМЖ). У носительниц мутаций ВРСД1 риск развития РМЖ в течение жизни достигает 50-85%, РЯ — 15-45%. Ген ВРСД2 расположен на длинном плече 13-й хромосомы (локус 13д 12-13), с его мутациями связано до 20% случаев семейного РМЖ и РЯ [5, 6].
Частота выявления мутаций генов ВРСД1/2 у больных РЯ в настоящее время по данным различных авторов составляет до 20%, хотя 30 лет назад не превышала 2-3% [7], что обусловлено определением методом секвенирования более широкого спектра мутаций. Не все случаи наследственного РЯ связаны с известными мутациями генов ВРСД1/2, а исследование большого количества генов позволяет установить наследственный характер рака [6]. В настоящее время известно более 70 новых вариантов генов, которые связаны с повышенным риском развития таких опухолей, как РМЖ, так и РЯ, рак предстательной железы у мужчин. Но все же основная причина наследственных форм РЯ (95%) вызвана мутациями в генах ВРСД1 и ВРСД2 (аутосом-но-доминантный синдром наследственного РМЖ и РЯ) [8].
Средний кумулятивный риск развития РЯ к 70 летнему возрасту для носителей мутации в генах ВРСД1 и ВРСД2 составляет 39-40% и риск развития РМЖ 11-18%, что является достаточно
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION
значительным [9, 10]. Большой интерес представляет распределение и частота мутаций в регионах Российской Федерации.
В международных и российских клинических рекомендациях (NCCN, ESMO, (ASCO-) SGO, АОР, RUSSCO) указана необходимость тестирования мутаций BRCA у всех женщин с РЯ на начальном этапе [11-13]. Данные о наличии BRCA мутации позволяют персонифицировать подход к лечению, и что не маловажно выявить среди родственников пациентки носителей мутации. Выявление носителей мутации позволяет организовать скрининговые мероприятия с целью выявления злокачественных новообразований на ранней стадии [14]. Медико-генетическое консультирование пациенток с патогенными мутациями, а также их кровных родственников дает возможность персонализировать лечение больных, проводить профилактику и раннюю диагностику наследственного РЯ.
Олапариб первый в своем классе PARP-ингибитор, является препаратом для персонализированной терапии с четко определенным биомаркером. Олапариб показан в терапии пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ, ассоциированным с мутациями в генах BRCA1/2. В исследованиях, посвященных BRCA 1/2 ассоциированному РЯ, олапариб в поддерживающей терапии продемонстрировал увеличение выживаемости без прогрессирования в общей популяции исследования [15, 16].
В нашем центре накоплен некоторый опыт в диагностике, лечении и профилактике наследственной формы РЯ. Приводим собственное наблюдение.
Клинический случай
Пациентка Л., 1983 года рождения (на момент установления диагноза возраст 34 года), обратилась Республиканский клинический онкологический диспансер (г. Уфа) с жалобами на нарастание слабости, увеличение объема живота, одышку при легкой нагрузке. Из анамнеза установлено, со стороны матери у 3-х родственниц в анамнезе РМЖ.
Больной себя считает с декабря 2016 года, когда стала отмечать вышеуказанные симптомы. Обратилась за медицинской помощью в январе 2017 года.
При обращении функциональный статус по ECOG 2 балла. Из значимых симптомов отмечено большое количество свободной жидкости в брюшной полости, правосторонний экссудатив-ный плеврит, отеки нижних конечностей. В клинических анализах на момент обращения анемия — гемоглобин 89 г/л, эритроциты 2,94х109/л. Других клинически значимых отклонений не отмечено. Уровень онкомаркеров от 25.01.2017 года: СА 125 — 1931 Ед/мл., НЕ — 4405,6 пмоль/л.
По данным КТ ОГК, ОБП, ОМТ от 25.01.2017 года: во всех отделах брюшины множество мелких очагов от 2 до 12 мм, неправильной формы, накапливаю контраст. Большой сальник тотально инфильтрирован толщиной до 55 мм, яичники до 47 мм с неровными контурами, неоднородной структуры. Правосторонний плеврит с очагами по плевре до 10 мм, незначительный гидроперикард.
Проведена диагностическая лапароскопия 01.02.2017 года: карциноматоз брюшины с поражением до 80%, конгломерат опухоли в малом тазу без дифференцировки органов, асцит до 8000 мл (эвакуирован). Диагноз верифицирован морфологически — метастаз папиллярной аденокарциномы (биоптат опухоли). В асцитиче-ской жидкости цитологически выявлены клетки папиллярной аденокарциномы. В плевральной жидкости цитологически комплексы клеток аде-нокарциномы.
Установлен диагноз: Рак яичников ст. IVA (FIGO) T3CN0M1 гр. II. С 56.
С учетом распространенности заболевания, статуса пациентки, отсутствия технической возможности выполнения хирургического вмешательства в оптимальном объеме решено начать лечения с проведения платиносодержащей химиотерапии.
В период с 08.02.2017 года по 24.05.2017 года проведено 6 курсов НАПХТ в режиме: карбопла-тин AUC5, паклитаксел 175 мг/м2. На фоне проводимой противоопухолевой лекарственной терапии состояние пациентки значительно улучшилось. Функциональный статус по ECOG 1 балл. Сохранялась умеренно выраженная слабость. Анемия разрешилась, гемоглобин до 120 г/л. С химиотерапией отмечены следующие нежелательные явления: аллопеция; эпизоды нейтропе-нии до III ст., которые купировались назначением
Рис. 1. ПЭТ КТ. Рецидив заболевания. Множественные активные очаги по брюшине Fig. 1. PET CT. Relapse of the disease. Multiple active foci on the peritoneum
препаратов из группы ГКСФ; явления периферической нейропатии I ст., которые не требовали дополнительной терапии.
При контрольном обследовании КТ ОГК, ОБП, ОМТ от 16.03.2017 года: свободной жидкости в брюшной полости нет. Большая часть очагов по брюшине не определяется. Большой сальник инфильтрирован, толщиной до 18 мм (ранее до 55 мм). Зарегистрирован частичный ответ. 17.03.2017 года отмечена положительная динамика в стабилизации уровней онкомаркеров — СА 125 —32 Ед/мл., НЕ — 52,7 пмоль/л.
На фоне положительной динамики после химиотерапии 05.07.2017 года проведена интервальная циторедукция в объеме тотальная гистерэктомия, оментэктомия, тазовая парциальная перитонеумэктомия. Послеоперационный период без осложнений. По результатам морфологического исследования послеоперационной ткани констатирован лечебный патоморфоз IV ст.
Рис. 2. ПЭТ КТ. Полный метаболический ответ Fig. 2. PET CT. Complete metabolic response
В период с 17.07.2017 года по 20.09.2017 года проведено 4 курса адьювантной химиотерапии в режиме: карбоплатин AUC5, паклитаксел 175 мг/м2.
Контрольное ПЭТ КТ от 16.11.2017 года: Состояние после экстирпации матки с придатками. Полный ответ. Уровень онкомаркеров СА 125 — 9,3 Ед/мл., НЕ 4 — 56,53 пмоль/л от 14.11.2017 года.
В последующем контрольные осмотры проводились каждые три месяца с использованием методов медицинской визуализации и определением уровня онкомаркеров СА 125, НЕ 4. В период наблюдения данных за рецидив и прогрессию заболевания отсутствовали. Безрецидивный интервал составил 16 месяцев.
С января 2019 года пациентка стала отмечать слабость, боли в нижних отделах живота. По данным ПЭТ КТ от 28.01.2019 года: отрицательная динамика — метаболически активный карцино-матоз брюшины (рис. 1). Асцит. Уровень онкомаркеров НЕ4 — 1541 пмоль/л, СА 125 — 3120 Ед/мл от 27.01.2019 года. Констатирован 1-й платино-чувствительный рецидив заболевания.
Методом ПЦР мутации в генах BRCA1 и BRCA2 не выявлено. Но с учетом наследственного анамнеза, возраста пациентки и платиночувствитель-ного заболевания проведено секвенирование нового поколения NGS (опухолевый материал). Выявлено наличие мутации: BRCA1:NM_007294: exon^^^^^^U.
ONCOLOGY BULLETIN
OF THE VOLGA REGION
В период с 29.01.2019 по 18.06.2019 в соответствии с клиническими рекомендациям проведено 6 курсов противорецидивной ПХТ в режиме: карбоплатин AUC5, паклитаксел 175 мг/м2, бева-цизумаб 7,5-15 мг/кг. В результате проведения 6 курсов противорецидивной химиотерапии достигнут полный ответ.
Уровень онкомаркеров СА 125 — 19 Ед/мл, НЕ 4 — 34 пмоль/л от 22.06.2019 года. На контрольном ПЭТ КТ активных очагов не выявлено (рис. 2).
С учетом выявленной мутации в гене BRCA1 с июня 2019 года по настоящее время пациентке проводится терапия PARP-ингибитором олапа-риб по 800 мг в сутки.
На фоне терапии олапарибом отмечены следующие нежелательные явления — тошнота, эпизоды диареи. Степень нежелательных явлений не превышала II степени по NCI CTCAE v5.0. Нежелательные явления отмечались в первые два месяца терапии. Не потребовали коррекции дозы или отмены олапариба.
На контрольном обследовании в октябре 2020 года уровень СА 125 — 21 Ед/мл, НЕ 4 — 42 пмоль/л. По данным контрольного ПЭТ КТ метаболически активных очагов нет (рис. 3).
В соответствии с рекомендациями [14] проведены скрининговые мероприятия у родственников пациентки. Осуществлен забор крови для молекулярно-генетического тестирования на предмет наличия мутации в гене BRCA1:NM_007294: exon18:с.C5161Т:р.Q1721X.
При обнаружении мутации у здоровых носителей, им будет предложена программа скри-нинговых мероприятий направленных на ранее выявление злокачественных новообразований в зависимости от пола и возраста.
Заключение
Одним из этапов при обследовании пациентов с РЯ является медико-генетическое консультирование. Данный этап позволяет выявить признаки наследственной формы заболевания. Наличие отягощенной наследственности, ранний возраст манифестации заболевания, РЯ являются абсолютными показаниями к проведению моле-кулярно-генетического исследования мутаций в генах BRCA1/2. Отсутствие самых часто выявляющихся мутаций не должно останавливать в даль-
ч/
Рис. 3. ПЭТ КТ. Сохраняется полный метаболический ответ
Fig. 3. PET CT. The complete metabolic response is preserved
нейшем исследовании. Применение метода сек-венирование нового поколения NGS позволяет выявить редкие мутации в генах BRCA1/2.
Выявление BRCA-ассоциированного рака яичников позволяет персонифицировать подход к лечению. Применение PARP-ингибиторов улучшает результаты как безрецидивной, так и общей выживаемости у этой группы пациенток.
Скрининговые мероприятия направленные на поиск носителей данной мутации у родственников пациентки в свою очередь могут улучшить выявляемость таких злокачественных новообразований, как РМЖ, РЯ, рак предстательной железы на ранних стадиях.
Информация о спонсорстве: данная работа не спонсировалась.
Информация о конфликте интересов: конфликт интересов отсутствует.
Литература
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Саринского, А.О. Шахзадовой. — МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва, 2020. — 239 с.
2. Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы / К.В. Сытенкова и др. // Современная онкология. — 2011. — №3. — С. 22-26.
3. Акуленко Л.В. О наследственном раке молочной железы, яичников и эндометрия (клиническая лекция) // Проблемы репродукции. — 2004. — №6. — С. 20-27.
4. Максимов С.Я., Имянитов Е.Н., Гусейнов К.Д., Го-роднова Т.В. Клинические особенности BRCA-позитивного рака яичников // Сибирский онкологический журнал. — 2013. — №6 (60). — С. 14-19.
5. Онкология / Под ред. Д. Касчиато. — М.: Практика, 2008. — 1039 с.
6. Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И., Насретдинов А.Ф. и др. Определение высокопенетрантных мутаций у больных раком молочной железы // Norvegian J. Develop. Intern. Sci. — 2020. — 42-2. — С. 56-59.
7. Bewtra C., Watson P., Conwas T. et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. — 1993. — Vol. 11. — I. 3. — Р. 180-187.
8. Lalwani N., Prasad S.R., Vikram R. et al. Histologic, molecular, and cytogenetic features of ovarian cancers: implications for diagnosis and treatment // Radiographics. — 2011. — 31 (3). — P. 625-46.
9. Chen S., Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance // J. Clin. Oncol. — 2007. — 25 (11). — P. 1329-33.
10. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected
for family history: a combined analysis of 22 studies // Am. J. Hum Genet. — 2003. — 72 (5). — P. 1117-30.
11. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familian High Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version. 2. 2016 [Электронный ресурс] / National Comprehensive Cancer Network (NCCN) // NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncolog y. — 2016. URL: https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf .
12. Иванцов А.О., Клещев М.А., Городнова Т.В., и др. Редкий случай первично-множественной опухоли у носительницы мутации в гене brca1: brca-ассоциированный рак яичников и карци-ноид легкого // Сибирский онкологический журнал. — 2018. — 17 (1). — С. 99-103. https://doi. org/10.21294/1814-4861-2018-17-1-99-103.
13. Kotsopoulos J., Rosen B., Fan I. et al. Ten-year survival after epithelial ovarian cancer is not associated with BRCA mutation status // Gynecol Oncol. — 2016. — 140. — P. 42-7.
14. Султанбаев А.В., Насретдинов А.Ф., Гордиев М.Г., и др. Персонифицированный подход в ранней диагностике и профилактике злокачественных новообразований. В книге: Белые ночи 2020 // Тезисы VI Петербургского международного онкологического форума. — 2020. — С. 111.
15. Ledermann J. et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer // N. Engl. J. Med. — 2012. — 366 (15). — P. 1382-1392.
16. Ledermann J. et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomized phase 2 trial // Lancet Oncol. — 2014. — 15 (8). — P. 852-856.
