Научная статья на тему 'Клинический случай успешного лечения опухолевой стадии грибовидного микоза рофероном а'

Клинический случай успешного лечения опухолевой стадии грибовидного микоза рофероном а Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1134
92
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ / ЛЕЧЕНИЕ / РОФЕРОН А / THERAPY / MYCOSIS FUNGOIDES / ROFERONE A

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Илюшкина Е. А., Кравченко С. К., Звонков Е. Е., Лезвинская Е. М., Важбин Л. Б.

Представлено клиническое наблюдение опухолевой стадии грибовидного микоза у женщины 34 лет, которой проведено лечение в виде монотерапии швейцарским препаратом роферон А. Лечение продолжалось в течение 1 года, в результате чего удалось достичь полной ремиссии, длительность которой составляет более 32 мес. Такой значительный клинический эффект в результате применения только интерферона без химиотерапевтических и кортикостероидных препаратов получен впервые в нашей стране.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Илюшкина Е. А., Кравченко С. К., Звонков Е. Е., Лезвинская Е. М., Важбин Л. Б.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

EFFECTIVE ROFERONE A THERAPY FOR THE TUMOR STAGE OF MYCOSIS FUNGOIDES: A CLINICAL CASE

A 34-year old female patient with the tumor stage of mycosis fungoides was treated (monotherapy) with roferone A (Switzerland). The treatment was carried out during 1 year. Complete remission lasting for more than 32 months was attained. This significant clinical effect as a result of interferon monotherapy without chemotherapeutic drugs and corticosteroids was attained for the first time in Russia.

Текст научной работы на тему «Клинический случай успешного лечения опухолевой стадии грибовидного микоза рофероном а»

№ 6, 2012

6. Reddy V.B., Iuga A.O., Shimada S.G., LaMotte R.H., LernerE.A. Cowhage-evoked itch is mediated by a novel cysteine protease: a ligand of protease-activated receptors. J. Neuroscience. 2008; 28(17): 4331—5.

7. Yosipovitch G. Chronic pruritus: a paraneoplastic sign. Dermatol Ther. 2010; 23(6): 590—6.

8. Sun Y.G., Zhao Z.Q., Meng X.L., Yin J., Liu X.Y., Chen Z.F. Cellular basis of itch sensation. Science 2009; 325: 1531—4.

9. Gobbi P.G., Attardo-Parrinello G., Lattanzio G., Rizzo S.C., Ascari E. Severe pruritus should be a B-symptom in Hodgkin's disease. Cancer. 1983; 51(10): 1934—6.

10. Rubenstein M., Duvic M. Cutaneous manifestations of Hodgkin's disease. Int. J. Dermatol. 2006; 45(3): 251—6.

11. Karnath B. M. Pruritus: a sign of underlying disease. Hospital Physician 2005: 25—9.

Поступила 15.05.12

О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 615.373:578.245].03:616.5-006.441

Клинический случай успешного лечения опухолевой стадии грибовидного микоза рофероном А

Е.А. Илюшкина1, С.К. Кравченко1, Е.Е. Звонков1, Е.М. Лезвинская2, Л.Б. Важбин2

Ютделение химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (зав. — С.К. Кравченко) ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России; 2ГУЗ Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер (главный врач — Л.Б. Важбин)

Представлено клиническое наблюдение опухолевой стадии грибовидного микоза у женщины 34 лет, которой проведено лечение в виде монотерапии швейцарским препаратом роферон А. Лечение продолжалось в течение 1 года, в результате чего удалось достичь полной ремиссии, длительность которой составляет более 32 мес. Такой значительный клинический эффект в результате применения только интерферона без химиотерапевтических и кортикостероидных препаратов получен впервые в нашей стране.

Ключевые слова: грибовидный микоз, лечение, роферон А

EFFECTIVE ROFERONE A THERAPY FOR THE TUMOR STAGE OF MYCOSIS FUNGOIDES: A CLINICAL CASE

E.A. Ilyushkina, S.K. Kravchenko, E.E. Zvonkov, E.M. Lezvinskaya, L.B. Vazhbin

A 34-year old female patient with the tumor stage of mycosis fungoides was treated (monotherapy) with roferone A (Switzerland). The treatment was carried out during 1 year. Complete remission lastingfor more than 32 months was attained. This significant clinical effect as a result of interferon monotherapy without chemotherapeutic drugs and corticosteroids was attained for the first time in Russia.

Key words: mycosis fungoides, therapy, roferone A

В настоящее время развитие первичных лим-фопролиферативных опухолей кожи рассматривается с позиции нарушения механизмов взаимодействия иммунокомпетентных структур кожи при воздействии проонкогенных вирусов. При этом происходит значительный дисбаланс в системе биологических факторов, участвующих в иммуно-патогенезе этих заболеваний: цитокинов, факторов роста, адгезивных молекул, интерферонов (ИФН), что приводит к снижению способности иммуно-компетентных клеток осуществлять полноценный противоопухолевый надзор и развитию лимфопро-лиферативного процесса.

Основываясь на том, что лимфомы кожи имеют иммунозависимый характер, в последние десятилетия исследователи разных стран изучали возможность использования в лечении больных с данной патологией, кроме традиционных химиотерапевти-

ческих средств и лучевой терапии препаратов имму-норегулирующего действия, в частности ИФН.

Стремительное развитие иммунной биотехнологии в конце ХХ века позволило синтезировать реком-бинантные интерфероны (ИФН второго поколения), которые, по сути, представляют собой воспроизведенные отдельные типы природных ИФН. В настоящее время в лечении больных лимфомами кожи используют в основном рекомбинантный ИФНа, который в разных странах имеет различные названия: Вилферон («Welcome", Англия), Роферон А ("Hoffman la Roche", Швейцария), интрон А ("Sherring Plough", США), Ви-ферон, Реаферон (Россия) и др. [1].

Теоретической предпосылкой к применению ИФН в лечении больных лимфомами кожи является их способность оказывать противовирусное, анти-пролиферативное и иммуномодулирующее действие на опухолевый процесс. Противовирусный эффект

Сведения об авторах:

Илюшкина Е.А. — мл. науч. сотр. (eilyushkina@gmail.ru); Кравченко С. К. — канд. мед. наук; Звонков Е.Е. — д-р мед. наук, ст. науч. сотр.; Лезвинская Е.М. — д-р мед. наук, врач; Важбин Л.Б. — главный врач.

Рис. 1. Грибовидный микоз, III стадия. Гистологический препарат.

а — участки деструкции эпидермиса, массивный опухолевый пролиферат в дерме. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 10. б — мономорфный клеточный состав из пролиферирующих лимфоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 40. в — иммуногистохимическая реакция; большинство клеток пролиферата экспрессируют CD4. Ув. 40.

ИФН обусловлен их способностью ингибировать вирусную репликацию. Известно, что большинство исследователей в качестве этиологического фактора, инициирующего пролиферацию лимфоидной ткани кожи, рассматривают вирусы: для Т-клеточных лим-фом — человеческий Т-лимфотропный вирус 1-го типа (HTLV-1), для В-клеточных — вирус Эпштей-на—Барр, вирус герпеса 6-го типа и др. Иммунорегу-ляторные функции ИФН позволяют восстанавливать дефектные механизмы противоопухолевой защиты путем активации антигенов I и II классов главного комплекса гистосовместимости, натуральных киллеров и клеток макрофагальной системы [1].

Результаты многочисленных исследований отечественных и зарубежных авторов показали эффективность лечения ИФН больных лимфомами кожи. Большинство исследователей считают предпочтительным применение ИФНа2;1 и ИФНа2Ь.

При изучении возможности применения отечественных препаратов Виферон и Реаферон установлено их свойство способствовать регрессу очагов у больных на ранних стадиях развития классической формы (эритематозаян и бляшечная) грибовидного микоза. В то же время у больных эритродермиче-ской формой грибовидного микоза, синдромом Сеза-ри и на поздних стадиях заболевания, когда процесс представлен опухолевыми очагами, данные препараты оказались малоэффективными [2].

В отделении Гематологического научного центра (ГНЦ) Минздрава России впервые в нашей стране применен роферон А (ИФНа) в лечении больных кожными лимфомами на поздних стадиях их развития.

Приводим клиническое наблюдение успешного лечения рофероном А («Hoffman la Roche», Швейцария) больной в опухолевой стадии классической формы грибовидного микоза.

Больная П., 34 года, проживающая в деревне Домодедовского района Московской области, впервые обратилась в Московский областной клинический кожно-венерологический диспансер (МОККВД) 15.04.09 с жалобами на наличие на коже множественных очагов поражения, вызывающих болезненные ощущения, слабость.

Из анамнеза установлено, что первые проявления заболевания пациентка стала отмечать в 2005 г., когда заметила пятна в области лица. Обратилась к дерматологу по месту жительства, проведенное лечение десенсибилизирующими средствами дало непродолжительный положительный эффект. Однако процесс достаточно быстро стал приобретать распространенный харак-

тер. При повторном обращении к дерматологу поставлен диагноз псориаза. Назначенная врачом терапия не дала положительного результата. Резкое обострение процесса наступило в начале 2007 г., когда больная впервые стала отмечать появление на коже очагов опухолевидного характера. В том же году она родила ребенка, что еще больше обострило течение процесса.

В 2008 г. больная самостоятельно обратилась в НИИ иммунологии, где была рекомендована консультация в Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическом институте (ЦНИКВИ). При осмотре больной в ЦНИКВИ заподозрена лим-фома кожи, в связи с чем была произведена биопсия очага пораженной кожи. Гистологически наблюдались участки деструкции кератиноцитов вплоть до полного некроза эпидермиса в местах изъязвления опухоли. Между инфильтратом и базальной мембраной эпидермиса просматривался свободный полосовидный участок. Почти всю толщу дермы занимал массивный опухолевый лимфоцитарный пролиферат, частично проникающий в ткани подкожно-жировой основы (рис. 1, а). В клеточном составе пролиферата преобладали бластные формы с овальными или круглыми ядрами, в которых определялось по 1—2 ядрышка, а также крупные клетки с церебриформными ядрами (рис. 1, б). Гистологический диагноз: Т-клеточная лимфома кожи, грибовидный микоз, опухолевая стадия.

В последующем больная была направлена на консультацию в ГНЦ с целью проведения дополнительных исследований и лечения. Общий анализ крови: НЬ 120 г/л, эр. 3,5 • 1012/л, л. 9,9 • 109/л, п. 4,5%, с. 81%, лимф. 7%, мон. 1,5%; СОЭ 51 мм/ч. Тре-панобиопсия показала нормобластический тип кроветворения. Признаков лимфопролиферативного процесса не обнаружено. При рентгенографии органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях увеличения лимфатических узлов не выявилено. При УЗИ органов грудной полости увеличения печени и селезенки не обнаружено.

Таким образом, на основании тщательного клинического обследования у больной системное лим-фопролиферативное заболевание было исключено.

Результаты повторного гистологического исследования биоптата пораженной кожи с дополнительным иммуногистохимическим анализом позволили подтвердить ранее установленный диагноз Т-клеточной лимфомы кожи, грибовидного микоза, классическая форма, опухолевая стадия.

Гистохимически выявлено, что большинство клеток пролиферата экспрессируют CD4-антиген, что свидетельствовало о преимущественной пролиферации Т-хелперов (рис. 1, в). Отмечалась также активная экспрессия злокачественными лимфоцитами маркера Кьб7 (антиген ядер пролиферирующих клеток), что отражало их высокую пролиферативную активность.

В МОККВД больная обратилась, когда диагноз был установлен на основании современных методов

№ 6, 2012

T- YJ

Рис. 2. Больная П. Грибовидный микоз, III стадия.

а — очаги поражения на лице, туловище и конечностях; б — множественные опухоли с распадом; в — редкая локализация опухолевых очагов на ладонях.

обследования. Общее состояние больной было относительно удовлетворительным, она предъявляла жалобы на наличие очагов поражения на коже, боли в опухолевых очагах с признаками распада, слабость.

Кожный статус при осмотре: процесс носил генерализованный характер, представлен множественными очагами поражения в виде бляшек и опухолевых очагов в области туловища и конечностей (рис. 2, а). Отметили редкую локализацию опухолей в области ладоней и сводов стоп (рис. 2, б). Бляшки были различного размера — от 2—3 до 10 см в диаметре, имели фиолетовый цвет, четкие границы, овальные и округлые очертания, поверхность некоторых бляшек была с признаками гиперкератоза. Опухолевые очаги были в основном размером 5—7 см, сферической формы, их большая часть находилась в состоянии распада, что проявлялось глубокими язвами на их поверхности, покрытыми серозно-гнойными, геморрагическими и некротическими корками. В целом количество опухолевых очагов было столь значительным, что не подлежало подсчету (рис. 2, в). При обсуждении тактики дальнейшего ведения больной приняли решение направить ее для лечения в ГНЦ.

В ГНЦ рекомендована длительная непрерывная терапия Рофероном А с постепенной эскалацией дозы от 1 000 000 до 5 000 000 ЕД в сутки. Уже спустя 1 мес после начала применения препарата отметили выраженную положительную динамику: опухоли кожи стали более плоскими, пятнисто-бляшечные очаги уменьшились в размере, на местах некоторых из них стала появляться гиперпигментация кожи. Через 3 мес от начала лечения наблюдали полную регрессию очагов. После достижения ремиссии решено постепенно снижать дозу Роферона А до поддерживающей 3 000 000 ЕД 3 раза в неделю, так как его резкая отмена могла вызвать рецидив заболевания. Длительность поддерживающей терапии составила 12 мес. Побочных эффектов (гриппоподобный синдром, потеря аппетита, повышение показателей ферментов печени и т. д.) не отметили. Через 1 год в

Рис. 3. Та же больная. Через 3 года после окончания лечения; полный регресс очагов поражения.

связи с отсутствием клинических признаков заболевания лечение прекращено. В настоящее время пациентка находится в полной ремиссии, длительность которой составляет 32 мес (рис. 3).

Представленный клинический случай демонстрирует высокую активность Роферона А при лечении грибовидного микоза. Обращает внимание то, что препарат оказался действенным при распространенном опухолевом процессе, когда значительная часть очагов находилась в состоянии распада опухолей. Известно, что ответ на терапию и его длительность напрямую зависят от стадии заболевания. N. Agar и со-авт. [3] провели мультивариантный анализ факторов риска прогрессии грибовидного микоза у 1500 больных. Опухолевая стадия (T3 по TNM-классификации) оказалась одним из показателей, свидетельствующих о плохом ответе на терапию и короткой безрецидивной выживаемости. Медиана общей выживаемости составила всего лишь 4 года при опухолевом поражении по сравнению с 18—28 годами в тех случаях, когда у больных диагностируют пятнисто-бляшечную стадию заболевания. В другом крупном исследовании [4] также получена значимая разница в общей 5-летней выживаемости у больных с пятнисто-бляшечной (80%) и опухолевой (50%) стадией.

Попытки применять ИФНа при опухолевой форме грибовидного микоза проводятся с 1990-х годов. В ряде зарубежных исследований описаны полные ремиссии на поздних стадиях процесса [5]. E. Olsen и соавт. [6] показали, что уровень общего ответа на ИФН не зависит от стадии и составляет 73% при стадии IA—IIA и 60% при стадии IIB—IV. Результаты всех этих исследований основываются на использовании Роферона А.

Имеют значение также выбор дозы и режим введения препарата. При этом есть сторонники лечения ИФН невысокими дозами длительными курсами [7]. Другие исследователи полагают, что наиболее ощутимый эффект достигается при назначении высоких доз ИФН в течение длительного времени [8]. Так как

большинство исследователей считают более эффективным продолжительное непрерывное лечение, следует назначать максимально переносимую дозу. Диапазон доз составляет от 3 000 000 ЕД 3 раза в неделю до 9 000 000 ЕД/сут. В ГНЦ применяют от 3 000 000 до 5 000 000 ЕД/сут, так как дальнейшее наращивание дозы приводит к увеличению количества побочных эффектов, таких как выраженный гриппоподоб-ный синдром, потеря аппетита, слабость, депрессия. В представленном клиническом случае отмечался распространенный опухолевый процесс, в связи с чем была назначена максимальная доза Роферона А.

Помимо биологической терапии при опухолевых формах лимфом кожи применяют гормональные кор-тикостероидные препараты и химиотерапевтические средства. Однако короткое импульсное терапевтическое воздействие при грибовидном микозе дает лишь временный эффект, а постоянное применение химио-препаратов и гормонов приводит к развитию таких побочных эффектов, как стероидный сахарный диабет, катаракта, и, возможно, к трансформации опухоли в лимфосаркому. Оказывая иммуносупрессивное действие, химиотерапия и глюкокортикоидные препараты (преднизолон) приводят к прогрессированию уже существующего глубокого иммунодефицита у больных с данной патологией и развитию инфекций, иногда имеющих летальный исход. В одном исследовании показано, что эффект ИФНа у первичных больных выше (41%), чем у больных, получавших до этого другие виды лечения (14%) [9]. Поэтому целесообразно в первой линии лечения грибовидного микоза применять именно биологическую терапию в виде ИФН. Назначение препаратов ИФНа является патогенетически и клинически обоснованным.

Таким образом, представленный случай успешного лечения грибовидного микоза в III стадии свиде-

тельствует о возможности назначения Роферона А как базисного в терапии опухолевых форм Т-клеточных лимфом кожи. Терапия ИФН больных с данной патологией является целесообразной и в случаях проведения комплексного лечения, включающего химиотера-певтические препараты и лучевую терапию.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2005.

2. ЛезвинскаяЕ.М., Григорян С.С. Интерфероны в комплексной терапии больных злокачественными лимфомами кожи. В сб.: Материалы конференции, посвященной памяти А.Л. Маш-киллейсона. М.: 2004: 6—7.

3. Agar N.S., Wedgeworth E., Crichton S., Mitchell T.J., Cox M., Ferreira S., et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sezary syndrome: validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal. J. Clin. Oncol. 2010; 28(31): 4730—9.

4. Kim Y.H., Liu H.L., Mraz-Gernhard S., Varghese A., Hoppe R.T. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome: clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch. Dermatol. 2003; 139(7): 857—66.

5. Dreno B., Godefroy W.Y., Fleischmann M., Bureau B., Litoux P. Low-dose recombinant interferon-alpha in the treatment of cutaneous T-cell lymphomas. Br. J. Dermatol. 1989; 121(4): 543—4.

6. Olsen E.A., Rosen S.T., VollmerR.T., VariakojisD., RoenigkH.H. Jr., Diab N., Zeffren J. Interferon alfa-2a in the treatment of cutaneous T cell lymphoma. 1989; 20(3): 395—407.

7. Qiu B., Chen M. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma with low doses of interferon alpha-2b. Chin. Med. J. (Engl). 1996; 109(5): 404—6.

8. Olsen E.A., Bunn P.A. Interferon in treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 1995; 9(5): 1089—107.

9. Papa G., Tura S., MandelliF., VegnaM.L., DefazioD., MazzaP., et al. Is interferon alpha in cutaneous T-cell lymphoma a treatment of choice? Br. J. Haematol. 1991; 79(Suppl. 1): 48—51.

Поступила 12.07.12

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДЕРМАТОЗОВ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012

УДК 616.5-002-056.43+616.5-003.84+617.741-004.1-056.43]-06:616.517

Случай сочетания синдрома Андогского и псориаза

Т.Е. Сухова1, В.А. Молочков 1, Е.С. Снарская2, Е.В. Макарова1, А.А. Рябцева3, Т.В. Белова3, О.М. Андрохина3

1Кафедра дерматологии и дерматоонкологии (зав. — проф. В.А. Молочков) ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 2кафедра кожных и венерических болезней (зав. — проф. В.А. Молочков) ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И М. Сеченова Минздрава России; 3отделение офтальмологии (зав. — проф. А. А. Рябцева) ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Описано сочетание синдрома Андогского и псориаза у пациента 39 лет. Приведены данные литературы (13 литературных источников) по вопросам этиологии и патогенеза синдрома Андогского и его возможным сочетаниям с другими заболеваниями.

Сведения об авторах:

Сухова Т. Е. — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. (tats64@mail.ru); Молочков В. А. — д-р мед. наук, проф.; Снарская Е. С. — д-р мед. наук, проф.; Макарова Е. В. — интерн (vgenya@gmail.com); Рябцева А. А. — д-р мед. наук, проф.; Белова Т. В. — мл. науч. сотр.; Андрохина О. М. — мл. науч. сотр.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.